CC BY
66
ОБМЕН ОПЫТОМ
«Кипферон, суппозитории» в лечении детей, больных острыми респираторными заболеваниями
Л.В.Феклисова1, В.И.Шебекова , Е.Е.Целипанова, С.С.Афанасьев2, В.А.Алешкин2, Н.С.Матвеевская2, О.Г.Ефимова, Н.А.Савицкая
1Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф.Владимирского; Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н.Габричевского Министерства здравоохранения РФ
В статье изложены результаты применения препарата «Кипферон, суппозитории» для ректального введения, содержащего комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП) и рекомбинантный альфа-2-интерферон, при лечении острых вирусно-бактериальных респираторных инфекций. У 30 детей, получавших препарат, сокращалась продолжительность клинических проявлений, особенно катаральных симптомов в ротоносоглотке, повышался уровень сывороточного ИФН, и интерферона (при тяжелой форме) и slgA в слюне и появлялась тенденция к восстановлению микробиоценоза слизистых оболочек.
Ключевые слова: дети, острые респираторные инфекции, лечение, Кипферон, суппозитории
«Kipferon, suppositoria» in treatment of children suffering from acute respiratory diseases
L.V.Feklisova1, V.I.Shebekova’, E.E.Tselipanova, S.S.Afanasyev2, V.A.Aleshkin2, N.S.Matveyevskaya2,
O.G.Yefimova, N.A.Savitskaya
’M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute;
2G.N. Gabrichevsky Moscow Research Institute of Epidemiology and Microbiology,
Ministry of Public Health of the Russian Federation
I
The article presents the results of using the preparation «Kipferon, suppositoria» for rectal introduction, which contain a complex immunoglobulin preparation (CIP) and recombinant alpha-2-interferon, for treating acute viral-bacterial respiratory infections. In 30 children who received this preparation, the duration of clinical manifestations, especially catarrhal symptoms in the
stomatorhinopharynx, decreased, the level of the serum interferon, and interferon (in severe forms) and slgA in the saliva
increased, and microbiocenosis of the mucous membranes tended to restore.
Key words: children, acute respiratory infections, treatment, Kipferon, suppositoria
После первых сообщений об открытии интерферона ных путей, но и парентерально и ректально, что свидетель-
(ИФН), и серии экспериментальных работ и клиниче- ствует об иммунорегулирующем влиянии ИФН на организм
ских исследований были обнаружены его противовирусные больного в целом. В представителе нового поколения комби-
свойства и преимущественное действие при заболеваниях с нированных интерфероновых препаратов «Кипферон, суп-
поражением органов дыхания [1]. Однако последующие ра- позитории» сочетается действие рекомбинантного интерфе-
боты показали отчетливый клинический эффект при исполь- рона- 2 с комплексным иммуноглобулиновым препаратом
зования ИФН в группе часто болеющих детей (ЧБД), в том (КИП), что позволяет предполагать потенцирование их за-
числе у больных с измененным иммунологическим статусом, щитных свойств.
заболевания у которых протекали с бактериальными ослож- Целью работы является: клинико-лабораторная оценка
нениями [2, 3]. Оказалось, что положительное действие ока- эффективности применения «Кипферон, суппозиториев» в
зывают интерфероновые препараты, не только введенные комплексном лечении детей, больных острыми респиратор-
непосредственно на слизистые оболочки верхних дыхатель- ными заболеваниями.
---------------------------------------------------------- Пациенты и методы
для корреспонденции:
Феклисова Людмила Владимировна, доктор медицинских наук, профессор,
заведующая отделением детских инфекционных болезней МОНИКИ В детСКОЙ КЛИНИЧесКОЙ бОЛЬНИЦе Св. Владимира набЛЮ-
им. м.ф.Владимирского далось 60 больных, в возрасте от 3 до 14 лет, госпитализи-
Адрес: 129110, Москва, ул. Щепкина, 61/2 - ,
Телефон: (095) 268-2226 РОВЭННЫХ ДЛЯ ЛвчеНИЯ ОСТрОИ реСПИраюрнОИ ИНфвКЦИИ.
Статья поступила 26.09.2003 г.. принята к печати 22.12.2003 г. Из НИХ у 26 пацИ0НТОВ ОРВИ ПрОТбКаЛЭ 603 осложнений,
Л.В.Фекписова и др. / Вопросы современной педиатрии, 2003, т. 2, N° 6, с. 81—84
Таблица 1. Характеристика сравниваемых групп
Признаки Основная группа, Группа сравнения,
п = 30 п = 30
Возраст: абс. % абс. %
3-7 лет 17 56,7 16 53,3
8-14 лет Диагноз: 13 43,3 14 46,7
ОРВИ 12 40 14 46,7
ОРВИ, круп І-ІІ 10 33,3 8 26,7
ОРВИ, бронхит Преморбидный фон: 8 26,7 8 26,7
частые ОРВИ 3 10 4 13,3
пищевая и лекарственная аллергия Тяжесть состояния: 3 10 3 10
тяжелое 5 16,7 4 13,3
среднетяжелое 25 83,3 26 86,7
День болезни на момент 2,8 ±0,2 2,9 ±0,24
госпитализации
По всем сравниваемым признакам разница недостоверна (р > 0,05).
у 18 осложнялась крупом 1-И степени, у 16 - бронхитом. Преобладала среднетяжелая форма болезни, установленная у 51 ребенка, тяжелая была у 9 детей. В анамнезе у 6 пациентов имелись сведения об аллергических реакциях на пищевые продукты или лекарственные препараты, 7 были отнесены к группе часто болеющих (ЧБД).
При поступлении (на 1-3 день болезни) всем больным назначалась общепринятая для отделения симптоматическая и патогенетическая терапия, включавшая (при необходимости) и антибиотики, преимущественно пенициллинового ряда, реже цефазолин. Методом случайной выборки больные были распределены на 2 равные группы, по 30 человек (основная группа) и не получавших (контрольная) препараты, сопоставимые по возрасту, отягощенности преморбидного статуса, тяжести заболевания и сроку госпитализации (табл. 1).
Больные основной группы наряду с общепринятой терапией получали «Кипферон, суппозитории» по 1 свече 2 раза в день в течение 5 суток. Препарат содержал 500 тыс. МЕ рекомбинантного человеческого интерферона- 2Ь и 60 мг комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП). Для оценки клинико-лабораторной эффективности применения препарата проводилось сравнение продолжительности симптомов интоксикации, местных проявлений и лабораторных показателей. Помимо общепринятых анализов периферической крови и мочи исследовались уровни сывороточного и секреторного (в сгЯоне) интерферона, показатели иммуноглобулинов, микрофлора аспирата трахеи. Все исследования выполнены дважды -до и после применения «Кипферон, суппозиториев» и в те же сроки у больных, не получавших препарата. Уровни классов иммуноглобулинов А, М, в в крови и слюне, Б1дА в слюне определялись общепринятым методом, по Манчини; исследовался количественный и качественный состав флоры из аспирата трахеи; содержание интерферона определялось количественным методом с уточнением его защитного титра, предотвращавшего цитолитическое действие вируса в культуре клеток.
Результаты исследования и их обсуждение
Побочные реакции на введение препарата отсутствовали. Сопоставление клинических проявлений показало, что пре-
парат «Кипферон, суппозитории» оказывал положительный эффект, уменьшая продолжительность основных симптомов ОРВИ (табл. 2). Особенно отчетливо видно его влияние на обратную динамику местных проявлений ОРВИ, исчезнувших, в среднем, в 1,5 раза быстрее.
Однако обратное развитие симптомов стеноза гортани и признаков интоксикации (вялость, снижение аппетита), происходило в одни и те же сроки и в основной и в контрольной группах.
Продолжительность пребывания в стационаре в обеих группах была одинаковой (р > 0,05), с некоторым укорочением койкодня в основной группе (7,1 ± 0,37 и 8,23 ± 0,56 соответственно).
Таким образом, применение препарата «Кипферон, суппозитории» в комплексной терапии ОРВИ у детей, положительно влияло на течение болезни, в особенности местных ее проявлений, хрипов в легких, сокращая продолжительность гинеремии ротоглотки, ринита, кашля на 1,5-2 дня. В меньшей степени было выражено действие препарата на продолжительность других симптомов заболевания.
Как уже было сказано, мы изучили влияние «Кипферон, суппозиториев» на уровень сывороточного интерферона и секреторного ИФН в слюне у 60 больных. Как следует из табл. 3, средний уровень ИФН в крови до лечения в основной и группе сравнения был одинаковым и составил 48,73 ± 9,78 МЕ и 40,93 ± 9,49 МЕ, соответственно (р > 0,05). Кроме того, не выявлено достоверного различия по числу больных детей с первоначальным уровнем ИФН от 2-х до 20 МЕ/мл, 32-64 МЕ/мл и > 64 МЕ/мл (р > 0,05). Таким образом, до начала лечения показатели уровня ИФН в основной и контрольной группах были сопоставимы.
Сывороточный или эндогенный ИФН является объективным суммарным показателем смеси -, - и -ИФН. Дефицит ИФН рассматривается как одно из важных проявлений иммунодефицита [2]. При значительном индивидуальном разбросе у 90% здоровых людей титры циркулирующего ИФН не превышают фоновых значений. Диапазон разброса в 2-4 и более раз у здоровых лиц обусловлен общей индивидуальной иммунореактивностью Установлена взаимосвязь между титрами ИФН и тяжестью и течением инфекционного процесса.
Таблица 2. Симптомы заболевания и их диагностика при применении «Кипферон, суппозитории» и без него
Симптомы Основная группа, п = 30 Группа сравнения, п = 30
абс. % длительность (дни) абс. % длительность (дни) Р
Лихорадка:
37-38° С 19 63,3 1,77 ±0,14 17 56,7 2,19 ±0,21 <0,05
38,1-39° С 7 23.3 9 30
Интоксикация 19 63,3 1,2 ±0,61 20 66,7 1,4 ±0,31 <0,05
Гиперемия 30 100 4,4 ±0,15 30 100 6,3 ± 0,35 <0,05
ротоглотки
Ринит 30 100 4,06 ±0,15 30 100 5,43 ± 0,33 <0,05
Кашель 29 967 4.31 ± 0,23 27 90 6,33 ± 0,38 <0,05
Хрипы в легких 12 40 3.58 ± 0,53 11 36,7 5,36 ± 0,53 <0,05
Одышка 16 53.3 1.19 ± 0,10 9 30 1,22 ±0,15 >0,05
Купирование 10 33.3 1,2 + 0,13 8 26,7 1,14 ± 0,17 >0,05
стеноза
Койкодень 7.10 ±0,37 8,23 ± 0,56 >0,05
Курс лечения 5,23 ±0,11 0
препаратом, дни
р - уровень достоверности различий.
»1Й Таблица 3. Уровень интерферона в крови до лечения « <ипферо-
ЭБ ном,суппозитории » и после его отмены у больных обеих групп
На До лечения
В- Колебания уровня Основная группа, Группа сравнения,
интерферона, МЕ/мл /1 = 30 л = 30
абс. % абс. %
и От 2 до 20 11 36,7 17 56,7
0- От 32 до 64 14 46,7 10 33,3
)Й Больше 64 5 16,7 3 10
Средний уровень 48,73 ± 9,78 40,93 ± 9,49
После лечения
АХ Колебания уровня Основная группа, Группа сравнения,
и- интерферона, МЕ/мл /1 = 30 = 30
т- абс. % абс. %
Прирост: 16 53,3 11 36,6
п- в 2-4 раза 9 30 10 33,3
в 8-16 раз 4 13,3 1 3,3
и- в 20-32 раза 2 6,7 0 0
.IX в 64 раза 1 3,3 0 0
Ь- Отсутствие колебаний уровня 5 16,7 7 23,3
Снижение: 9 30 12 40
я. в 2-4 раза 5 16,7 6 20
на в 8-16 раз 2 6,7 3 10
в 32-64 раза 2 6,7 3 10
м Средний уровень 70,13 ± 13.55 30, ± 4.08
И
'ІЗ
в-
1Л
>)■
іу
№
а-
)Й
в-
АТ
\Л-
3-
'Н
в
и-
зь
‘О
После пятидневного курса лечения препаратом «Кипферон, суппозитории» (табл. 3) средний уровень ИФН в крови пациентов значительно повысился и составил 70,13 ± 13,55 МЕ/мл против 48,73 ± 9,78 МЕ/мл в начале заболевания. В то же время в контрольной группе средний уровень ИФН напротив снизился до 30,0 ± 4,83 МЕ/мл, то есть стал более чем в 2 раза ниже, чем в основной группе. Повышение уровня ИФН в крови в процессе лечения препаратом отмечено у 16 (53,3%) детей, при высокой (до 64 раз) кратности его. В группе сравнения повышение уровня ИФН регистрировалось реже -у 11 (36,6%) пациентов (р > 0,05), а кратность повышения почти у всех - 10 (33,3%) составляла не более 2-4 раз. Снижение уровня ИФН крови выявлено у 30% (9 чел) детей основной группы и у 40% (12 чел) - группы контроля (р > 0,05).
Таким образом, у детей, получивших «Кипферон, суппозитории», при выписке из стационара средний уровень сывороточного интерферона был в 2 раза выше, в 1,4 раза чаще встречались больные, у которых регистрировалось его повышение, и также в 1,4 раза выше была кратность его прироста, чем в контрольной группе.
При изучения уровня секреторного интерферона в слюне оказалось, что при поступлении в стационар он не имел достоверных различий (табл. 4) у пациентов, получавших и не получавших «Кипферон, суппозитории», и у большинства больных был в пределах 2-20 МЕ/мл, то есть группы и по этому параметру были сопоставимы.
Сравнительный анализ показателей уровня ИФН в слюне после лечения и без него выявил отсутствие видимой диагностики его в обеих группах, и общую тенденцию к снижению в течение болезни.
Раздельный анализ содержания ИФН в слюне в зависимости от тяжести процесса показал его низкий первоначальный уровень у тяжелых больных сравнительно с пациентами со среднетяжелой формой болезни. Повышение уровня ИФН в слюне наблюдалось только у детей с тяжелой формой, получавших «Кипферон, суппозитории». Повидимому, введение экзогенного ИФН не только повышает уровень сывороточного ИФН, но и оказывает иммунорегулирующее
действие, улучшая показатели местной защиты, в частности, секреторного ИФН.
Двукратное исследование уровня иммуноглобулинов крови проводилось у 22 и слюны у 16 больных основной группы. В группе сравнения аналогичные исследования были сделаны соответственно 30 и 25 больным. Сравнительный анализ показал, что до лечения (в 1-е сутки госпитализации) средний уровень 1дО, 1дА и 1дМ был одинаковым в основной и контрольной группах. При этом у большинства детей обеих групп уровень 1дО был в пределах возрастной нормы и лишь у части из них отмечалось незначительное его снижение. Снижение от уровня 1дА в начале заболевания регистрировалось еще чаще. Уровень 1дМ соответствовал возрастной норме более чем у половины пациентов основной и контрольной групп, у остальных он был несколько снижен. Таким образом, уровни иммуноглобулинов крови до лечения в основной группе и группе сравнения были одинаковыми, с более отчетливой тенденцией к снижению в классах 1дМ и 1дА.
После лечения достоверно заметных колебаний среднего уровня |дО, |дА и 1дМ, а также их динамики (повышения и/или снижения) и в основной и в контрольной группах не выявлено, отмечена лишь тенденция к повышению 1дО в крови. Так, число больных с нормальным уровнем 1дО в крови после лечения «Кипферон, суппозиториями» выросло в основной группе более значительно, чем в контрольной. Уровень 1дА не изменился и на фоне лечения препаратом и в контрольной группе, а уровень 1дМ менялся незначительно.
Сопоставление первоначальных уровней 1дО, 1дА и 1дМ в слюне в основной и контрольной группах показало, что они были достоверно равными до лечения. При этом в основной группе в начале заболевания у большинства детей уровень 1д6 был в пределах возрастной нормы, у остальных лишь несколько снижен. Изменения уровней 1дМ, 1дА и э1дА были аналогичными. В группе сравнения средний уровень 1дО, 1дА, 1дА и э1дА в слюне в начале заболевания не отличался от такового в основной группе. В процессе лечения «Кипферон, суппозиториями» уровень иммуноглобулинов в слюне оставался практически без изменений, за исключением э1дА, достоверно повышавшегося у пациентов, получавших этот препарат и снижавшегося более быстрыми темпами у детей контрольной группы.
Известно, что роль «чистильщика» и иммуномодулятора слизистых оболочек выполняет э1дА, осуществляющий функции абсорбции аллергенов из слизи, удаления антигенов и повышения противовоспалительной активности. Прирост его содержания отражал позитивное влияние применения «Кипферон, суппозиториев».
Таблица 4. Исходный уровня интерферона слюны у больных,
получавших и не получавших «Кипферон, суппозитории»
Колебания уровня Основная группа Группа сравнения,
интерферона, МЕ/мл п = 30 = 30
абс. % абс. %
Прирост: 10 33,3 6 20
в 2-4 раза 5 16,7 3 10
в 8-16 раз 5 16,7 3 10
Отсутствие колебаний уровня 14 46,7 17 56,7
Снижение: 6 20 7 23,3
в 2-4 раза 4 13,3 7 23,3
в 8-40 раз 2 6,7 0 0
Средний уровень 7,4 ±1,61 9,0 ± 2,79
л
Л.В.Феклисова и др. / Вопросы современной педиатрии, 2003, т. 2, № 6, с. 81—84
Микробиоценоз носоглотки у детей основной и контрольной групп при поступлении был идентичен по видовому составу и степени обсемененности. В обеих группах самым распространенным микроорганизмом являлся стрептококк, выделявшийся у всех детей (100%). Однако в монокультуре этот микроорганизм обнаруживался редко, обычно сочетаясь с грамположительными палочками и грамотрицательными кокками, в том числе с золотистым стафилококком. У единичных больных выделялись грам-отрицательные палочки, нейссерии, энтеробактерии и другие аэробы.
В большинстве случаев в посеве мокроты имели место ассоциации 2-3-х, реже 4-5-ти микробов. При этом оказалось, что чем многочисленнее были микробные ассоциации, тем они были «агрессивнее». Уровень обсемененности в обеих группах превышал 200%. То есть обе группы были сопоставимы по видовому составу микрофлоры трахеи и уровню обсемененности. При сопоставлении результатов посевов аспиратов после лечения «Кипферон, суппозиториями» и в контроле выявлено, что видовой состав у детей основной группы оставался прежним с преобладанием стрептококка (100%) и грамположительной палочки (60%). Одновременно в 3 раза уменьшилось число больных, высевавших золотистый стафилококк. В контрольной группе возросло число несвойственных для данного биотопа микроорганизмов: кишечной палочки клебсиеллы, в единичных случаях появилось ранее отсутствовавшие гемолизирующая кишечная палочка и грибы рода Кандида. Частота выявления и обсеме-ненность мокроты стрептококком (100%), грамположительными палочками (60%), золотистым стафилококком (50%) и грибами рода Кандида в этой группе не отличались от таковых показателей до лечения.
Уровень обсемененности в основной группе остался прежним, а в контрольной несколько повысился.
Следовательно, прием «Кипферон, суппозиториев» оказывал положительное воздействие на микрофлору верхних дыхательных путей, снижая обсемененность золотистым
стафилококком и препятствуя появлению в аспирате трахеи несвойственных для данного биотопа микроорганизмов. Положительного влияния на выделение грибов рода Кандида обнаружено не было.
Позитивные сдвиги в микробиоценозе слизистых оболочек ротоносоглотки можно объяснить иммуномодулирующим влиянием интерферона, антимикробным нейтрализующим действием комплексного иммуноглобулинового препарата, а также синергическим усилением эффекта в комбинированном препарате - «Кипферон, суппозитории». Высокое содержание белка в препарате содействует стабилизации неустойчивого лабильного интерферона, обеспечивая продолжительность положительного влияния физико-хими-ческих, биологических факторов и секретов слизистых оболочек в очаге воспаления.
Таким образом, результаты сравнительного анализа клинико-лабораторных данных больных острыми респираторными заболеваниями, получавших и не получавших «Кипферон, суппозитории», свидетельствовали о положительном терапевтическом влиянии препарата, выражавшемся в сокращении сроков клинических проявлений, особенно продолжительности катаральных симптомов, повышении уровня сывороточного интерферона, улучшении микробиоценоза слизистых оболочек ротоглотки и показателей местного иммунитета: концентрации ИФН, содержания э1дА в слюне у тяжелых больных.
Литература
1. Афанасьев С.С., Алешкин В.А . Феклисова Л.В. и др. Интерфероновые иммунобиологические препараты, перспективы их применения в лечении инфекционных больных. Вестник РАМН 2003. 44-8.
2. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М ■ Медицина. 1996
3. Малиновская В В . Ершов Ф И. Итоги и перспективы применения препаратов интерферона в инфекционной педиатрической практике Вестник АМН 1990: (/): 32-4.
ГУ «МОСКОВСКИЙ НИИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И МИКРОБИОЛОГИИ ИМ. Г.Н.ГАБРИЧЕВСКОГО М3 РФ»
ННННІІНММ^
ПРОТИВОВИРУСНЫИ
АНТИБАКТЕРИАЛЬН
ИММУНОМОДУЛИРУЮЩ
• ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ
• АНГИНЫ
• ОСТРЫЕ КИШЕЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ •ХЛАМИДИОЗ
Препарат не имеет противопоказаний к применению и не вызывает побочных реакций.
Регистрационный номер Р №00126/01-2000
ПРОИЗВОДСТВЕННОЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ «АЛФАРМ» г. МОСКВА
