CC BY
47
12. Титова А. В., Феклисова Л. В. //Тез. докл. ХРоссийск. национ. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 376.
13.Учайкин В.Ф., Гаспарян М.Щ., Новокшонов А.А. и др. // Биопрепараты. - 2001.
- № 1. - С. 2-4.
14. Феклисова Л .В. // Клин, вестн. Педиатрия. - 2003. - № 4. - С. 67-70.
15. Феклисова Л.В., Полевой С.В., Ушакова А.Ю. // Эпидемиология и инфекц.
болезни. - 2002. - № 4. - С. 42-45.
16. Феклисова Л. В., Шебекова В.М., Мацулевич Т. В. // Новые технологии в терпии и профилактика инфекционных заболеваний у детей/Сб. науч. трудов НИИДИ. -СПб, 2000.-С. 187-191.
17. тендеров Б.А. //Журн. гастроэнтерол. гепатол.и колопроктол. - 1998. -Т. VIII. -С. 61-65.
18.Bezirtzoglu Е.//Anaerobe. - 1997. -№3.- Р. 173-177.
19. FalkP., Hooper L., MidtvedtT., Gordon J.//Microbiol. Molecular Biol. Rev. - 1998.
- № 6. - P. 1157-1170.
20. Fons M-, Gomes A., Karjaiainen T. // Microbiol. Ecol. Health Dis. - 2000. - Suppl. 2.
- P. 240-246.
21. FukushimaY., Kawata Y., Нага H. // Int. J. Food Microbiol. - 1998. -V. 2, № 1 -2. - P. 39-44.
22. Madsen K., Cornish A., Soper P. et al. // Gastroenterol. - 2001 .-№121,- P. 580-591.
23. Ruseier-van Embden J.G., van Lieshout L.M., GosselinkM.J., Marteau P. //Scan. J. Gastroenterol. - 1995. - V. 30(7). - P. 675-680.
24.SalminenS., Isolauri E., OnnelaT. //Chemotherapy. - 1995. - №41 (suppl. 1). - P. 5-15.
НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ВИРУСНО-БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ
Л.В. Феклисова, Е.Р. Мескина, Л.А. Галкина, С.П. Казакова, Н.А. Савицкая, Е.Е. Целипанова
МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, г. Москва, Россия
Показатели заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) и острыми кишечными инфекциями (ОКИ) стабильно лидируют в структуре инфекционной заболеваемости детского возраста. В 2004 г. в Московской области среди детей до 14 лет зарегистрированы 774 661 случай ОРВИ и гриппа, 14 437 случаев острой кишечной инфекции. Показатели заболеваемости на 100 000 детского населения составили: ОРВИ - 68 836,2, грипп - 745,6, дизентерия - 85,8, сальмонеллез - 71,6, ротавирусная инфекция - 47,4, ОКИ неустановленной этиологии - 154,8.
У детей, в первую очередь раннего возраста, велика частота со-четанного течения респираторных и кишечных инфекций, протекающих на фоне отягощенного преморбидного состояния, и следовательно - с высокой вероятностью развития тяжелых форм, осложнений и неблагоприятных исходов болезни. Нередки случаи длительного (до нескольких месяцев и более) носительства возбудителей после перенесенной инфекции [3, 4], что поддерживает эпидемиологический процесс.
Немаловажную проблему составляют частые повторные инфекции с развитием дисбиотических нарушений различных локусов организма и снижением колонизационной резистентности [2]. Выбор тактики лечения больного ребенка затруднен еще и тем, что этиология респираторных и кишечных инфекций остается нерасшифрованной в большинстве случаев - от 60 до 80% и более [7, 9], а среди этиологических факторов заболевания ведущую роль занимают вирусы, терапия которых, как правило, носит симптоматический характер.
Представляется, что перспективным направлением совершенствования этиопатогенетической терапии наиболее значимых инфекций у детей является использование комбинированных иммунобиологических препаратов на основе цитокинов и специфических иммуноглобулинов человека [1, 5, 7, 9]. Метод позволяет влиять на инфекционный процесс путем регуляции факторов специфической и неспецифической защиты организма, в том числе и на местном уровне. Значимость данного направления подкреплена возможностью использования у детей всех возрастных групп, при любой этиологии инфекции, на ранней стадии болезни, без побочных эффектов [5, 6, 8, 10].
К настоящему времени накоплен достаточно убедительный положительный опыт энтерального и ректального применения комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) и человеческого реком-бинантного альфа-2Ь-интерферона [1, 5, 6, 11]. Использование их комбинации патогенетически оправданно, особенно у детей раннего возраста, пациентов с отягощенным преморбидным состоянием, при затяжных и хронических процессах и смешанной этиологии заболевания [5, 6, 10].
В детском инфекционном отделении МОНИКИ был разработан и предложен к применению метод улучшения эффективности стартового курса лечения вирусно-бактериальных инфекций у детей, основанный на применении комплексного иммунобиологического препарата «кипферон» (суппозитории), содержащего человеческий ре-комбинантный альфа-2Ь-интерферон и КИП1.
Обоснованием эффективности метода служили научные исследования, проведенные в трех специализированных инфекционных отделениях, предназначенных для госпитализации больных с ОРВИ, ангинами и кишечными инфекциями. Под наблюдением находилось 186 больных (ОРВИ - 60, ангины - 60, ОКИ - 66). В исследование включались дети различного возраста, с разнообразной этиологией инфекции (табл. 1), тяжелыми и среднетяжелыми формами болезни. У 60-80% отмечено отягощение преморбидного статуса, у половины - сочетанная вирусно-бактериальная инфекция. Каждая группа больных была разделена на равные по возрасту, преморбидному статусу, нозологической форме, степени тяжести процесса и срокам
1 Феклисова Л .В., Мескина Е.Р., Шебекова В.М. и др. Способ лечения вирусно-бактериальных инфекций у детей. Патент на изобретение № 2219944 от 27.12.03.
43*
339
начала лечения подгруппы, получавших и не получавших кипферон (КПФ). Этот препарат включался в комплекс общепринятого лечения, в том числе и антибактериальной терапии, при наличии показаний. Суппозитории вводились ректально, преимущественно после акта дефекации, детям до 1 года - по одной свече в день и детям старше года - по 1 свече дважды в день. Курс лечения КПФ составлял от 5 до 7 дней.
Таблица 1
Этиологическая структура заболеваний в обследованных
группах детей
Дети, Дети,
Диагноз не получавшие получавшие
кипферон кипферон
Ангина (п=60): 30 30
лакунарная 26 (86,7%) 25 (83,3%)
фолликулярная 4(13,3%) 5(16,7%)
Острое респираторное заболевание (п=60) 30 30
с расшифрованной вирусной этиологией: 11 (36,7%) 21 (70%)
парагрипп 7 (63,3%) 13(61,9%)
Пэ-инфекция 2 (18,2%) 3(14,3%)
аденовирусная инфекция 1 (9,1%) 3(14,3%)
грипп 1 (9,1%) 2 (9,5%)
Острая кишечная инфекция (п=66): 33 33
ротавирусный гастроэнтерит 13 (39,4%) 14(42,4%)
бактериальные инфекции
(сальмонеллез, шигеллез, кишечные
инфекции неустановленной этиологии) 12 (36,4%) 15(45,4%)
смешанные вирусно-бактериальные
инфекции 8 (24,2%) 4(12,1%)
До назначения лечения и перед выпиской из стационара у всех пациентов были исследованы: состояние микробиоценоза верхних дыхательных путей и толстого кишечника, уровни иммуноглобулинов М, в, А, секреторного компонента 1дА и интерферона в сыворотке крови, слюне и копрофильтратах.
Динамика клинических проявлений. У всех детей с ОРВИ присутствовали симптомы местного инфекционно-воспалительного процесса и у половины детей - признаки выраженной интоксикации. Заболевание начиналось остро, с повышения температуры до фебриль-ных цифр (86,6% больных). Среди проявлений интоксикации превалировали вялость, снижение аппетита, гемодинамические расстройства (66%). Катаральные симптомы, обнаруживаемые у всех детей, с равной частотой сопровождались стенозом гортани или об-структивным синдромом.
Сравнительный анализ обратного развития признаков ОРВИ свидетельствовал о том, что использование КПФ в комплексной терапии способствовало уменьшению продолжительности основных симптомов инфекции, особенно местных проявлений ОРВИ. У получавших
препарат достоверно раньше исчезали гиперемия слизистой оболочки ротоглотки, ринит, кашель, аускультативные изменения в легких, быстрее купировался стеноз гортани (табл. 2).
Таблица 2
Сравнительная характеристика клинических проявлений у больных ОРВИ, получавших и не получавших кипферон,
суппозитории
Признак Больные, получавшие препарат, п=30 Больные, не получавшие препарат, п=30 Достоверность различий (р)
абс. % Дни абс. % Дни
Лихорадка 26 86,7 1,77±0,14 26 86,7 2,19+0,21 >0,05
Интоксикация 19 63,3 1,20±0,61 20 66,7 1,44±0,31 >0,05
Гиперемия глотки 30 100 4,4±0,15 30 100 6,30±0,35 <0,05
Ринит 30 100 4,06±0,15 30 100 5,43±0,33 <0,05
Кашель 29 96,7 4,31 ±0,23 27 90 6,33±0,38 <0,05
Хрипы в легких 12 40 3,38±0,53 11 36,7 5,36±0,53 <0,05
Клиническая картина болезни детей с ангинами характеризовалась недомоганием, слабостью, бледностью, головной болью, болью при глотании, лихорадочной реакцией (90%) и наложениями на миндалинах (100%).
Преимуществами применения КПФ в комплексной терапии ангины были: сокращение продолжительности лихорадочного периода, отдельных признаков интоксикации, быстрое исчезновение местных воспалительных симптомов (табл. 3).
Таблица 3
Сопоставление частоты встречаемости основных клинических
проявлений и их продолжительности (в днях) у больных ангиной, получавших и не получавших кипферон, суппозитории
Признак Больные, получавшие препарат, п=30 Больные, не получавшие препарат, п=30 Достоверность различий (р)
абс. % ДНИ абс. % Дни
Лихорадка 24 80 1,92±0,26 27 90 2,65±0,21 <0,05
Интоксикация 24 80 1,57±0,13 26 86,7 2,00+0,15 <0,05
Боль при глотании 23 76,7 1,92+0,14 22 73,3 2,41 ±0,16 <0,05
Налеты на миндалинах 30 100 2,87±0,14 30 100 3,57±0,18 <0,05
Увеличение миндалин 27 90 3,40±0,11 27 90 3,78±0,12 <0,05
Увеличение лимфоузлов 30 100 3,87±0,17 30 100 4,36±0,12 <0,05
Болезненность лимфоузлов 16 53,3 2,12±0,47 15 50 2,86±0,27 >0,05
Больные с ОКИ также имели яркую клиническую картину заболевания. Более чем у половины детей зарегистрированы признаки токсикоза, протекавшего с эксикозом I и II степени в четверти случаев и лихорадкой у 80% детей. Кишечный синдром характеризовался диспепсическими явлениями, разжижением, обводнением стула и наличием в нем патологических примесей (кровь, слизь, зелень) у подавляющего числа пациентов.
Назначение КПФ отразилось на длительности периода интоксикации и сроках нормализации стула. Достоверно раньше исчезали патологические примеси в фекалиях, водянистый характер испражнений, выраженность клинических и копроцитоскопических признаков нарушения пищеварения и всасывания (табл. 4). Эффективность стартового курса лечения КПФ составила 97%, а в группе сравнения - только 75,5% (р<0,01). Смена лечения и дополнительные терапевтические мероприятия для достижения желаемого эффекта потребовались только детям из группы сравнения.
Таблица 4
Сравнительная характеристика частоты встречаемости симптомов и их продолжительности (в днях) у больных кишечными инфекциями, получавших и не получавших кипферон, суппозитории
Признак Больные, получавшие препарат, п=33 Больные, не получавшие препарат, п=33 Достоверность различий (р)
абс. % Продолжительность (дни) абс. % Продолжительность (дни)
Токсикоз 19 57,9 1,31±0,13 23 90 2,65+0,21 <0,05
Экскоз 4 12,1 1,0+0,0 8 86,7 2,00+0,15 <0,05
Лихорадка 23 78,8 1,52±0,19 26 73,3 2,41+0,16 <0,05
Гемодинамические расстройства 16 48,5 1,18±0,14 16 100 3,57+0,18 <0,05
Средняя частота стула 5,24+0,57 (3-15 раз) 5,7±0,6 (3-14 раз) >0,05
Патологические и другие примеси:
кровь 3 9,1 1,0±0,0 5 15,2 1,2+0,2 >0,05
слизь 24 72,7 2,37±0,22 28 84,7 3,89+0,43 <0,05
вода 31 93,9 2,54±0,24 31 93,9 3,97+0,36 <0,05
непереваренные комки 10 30 3,1 ±0,59 19 57,6 5,15+0,68 <0,05
Сроки нормализации стула 32 96,9 4,15±0,24 25 75,6 6,2±0,42 <0,05
Таким образом, сравнительный анализ динамики клинических проявлений ОРВИ, ангины и ОКИ у наблюдавшихся пациентов обнаружил убедительные преимущества включения суппозиториев КПФ в терапевтическую схему лечения.
Препарат хорошо переносился больными: ни у одного ребенка, в том числе с отягощенным аллергоанамнезом, не отмечено побочных реакций.
Динамика лабораторных показателей. Микробиологический пейзаж верхних дыхательных путей больных ОРВИ характеризовался высокой частотой обнаружения стрептококка и ассоциации из 2-3 культур, реже - из 4-5. У ряда больных выделялись энтеробактерии или другие несвойственные для данного локуса микробы. Уровень обсемененности проб превышал 200%.
У детей, лечившихся КПФ, видовой состав и уровень обсемененности проб после лечения изменились мало, при одновременном снижении в 3 раза частоты высева золотистого стафилококка. В группе сравнения в динамике лечения возросло число несвойственных для данного биотопа микробов, в том числе обнаруживались ранее отсутствовавшие гемолизирующая кишечная палочка и грибы рода Кандида. Уровень обемененности проб мокроты имел тенденцию к повышению.
Микрофлора слизистой ротоглотки у больных ангинами в основном была представлена ассоциациями из 2-3 микробов (78,3%). Ассоциации микробов из 4-5 культур высевались у единичных пациентов. Энтеробактерии, золотистый стафилококк, грибы рода Кандида обнаруживались у детей с осложненным течением болезни, хроническими воспалительными очагами. Динамика микробиологических показателей у детей с ангинами была сравнима с таковой при ОРВИ: у получавших КПФ в 6 раз уменьшилась частота высева золотистого стафилококка (р<0,1), отмечена тенденция к снижению уровня обсемененности проб.
В группе детей с ОКИ обращала на себя внимание высокая частота обнаружения (59-63%) ротавирусного антигена в фекалиях в высоких титрах (1:320-640). К 5-му дню терапии КПФ отмечено снижение титров у 89,5% больных (контроль - 71,4%), с элиминацией ротавирусов в 36,8 и 28,6% наблюдений соответственно. Использование суппозиториев КПФ, в отличие от контроля, позволило достичь достоверного снижения среднегеометрических титров ротавирусных антигенов в копрофильтратах (от 2,24±0,07 до 1,94±0,07; р<0,01).
У ряда детей с ОКИ, лечившихся КПФ, имело место и более быстрое восстановление количественного и качественного состава микрофлоры. У них угнетение на фоне инфекции роста кишечной палочки с нормальной ферментацией происходило в 2,3 раза реже, причем более существенные тенденции выявлены при моно- и микстротавирусной инфекции, что, по-видимому, обусловлено противовирусным действием препарата. Одновременно зарегистрировано возрастание частоты обнаружения нормального количества би-
фидобактерий (на 22,6%) и лактобактерий (на 12,9%) при определенной отрицательной динамике в контроле.
Уровень сывороточного интерферона у обследованных детей колебался в широких пределах (от 2 до 256 ME/мл) вне зависимости от этиологии инфекции. При индивидуальной разнонаправленной динамике средний его уровень в процессе лечения повысился у больных ОРВИ и ангинами, если они лечились с использованием КПФ (ОРВИ - от 40,9±9,5 до 70,1±13,55 ME/мл; р<0,05; ангины - от 37,3±5,9до 63,6±10,6 ME/мл; р<0,05), и не изменился в группе контроля.
Немаловажным фактором местной противоинфекционной резистентности является способность слизистых к продукции интерферона. Нарастание титров интерферона в копрофильтратах наблюдалось в 3,3 раза чаще, если дети лечились с использованием КПФ. У них частота обнаружения интерферона в копрофильтратах при повторном обследовании выросла более чем в два раза, достоверно превысив таковую в группе сравнения (34,4% против 12,51%). Назначение КПФ способствовало также достоверному нарастанию среднегеометрических титров интерферона в копрофильтратах (0,34±0,030, 55±0,07; р< 0,05).
При изучении показателей гуморального иммунитета в периоде разгара клинических проявлений инфекции наибольшие отклонения выявлены в отношении содержания сывороточных иммуноглобулинов М и А, уровень которых оказался сниженным в 20-80% случаев. За короткий период наблюдения у получавших КПФ имело место достоверное нарастание сывороточных титров IgM у больных ангинами и ОКИ, а также секреторного IgA в слюне и копрофильтратах у детей первого года жизни и при тяжелых формах инфекции, имевших наиболее низкие показатели. Именно у данной категории больных имело место существенное (в 2-3 раза) нарастание slgA.
Суммируя результаты лабораторного обследования больных, можно судить о положительном влиянии комплексного иммунобиологического препарата «кипферон» (суппозитории), обусловленном иммуномодулирующим воздействием, главным образом, на местное звено иммунитета.
Полученные данные позволили внедрить препарат в работу детских инфекционных стационаров и лечебно-профилактических учреждений Московской области.
В детском стационаре Московской области, предназначенном для лечения и реабилитации детей раннего возраста с тяжелой неврологической патологией, недоношенностью II-III ст., внутриутробными инфекциями, гипотрофией I-II ст. и др., в связи с подозрением на нозокомиальную ротавирусную инфекцию было проведено вирусологическое обследование фекалий всех детей, выявившее бессимптомное носительство ротавирусов у 13 из 19 пациентов. Учитывая особенности контингента больных, тяжесть основного заболевания, всем пациентам с целью достижения санирующего эффекта было
проведено лечение (КИП и бифидумбактерин) без желаемого эффекта, так как повторное обследование свидетельствовало об упорном выделении ротавирусов у 10 детей.
Клинические и эпидемиологические показания послужили основанием для продолжения лечения с использованием КПФ. Препарат назначался по одной свече ректально после акта дефекации один раз в день (всего 10 введений).
Контрольное вирусологическое обследование, проведенное после окончания курса лечения, имело желаемый результат. Лишь у двух детей обнаруживались минимальные количества ротавирусного антигена.
Препарат хорошо переносился больными. Токсических побочных эффектов при клиническом наблюдении не зарегистрировано. Прибавка массы тела за период наблюдения соответствовала средним возрастным показателям.
Таким образом, КПФ оказался эффективным и безопасным санирующим средством в отношении ротавирусов, длительно персис-тирующих в кишечнике ослабленных детей, в том числе и при безуспешных предварительных курсах лечения.
Интересным представляется наблюдение, касающееся применения КПФ у детей, находившихся на оздоровительном лечении в гастроэнтерологическом санатории «Бирюсинка» Московской области. Под наблюдением находились 24 ребенка в возрасте 7-11 лет. Дис-кинезию желчевыводящих путей имели 19 детей, хронический гаст-родуоденит - 10, дисбактериоз кишечника - 5. Давность заболевания у большинства наблюдавшихся (17) составила 1-3 и более лет. Большинство детей (18) имело сопутствующие заболевания. Практически у всех детей (23) при поступлении в санаторий отмечались те или иные нарушения общего состояния в виде болей в животе, диспепсических нарушений, гематомегалии и др.
В общепринятый комплекс реабилитации 11 детей были включены суппозитории КПФ (по 1 свече дважды в день в течение 5 дней, затем однократно в сутки 10 дней).
Положительная динамика заболевания отмечена у всех наблюдавшихся, однако наиболее существенное улучшение зарегистрировано в группе получавших КПФ. Отличные результаты лечения (отсутствие субъективных жалоб и изменений при объективном осмотре) получены у 7 (63,6%) в основной группе и у 5 (38,5%) - в контроле. За период наблюдения зарегистрирован один случай ОРВИ среди не получавших КПФ.
Изучение биоценоза толстого кишечника, проведенное при поступлении детей в санаторий, обнаружило качественные и количественные нарушения у всех обследованных. Изменения характеризовались снижением общего количества кишечной палочки (100%), сопровождавшееся пролиферацией гемолизирующих и слабофер-ментирующих форм у трети детей. Сниженное количество бифидо-и лактобактерий наблюдалось у половины пациентов.
44. Зак. 6885
345
Динамическое обследование через 1 месяц наблюдения свидетельствовало о тенденциях к нормализации микробиологических показателей у получавших КПФ. Было отмечено повышение на 12% частоты выявления нормального количества бифидо- и лактобак-терий (в контроле - отрицательная динамика) при снижении на треть частоты обнаружения гемолизирующих форм только у получавших КПФ.
Полученные результаты свидетельствуют об определенном положительном эффекте использования иммунобиологического препарата «кипферон» (суппозитории) у детей с хронической гастродуоде-нальной патологией.
Таким образом, включение кипферона (суппозиториев) в терапию наиболее распространенных инфекционных заболеваний дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта у детей повышает эффективность лечения и способствует сокращению сроков болезни. Полученный позитивный эффект может быть результатом расширения спектра этиотропного воздействия, активации локальных механизмов защиты в местах проникновения патогенов, иммуномодулирующего влияния, что, в целом, улучшает противо-инфекционную резистентность и приводит к элиминации возбудителей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Апешкин В. А., Афанасьев С.С., Феклисова Л.В. и др. //Врач. - 2001. - № 8. - С. 33 - 35.
2. БашкинаО.А., Красилова Е.В., Бойко A.B.//Инфекционные болезни. -2004. -Т. 2, №1,-С. 24-29.
3. Боковой А. Г., Иваненко М.А., Ковалев И. В. и др. //Детские инфекции. - 2002. -№1,-С. 28-31.
4. Горелов A.B., Милютина Л. Н., Воротынцева Н. В. и др.//Эпидемиология и инфекц. болезни. - 1999. - №2. - С. 41 -45.
5. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектоло-гии. / Под ред. Онищенко Г.Г., Апешкина В.А., Афанасьева С.С. и др. - М.,2002. - 607 с.
6. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных. / Под ред.Афанасьева С.С., Онищенко Г.Г., Апешкина В.А. и др. - М, 2005. - 768 с.
7. Малеев В.В. // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 200. - № 3. - С. 4-8
8. Малиновская В.В., Ершов Ф.И. // Вестник АМН. - 1990. - № 7. - С. 32-34
9. Нисевич Н.И., Гаспарян М.О. // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 2001. - № 6.-С. 5-9.
10. Феклисова Л.В., Мескина Е.Р., Покатилова А.И. и др. Новые комбинированные иммунобиологические препараты влечении вирусно-бактериальныхинфекций у детей: Пособие для врачей. - М., 2002. - 16 с.
11. Феклисова Л. В., НовокшоноваВ.А., Покатилова А.И. и др. //Новые лекарственные препараты. - 1995. - № 3. - С. 3-7.
