CC BY
3
бранотропных агентов является активация пере-кисного окисления липидов в митохондриях.
4. Острая пероральная токсичность химических соединений, оказывающих мембранотропное действие, тесно коррелирует с концентрацией конечного продукта перекисного окисления липидов — малонового диальдегида в мембранах митохондрий.
Литература
1. Авакян А. X. // Ускоренные методы санитарно-гигиениче-ского нормирования веществ в воздухе рабочей зоны.— Ереван, 1988.— С. 206—207.
2. Бурлакова Е. Б. и др. // Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии.— М., 1982.— С. 113—140.
3. Владимиров Ю. А., Арчаков А. И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.— М., 1972.
4. Жиганева И. В., Мохова Е. И., Скулачев В. П. // Докл. АН СССР.— 1976.— Т. 227, № 2.— С. 493—496.
5. Карпухина Е. А., Ткачева Т. А. // Ускоренные методы в санитарно-гигиеническом нормировании веществ в воздухе рабочей зоны.— Ереван, 1988.— С. 178—179.
6. Каюмов Р. И. и др. // Бюл. экспер. биол.— 1988.— № 1.— С. 48—50.
7. Крайшокова А. #., Ульянова И. П., Лысенко В. Е. //
8.
9.
10.
11.
12.
Экономические, технические и организационные основы охраны вод.— Харьков, 1986.— С. 147—151. Ротенберг Ю. С. Проблема влияния промышленных токсических веществ на биоэнергетические процессы организма в гигиене и токсикологии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук.— М., 1986.
Тимофеева С. С. // Анализ окружающей природной среды.— Горький, 1987.— С. 29—34.
Cassidy S. Z., Lympany P. A., Henry J. A. // J. Pharm. Pharmacol.— 1988.— Vol. 40.— P. 130—132. Ernster L., Noderbrand К. // Meth. Enzymol.— Vol. 10.— P. 574—580.
Mochida К. Il Bull, environ. Contam. Toxicol.— Vol. 36, N 4.— P. 523—526.
1967. 1986.
Поступила 21.11.89
Summary. The effect of toxic substances on the functional state of liver mitochondria has been studied. It has been shown, that the contact of toxic substances with mitochondria lead to the reduction of the degree of association of oxidation with phosphorylation. EDTA in concentrations necessary to inhibit ipid peroxide oxidation prevents toxic effects. Preliminary antioxidant treatment of mitochondria prevents toxic damage of membranes. A close correlation has been established between chemical compounds toxicity and the concentration of antioxidants necessary for the prevention of toxic effects, as well as between chemical compounds toxicity and cumulation of malonic dialdehyde in mitochondria membranes.
/
И, И. ДАЦЕНКО, E. П. КОРНЕЙЧУК, 1991
УДК 613.632.4: [615.916;678.044.41 J.033/.034
' И. И. Даценко, Е. П. Корнейчук КИНЕТИКА ОБМЕНА 2-МЕРКАПТОБЕНЗТИАЗОЛА В ОРГАНИЗМЕ ЖИВОТНЫХ
Львовский медицинский институт
Широкое применение 2-меркаптобензтиазола (каптакса) в различных отраслях народного хозяйства (резиновая промышленность, производство ядохимикатов, азокрасителей, лаков, пластмасс и др.) [1] послужило основанием для проведения исследований по изучению кинетических процессов, связанных с транспортом препарата в организме. Ввиду того что каптакс, являясь мелкодисперсным порошком, образует в воздухе рабочих помещений аэрозоль дезинтеграции, исключить попадание частиц препарата в воздух рабочей зоны практически невозможно. Из-за наличия высоких сорбционных свойств, что потверждено также настоящими исследованиями, контактирующие с каптаксом рабочие могут подвергаться комплексному воздействию. В связи с этим важное значение имеет изучение кинетики вещества в организме с целью предупреждения его вредного воздействия.
Задачами настоящих исследований были выявление уровней истинного поступления препарата в организм лабораторных животных при вдыхании воздуха, загрязненного каптаксом, установление различий кинетических процессов при ингаляционном и пероральном путях поступления, изучение зависимости между содержанием вещества в био-
логическом материале и воздействующей концентрацией.
Опыты проводили на белых крысах-самцах массой 180—200 г. Метаболизм каптакса после однократного внутрижелудочного введения изучали с использованием дозы, равной 1 / ю LD50. Срок наблюдения 36 сут.
Кинетику обмена препарата при ингаляционном воздействии исследовали после 4-часовой затравки животных в камерах с использованием концентраций 530, 225 и 90 мг/м3. Срок наблюдения 48 ч. Содержание каптакса в биоматериале после его экстракции из анализируемой пробы органическим растворителем определяли полярографическим методом на фоне универсальной буферной смеси рН 6,0 по волне восстановления на ртутном капельном электроде нитропроизводного каптакса с
Еу2=—0,35 В. Нижний -предел обнаружения
10 мкг в анализируемой пробе. Погрешность метода 3,5 %.
В качестве объектов исследования использовали мочу, сыворотку крови, ткани печени, почек, желудка, мозга, легкого, сердца, селезенки, семенника, жировую ткань.
Порог острого действия устанавливали по ряду биохимических тестов: содержанию общего глута-
Таблица 1
Содержание каптакса (в мкг/г) в биосубстратах белых крыс после однократного внутрижелудочного введения (M±m)
Объект Срок наблюдения
исследования 1 ч 2 ч 6 ч 12 ч 1 сут 2 сут 5 сут 9 сут 19 сут 36 сут
Печень 139,2 224,47 405,04 292,91 54,47 70,23 100,58 172,9 121,35 43,4
±7,58 ±15,84 ±31,31 ±25,78 ±10,9 ±12,66 ±9,5 ±9,5 ±11,35 ±8,34
Почка 39,44 247,97 286,23 326,24 172,97 142,5 - 108,84 - —
±5,56 ±27,65 ±24,87 ±32,2 ±25,56 ±12,76 ±7,45
Желудок 170,46 153,47 - - 413,1 265,96 127,77 45,24 35,88 60,11
±17,66 ±13,88 ±60,93 ±15,5 ±9,08 ±5,39 ±5,22 ±8,77
Мозг 284 ±26,6 309,28 ±22,9 — 420,33 ±30,43 153,66 ±19,89 95,14 ±19,47 — - — -
Легкое —— - — - 55,1 ±11,16 257,25 ±20,18 349,76 ±29,84 58,1 ±8,88 — 1
Сердце 76,55 102,52 - 139,83 56,24 - - - -
±12,49 ±5,75 ±9,75 ±4,88
Селезенка 89,16 ±6,65 217,18 ±31,19 265,67 ±14,99 - 151,92 ±15,59 87,43 ±10,87 --
Жировая ткань - - - 156,25 263,09 - - 124,12 - -
±12,44 ±60,72 ±22,5
Семенник - - — - 9,39 ±3,2 33,23 ±3,14 - 117,88 ±10,48 23,17 ±3,92 —
Сыворотка 15,47 ±3 32,6 ±2,88 101,55 ±12,44 168,4 ±11,9 10,63 ч-2,69 — - ■ ■ — —
Примечание. Здесь и в табл. 2 прочерк
исследования не проводили.
тиона в крови, активности лектатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и церулоплазмина в сыворотке крови.
При анализе данных о содержании каптакса в различных органах и тканях исходили из того обстоятельства, что препарат не трансформируется в организме и выводится почками [2].
Уже через 15 мин в 1 мл сыворотки белых крыс, подвергавшихся пероральной затравке каптаксом в дозе Ую ЬО50, содержалось 4,73±1,3 мкг препарата, через 1 ч концентрация вещества в сыворотке повысилась до 15,47±3 мкг/мл. Максимальное содержание каптакса в сыворотке наблюдалось через 12 ч (168,4± 11,9 мкг/мл), затем оно резко снижалось и через 24 ч уже составляло лишь 10,63±2,69 мкг/мл (табл. 1).
Кинетику вещества на организменном уровне оценивали по содержанию каптакса в моче. Через
1 ч после затравки концентрация вещества в моче составила 71,96=Ь 13,67 мкг/мл, а максимальный уровень — 539 мкг/мл — отмечен через 12 ч. Период полунарастания концентрации составил 0,25 сут. Снижение уровня вещества в моче носило двухфазный характер и имело 2 периода полувыведения: Т1 = 1,33 сут, Т2=46,94 сут. Процесс выведения препарата с мочой можно выразить следующим уравнением:
-0,015/
С
I
539 ¿Г"0'52'-32,9 е
концентрация каптакса в момент време-
где С,— ни
Исследование содержания каптакса в тканях различных органов показало, что животных, подвергавшихся пероральной затравке, раньше всего вещество было обнаружено в стенках желудка, где уже через 15 мин после затравки содержалось
Таблица 2
Содержание каптакса (в мкг/г) в органах и тканях белых крыс, подвергавшихся однократному ингаляционному
воздействию препарата (М±т)
Концентрация, Срок наблюдения, и Печень Почки Сердце Легкое Мозг # Желудок Жировая ткань Селезенка
мг/м3 Ч •
530 1 22,32±4,76 18,78±2 9,22±1,9 7,674=1,66 87,77±7,6 16,22±2,75 7,98±1,47 2,17±0,7
31,06±5,6 13,39±0,77 4,3±1,7 166,07± 11,32±1,25 8,29±1,25 5,5±0,92
±13,04
25,07±4,87 10 — 65,35±8,27 — — —
18,38±2,9 — — 43.18i6.19 — — ' —
225 1 8,68±1.,52 5,34±1,62 2,87± 1 — 35,38±3,23 5±1,45 — —
9,2±1,5 4,25± 1,45 — 41,6±4,46 12±1,41 — —
1 22,32±4,76
6 54,88±6,15
24 11,65±3
48 7,27±2,88
1 8,68± 1,52
6 19,56±2,17
24 -
48 -
1 3,77± 1,48
6 -
24 ——
11,41 ±2,29 8,55 ± 1,88
21,28+3,53 мкг препарата в 1 г ткани, а через 24 ч — 413,1 ±60,9 мкг/г. Затем наблюдалось постепенное снижение его содержания на протяжении всего периода исследования. Через 1 ч после затравки препарат был обнаружен во всех исследованных тканях, кроме ткани легкого, где он был выявлен только через 24 ч.
Наибольшее содержание каптакса установлено в тканях печени, мозга, почек и жировой ткани. Несколько меньше найдено вещества в селезенке, сердце, легком, семенниках. Следует отметить, что максимальное содержание каптакса в различных органах обнаружено в различные сроки наблюдения. Относительно стабильным был уровень содержания каптакса в печени, где вещество дольше всего и задерживалось. Для жировой ткани и мозга было характерно быстрое нарастание в них содержания препарата и быстрое удаление его из ткани. В ткани почек, интенсивно выделяющей каптакс, при содержании его в 1 мл мочи менее 20 мкг препарат не определялся.
Анализ кинетики транспорта каптакса при ингаляционном пути поступления показал, что у животных, подвергавшихся воздействию вещества в концентрации 530 мг/м3, через 1 и 6 ч после 4-часовой ингаляционной затравки препарат был обнаружен во всех исследованных тканях (табл. 2). У животных, подвергавшихся воздействию каптакса в концентрации 225 мг/м3, в указанные сроки препарат не был найден в тканях легкого, селезенки, жировой ткани, а у крыс, подвергавшихся воздействию каптакса в концентрации 90 мг/м3, удалось определить вещество только в тканях печени и мозга через 1 ч после экспозиции. В другие сроки наблюдения в тканях органов животных данной группы каптакс не определялся. Наибольшее содержание препарата зафиксировано в ткани головного мозга (концентрация 530 мг/м3, срок исследования 6 ч) и печени (концентрация 225 мг/м3, срок исследования 6 ч).
Процесс выведения вещества из организма крыс после ингаляционной затравки, так же как и после введения вещества в желудок, характеризовался наличием двух периодов полувыведения. Период быстрого полувыведения Т\ и медленного полувыведения Тг соответственно составили для концентрации 530 мг/м3 0,22 и 11,32 сут, для концентрации 225 мг/м3 0,25 и 7,67 сут, для концентрации 90 мг/м3 0,27 и 5,38 сут. Периоды полуудаления вещества из ткани печени соответственно указанным концентрациям составили 14,875, 55,36 и 22,08 ч.
Таким образом, выведение каптакса из организма осуществляется в основном через почки независимо от .путей поступления препарата в организм. Более длительный, чем для других органов,
период полувыведения каптакса из ткани почек позволяет рассматривать последние как критический орган.
Процесс выведения каптакса из организма характеризуется наличием двух периодов полувыведения (Т1 и Т2), что является, по-видимому, следствием перераспределения препарата в организме. Периоды полувыведения каптакса с мочой в зависимости от пути поступления отличались незначительно. Однако для всех биосред характерно наличие концентрационной зависимости по суммарному периоду (Тс) полувыведения:
тс=т,+т2.
Распределение каптакса в организме животных, подвергавшихся ингаляционному и пероральному воздействиям, после всасывания его в кровь имеет сходный характер. Однако из ткани легкого препарат всасывается намного быстрее: через 1 ч после воздействия вещества в концентрациях 225 и 90 мг/м3 в ткани легкого оно уже не определялось. По изменению содержания в крови общего глута-тиона как наиболее чувствительного из использованных нами тестов рассчитан порог острого действия с применением метода вероятностей оценки [3]. Он составил 143,3 (89,10—158,5) мг/м3. Вместе с тем при ингаляции вещества в концентрации 90 мг/м3, которая определена как недействующая, в моче находилось еще значительное количество каптакса. Следовательно, присутствие препарата в организме при данном уровне воздействия не вызывает изменений в организме подопытных животных.
Длительный период полувыведения каптакса (для дозы [/ю ЬО50 несколько месяцев) свидетельствует о возможности накопления его в организме. Поскольку, согласно данным литературы [ 1 ], по степени выраженности биологических реакций при повторном введении каптакс не проявил кумулятивных свойств, можно предположить развитие у животных носительства вещества. Это обстоятельство необходимо учитывать при разработке рекомендаций по профилактике вредного воздействия каптакса на организм контактирующих с ним рабочих.
Литература
1. Воробьева А. С., Каспаров А. А., Мезенцева Н. В. // Токсикология новых химических веществ, внедряемых в резиновую и шинную промышленность.— М., 1968.— С. 28—35.
2. Литвинчук М. Д., Лиходед В. А., Позднякова В. Г. и др. //
' Врач, дело.— 1977.— № 3.— С. 31.
3. Штабский Б. М., Красовский Г. И., Кудрина В. Н., Жолда-кова Э. И. // Гиг. и сан.— 1979.—№ 9.—С. 41—44.
Поступила 11.12.89
