Применение препарата Кипферон в лечении внутриутробных инфекций у недоношенных детей Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Педиатрия

УДК 616-053.32:618.33-022-085

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА «КИПФЕРОН»® В ЛЕЧЕНИИ ВНУТРИУТРОБНЫХ ИНФЕКЦИЙ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

В.А. Воробьева,О.Б. Овсянникова, Е.Г. Новопольцева, Н.Е. Красильникова,

ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава»

Обсуждается клиническая эффективность иммунобиологического препарата «Кипферон» в лечении внутриутробных инфекций у недоношенных детей на основе сопоставления данных иммунологического профиля у основной и контрольной групп недоношенных детей с различными внутриутробными инфекциями.

Ключевые слова: Кипферон, недоношенность, внутриутробные инфекции

The clinical activity of immunological medicine "Kippheran" is considered in treatment of prenatal infections of prematurely infants on the base of immunobgical profile's comparison of main and screening group of prematurely

infants with different prenatal infections.

Key words: Kippheron, prematurity, prenatal infections

Введение

Инфекционно-воспалительные заболевания являются ведущей причиной смертности недоношенных детей и занимают второе место в структуре патологии после гипоксии и асфиксии в родах. Развитию бактериальных и вирусных инфекций у недоношенных новорожденных детей способствуют онтогенетические особенности иммунной системы: малая трансплацентарная передача материнских IgG до 35-36-ой недели гестации; реаранжировка генов и изотопическое переключение синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgG; повышенное потребление иммуноглобулинов в раннем периоде адаптации при колонизации кожи и слизистых оболочек микрофлорой окружающей среды; отсутствие клеток иммунной памяти; апоптоз неонатальных В-лимфоцитов при массивной микробной инвазии (Klein J.O., 1995, Самсыгина Г.А. и др., 2003), (Методические рекомендации РАСПМ, 2006) [1].

Состояние иммунологической реактивности у новорожденных при внутриутробном инфицировании характеризуется изменениями клеточного иммунитета (снижением общего количества зрелых Т-лимфоцитов, нарушением соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, увеличением доли субпопуляции активированных Т-клеток) более выраженное, чем при пост-натальном заражении (Самсыгина Г.А., 1997; Непокульчиц-кая Н.В., 1995; Шунько Е.Е., 1995; Коваль Г.С., 1999; Шунь-ко Е.Е., 1995) установлено повышение уровня натуральных киллеров и снижение уровня активных Т-клеток. Вместе с тем, исследования (Thilaganathan B., Carroll S.G. et al., 1994) отмечали повышение уровня естественных киллеров и отсутствие изменения субпопуляции лимфоцитов и тромбоцитопению.

Важную роль в каскадном развитии иммунного ответа при ВУИ играют иммуноглобулины. Образование собственного IgG у плода очень низкое и к моменту родов составляет не более 1% от материнского. Вне зависимости от антигенной стимуляции плод способен синтезировать собственные антитела, которые являются полиреактивными IgM. После

стимуляции отдельными фрагментами бактериальной ДНК естественные киллеры и Т-лимфоциты вырабатывают Y-интерферон,способствующийпродукцииВ-лимфоцитами ИЛ-6 и последующей выработке IgM. В клинической практике повышенное содержание 1дМ в пуповинной крови принято считать диагностическим критерием внутриутробной инфекции плода. 1дА обнаруживается у плодов только после 30 недель гестации, но его содержание у плодов и новорожденных незначительное. Данные об интерфероно-вом статусе детей, инфицированных внутриутробно, немногочисленны (Малиновская В.В., 1999). В крови недоношенных новорожденных циркулирует значительное количество «ранних» интерферонов, действие которых направленно не столько на защиту, сколько на развитие и дифференцировку клеток плода. В то же время известно, что в противоинфекционной защите новорожденного принимает участие только гамма- звено интерфероновой системы. В силу иммунологической незрелости синтез гамма-интерферона у недоношенных снижен. Это приводит к нарушению показателей иммунорегуляторного индекса в сторону преобладания Т-лимфоцитов-супрессоров и снижению киллерной активности клеток [2-4].

Учитывая вышеизложенное, основой лечения ВУИ и профилактики реализации внутриутробного инфицирования недоношенных новорожденных с незрелостью механизмов иммунной защиты должна быть иммунокорригирующая терапия. Перспективным направлением для этого признается использование иммунных препаратов, разработанных на основе нормальных иммуноглобулинов (1д) человека с высоким содержанием антибактериальных и антивирусных антител, а также рекомбинантных интерферонов (ИФН).

Кипферон® представляет собой композицию из комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) 60 мг, ИФН человеческого рекомбинантного а2 500 тыс. МЕ и кондитерского жира, используемого в качестве наполнителя. № 3 июнь 2008 МЕДИЦИНСКИЙ АЛЬМАНАХ

ІД і,}

Педиатрия КИП содержит три основных класса иммуноглобулинов человека - ^,М и А, выделенных из плазмы или сыворотки крови человека, проверенных на отсутствие антител к вирусам иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 и 2, гепатита В и С и поверхностного антигена вируса гепатита В. Концентрация ^ в КИП достигает 50%, а 1дМ и 1дА - 15-25%, что соответствует естественному распределению этих 1д в материнском грудном молоке. КИП содержит высокоспецифические антитела к широкому спектру вирусов и бактерий, в том числе таких, как герпесвирусы, цитомегаловирусы, ротавирусы, хламидии, энтерококки и другие патогенные микроорганизмы. КИП оказывает прямое воздействие на возбудителей, обеспечивает ускоренное их выведение из организма, а также иммуномодулирующее действие, свойственное иммуноглобулиновым препаратам. ИФН человеческий рекомбинантный а2 подавляет развитие вирусов, хламидий, риккетсий, обладает иммуно-коррегирующими и противоопухолевыми свойствами, стимулирует антибактериальный, антивирусный, антипротозойный иммунитет [5-7].

Цель исследования - оценить клиническую эффективность препарата «Кипферон»® в лечении ВУИ у недоношенных детей.

Применение свечей Кипферон® у недоношенных с ВУИ было обосновано: наличием иммунологических нарушений у больных ВУИ; широким спектром терапевтической активности препарата, его противовирусная, антибактериальная и иммуномодулирующая активность, обусловленная оптимальным сочетанием интерферонов и иммуноглобулинов, удобный способ введения. Кипферон® разрешен Фармкомитетом Российской Федерации для использования у новорожденных детей (регистрационное удостоверение Р № 000126/01, фармстатья ФСП 42-0137-0365-05).

Материалы и методы исследования

Использовались стандартные методы клинического и лабораторного обследования. Диагноз ВУИ подтверждался при исследовании специфических иммуноглобулинов класса М и G (к хламидиям, микоплазмам, токсоплазмам, цитомегалови-русу, герпес-вирусам) методом иммуноферментного анализа (ИФА). Для верификации возбудителя использовали метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Иммунологические исследования включали: 1) определение уровня общих иммуноглобулинов в сыворотке крови методом радиальной иммунодифузии (по Мапсп и соавт., 1965); 2) определение субпопуляций Т- и В-лимфоцитов в лимфоцитотоксическом тесте с использованием моноклональных антител методом флюоресценции. Проводились стандартные биохимические исследования (общий белок, ферменты, протеинограмма, церулоплазмин).

Исследование терапевтической эффективности суппозиториев Кипферона проведены у 15 недоношенных детей в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей «Мать и дитя» Нижегородской детской областной клинической больницы (основная группа). Доза препарата с учётом содержания интерферона человеческого рекомбинантного а2 составляла 250 МЕ (1/2 свечи) один раз в первой половине

дня. В группу сравнения вошли 20 недоношенных младенцев с ВУИ, не получавшие Кипферон®. Основная и контрольная

группы были сопоставимы по массе тела и гестационному возрасту. Характеристика исследуемых групп детей представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика детей исследуемых групп и этиологическая структура ВУИ

Показатели Основная группа Группа сравнения

(n=15) (n=20)

Масса тела (г.):

Минимальная 570 900

Максимальная 2500 2500

Средняя (М±т) 1586 ±110,3 1705 ±95,00

Гестационный возраст (в неделях ), (М±т)

Минимальный 24 29

Максимальный 35 35

Средний 31,46±0,25 32,4±0,32

Этиологическая структура ВУИ:

Micoplasmae pneumonie и Micoplasmae hominis 5 (33,3%) 6 (30%)

УПФ 3 (20%) 4 (20%)

Cytomegalovirus 2 (13,3%) 3 (15%)

Грибы рода Candida 1 (6,6%) 2 (10%)

Chlamidia tr. 1 (6,6%) 2 (10%)

Hepatitis B virus 2 (13,3%) 1 (5%)

Toxoplazmae gondii 1 (6,6%) 2 (10%)

В клинической картине у недоношенных детей с ВУИ преобладали: симптомы интоксикации - в 100% случаев, синдром угнетения ЦНС - 86,7%, изменение окраски кожных покровов

- у всех детей, отечный синдром - 40%, гастроинтестинальный синдром -73,4%, гепатоспленомегалия - 33,4%, желтуха

- 73,4%, гиперлейкоцитоз или лейкопения - у всех детей, гематологические изменения (тромбоцитопения, анемия, нейтропения) - 80%. Клинические формы ВУИ представлены в таблице 2.

Таблица 2. Клинические формы ВУИ

Заболевание Основная группа (n=15) Группа сравнения (n=20)

Пневмония 7 (46,6%) 9 (45%)

Поражения кожи и слизистых 3 (20 %) 4 (20%)

Менингит/ менингоэнцефалит 2 (13,3%) 3 (15%)

Гепатит 2 (13,3%) 2 (10%)

Кардит 1 (6,6%) 2 (10 %)

Статистическая обработка цифровых данных проведена с помощью специальной программы STATISTICA 6. Достоверность полученных данных оценивали с помощью методов дисперсионного анализа с использованием критерия Стьюдента. Различия считались достоверными при р менее 5% (р<0,05). Для выявления взаимосвязи изучаемых показателей между собой использовали метод линейной регрессии и корреляции с расчетом коэффициента парной корреляции и коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Результаты и обсуждение

Клиническая эффективность лекарственного препарата представлена в таблице 3.

Отмечено, что на фоне лечения Кипфероном® происходит более ранняя стабилизация состояния детей. Длительность № 3 июнь 2008 МЕДИЦИНСКИЙ АЛЬМАНАХ

Педиатрия

периода интоксикации уменьшилась в 5 раз (20%) после лечения, тогда как в группе сравнения - в 2,5 раза (40%). Количество детей с гепатолиенальным синдромом снизилось в 3 раза (20%) в основной группе, а в группе сравнения лишь в 1,1 раза (60%). Частота гастроинтестинального синдрома по окончанию курса лечения уменьшилась в 2 раза (13,3%) в основной группе, в группе сравнения нарушения со стороны ЖКТ сохранялись у каждого четвертого пациента (25%). Длительность пребывания в стационаре сократилась на 5 дней, а антибиотикотерапии на 4,3 дня.

Таблица 3. Клиническая эффективность применения препарата «КИПФЕРОН»® (р< 0,05)

При исследовании уровня иммуноглобулинов в крови недоношенных детей основной группы до лечения отмечалось снижение уровня ^, повышение уровня 1дМ и незначительное повышение уровня 1дА. После проведения недельного

курса лечения Кипфероном® отмечалось достоверное увеличение показателей ^ в 1,5 раза(13,3%),1дМ в 2 раза (3,59%), 1дА в 2 раза (2,77%), что представлено на рис. 1.

Причина увеличения концентрации иммуноглобулинов не вполне ясна. Возможно, это связано с повышенной проницаемостью слизистой ЖКТ для иммуноглобулинов.

В группе сравнения не происходило достоверно значимого увеличения содержания иммуноглобулинов.

Показатели клеточного иммунитета у недоношенных детей с

ВУИ снижены за счет снижения субпопуляций Т-хелперов, Т-супрессоров и абсолютного числа В-лимфоцитов, т. е. отмечается депрессия иммунитета, но несмотря на это индекс

иммунорегуляции не отразил выраженной тенденции к снижению и составлял изначально 1,81 и 1,89 после лечения, что

представлено на рис. 2.

1 2 1,5 1,39 1’4!i

Клинические симптомы Основная группа N=15 Группа сравнения N=20

До лечения После лечения До лечения После лечения

Состояние ребенка:

Средней тяжести 4 (26,6%) 12 (80%) 6 (30%) 12 (60%)

Тяжелое 11 (73,3) 3 (20%) 14 (70%) 8 (40%)

Симптомы интоксикации 15 (100%) 3 (20%) 20(100%) 8 (40%)

Нарушения термо регуляции 15 (100%) 2 (13,3%) 20 (100%) 6 (30%)

Гепато- спленомегалия 9 (60%) 3 (20%) 14 (70%) 12 (60%)

Гастроинтес- тинальные нарушения 11(73,3%) 2 (13,3%) 16 (80%) 5 (25%)

Дыхательные нарушения 7(46,6%) 2(13,3%) 9 (45%) 5(25%)

Угнетение ЦНС 13(86,6%) 7 (46,7%) 17 (85,%) 12 (60%)

Длительность пребывания в стационаре, (дни) 55,0 ±0,5 60,0 ±0,8

Длительность антибиотикотерапии, (дни) 21,5 ±0,9 25,8±0,6

иммуноглобулины ■ до лечения ■ после лечения Рис. 1. Динамика уровня иммуноглобулинов в крови у детей с ВУИ

на фоне применения препарата «КИПФЕРОН»

®

- р<0,05).

CD3 CD4 CD8 CD HLA CD16

Рис. 2. Динамика показателей клеточного иммунитета в зависимости от применения препарата «КИПФЕРОН»® у детей основной группы (* - р<0,05).

Показатели клеточного иммунитета в группе сравнения практически не изменялись (рис. 3).

56,9 58,2*

CD3

CD4

CD8

CD HLA

CD16

Рис. 3. Динамика показателей клеточного иммунитета в зависимости от применения препарата «КИПФЕРОН»® у детей группы сравнения (*-р<0,05).

Педиатрия

Заключение

Таким образом, отсутствие побочных реакций, хорошая переносимость и высокая клиническая эффективность свечей «Кипферон»® у недоношенных детей с внутриутробными инфекциями (сокращение длительности и выраженности синдрома интоксикации, уменьшение частоты гастроинтестинальных нарушений, длительности пребывания в стационаре и курса антибиотикотерапии, подтверждаемые положительными иммунологическими сдвигами) открывают перспективы для его дальнейшего всестороннего изучения и использования в лечении данного контингента детей.

АИТЕРАТУРА

1. Применение комбинированного иммунобиологического препарата «Кипферон» в педиатрии. Пособие для врачей. М.; 2006.

2. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных. Под ред. С.С. Афанасьева, Г.Г. Онищенко, В.А. Алешкина. М.; 2005. с. 324, 327, 357.

3. Система цитокинов: теоретические и клинические аспекты. Под ред. В.А. Козлова, С.В. Сенникова. Санкт-Петербург; 2005.

4. Денисов А.К., Кондрашин Ю.И. Тегга те^са 2005; 1: 43.

5. Алешкин В.А., Афанасьев С.С.и др. Эффективность иммуномодулирующего препарата «Кипферон» в комплексной терапии острых пневмоний у детей. Педиатрия 2007; 3: 94-98.

6. Кондрашин Ю.И., Денисов А.К. Перспективы использования нового суппозитории для ректального или вагинального применения в терапии вирусных или бактериальных инфекций у детей. Педиатрия 2007; 2: 83-86.

7. Лекарственные формы интерферонов. Справочник врача. Под ред. В.Ф. Попова, О.В. Попова. Санкт-Петербург; 2003. с. 37.