CC BY
148
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Карциноматоз мозговых оболочек у собаки: картина при МРТ и корреляция с патологическим процессом
В клинику поступила 6-летняя собака-метис с судорогами, не поддающимися противосудорожной терапии, на протяжении 4 месяцев; наблюдалось ухудшение общего неврологического статуса, выражавшееся в центральной слепоте. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) с усилением были обнаружены кистоподобные структуры и узелки в субарахноидальном пространстве. Гистологическое исследование тканей мозга показало карциноматоз мозговых оболочек.
I. Mateo, V. Lorenzo, A. Munoz and J. Molin
Journal of Small Animal Practice (2010) 51, 43-48 DOI: 10.1111/j.1748-5827.2009.00850.x
ВВЕДЕНИЕ
Карциноматоз мозговых оболочек - серьезное осложнение солидных опухолей, когда опухолевые клетки прорастают в субарахнои-дальное пространство головного и спинного мозга, образуя очаговые, многоочаговые или диффузные инфильтраты (Chamberlain 2008). Из данного определения следует исключить гематогенное метастази-рование других новообразований или первичных опухолей центральной нервной системы в мягкую и паутинную оболочки мозга (Gleiss-ner and Chamberlain 2006). Хотя это явление распространено в медицине (распространенность карцинома-тоза мозговых оболочек среди больных с солидными опухолями может достигать 5 %), сообщения о нем у животных редки.
ИСТОРИЯ БОЛЕЗНИ
Шестилетний кастрированный кобель, метис, поступил в клинику с анамнезом судорог на протяжении 4 месяцев (серийные припадки, 3-4 эпизода дважды в неделю). Собака получала 2,5 мг/кг фенобарби-
тала (Люминал; Kern Pharma) дважды в сутки в течение 3 месяцев, но частота и интенсивность судорог оставались прежними.
Общий осмотр собаки не показал отклонений. При неврологическом исследовании отмечено подавленное состояние и слепота с двухсторонним мидриазом, а также отсутствие защитной реакции обоих глаз. Реакция зрачка на свет отсутствовала с обеих сторон. Исследование глазного дна показало двухсторонний отек сосочка, что характерно для повышенного внутричерепного давления. Учитывая анамнез собаки и результаты неврологического исследования, анатомическая локализация поражения была определена как диффузный внутричерепной процесс.
Был сделан общий клинический анализ крови, не показавший отклонений. Выявлено небольшое повышение активности щелочной фос-фатазы до 307 Ед/л (нормальный диапазон 0-166 Ед/л), что возможно было связано с применением фенобарбитала. Сывороточная концентрация фенобарбитала до консультации была в пределах нормального диапазона (17 мг/дл; нормальный диапазон 15-40 мг/дл).
Была проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с использованием сверхпроводящего магнита при 0,5 Т (Gyroscan T5-NT, Philips). Протокол МРТ включал Т1-взвешенные импульсные последовательности (спиновое эхо) (SE) (500/14; TR/TE), Т2-взвешенное быстрое спиновое эхо (FSE) (4000/110/16; TR/TE/след эхо) и Т1-взвешенные последовательности с усилением гадопенте-татом димеглумида (Magnograf, Schering; в дозе 0,1 ммоль/кг в/в), все в трех ортогональных проекциях (FLAIR; 6000/120/2000; TR/TE/IR). Также после введения гадопентета-та димеглумида получили последовательность с подавлением сигналов - FLAIR в дорсальной проекции (рис. 1) и Т1-взвешенные последовательности с подавлением сигнала -SPIR (500/14/120; TR;TE;IR).
МРТ показала множественные экстрааксиальные усиливающиеся поражения в подпаутинном пространстве, захватывающие ростральную и каудальную ямки. На Т2-взве-шенных и FLAIR-изображениях некоторые из этих поражений видны как кистоподобные структуры разного размера, сходные по некоторым параметрам с таковым для спинномозговой жидкости (СМЖ). Усиление поражений, расположенных в основании мозга и окружающих оболочках, особенно в левой части переднего мозга, наблюдалось на Т1-взвешенных изображениях после введения контраста (рис. 2А и В). Изображения SPIR позволяют четко дифференцировать кистоподобные структуры и усиление сигнала от оболочек от костного мозга. Из-за сдавливания тканей новообразованиями и связанного с этим отека мозга был отмечен сдвиг средней
-Q~
о
Карциноматоз мозговых оболочек у собаки:
Рис. 1. Изображение FLAIR в дорсальной плоскости на уровне таламуса. Отметьте обширное опухолевое поражение мозговых оболочек по всей поверхности головного мозга (белые стрелки) и сильный отек переднего мозга (черные стрелки).
линии вправо (рис. 3). Картина МРТ была характерна для инфекционного менингита или диссеменирован-ного новообразования мягкой и паутинной оболочек, первичного или метастатического.
Дифференциальные диагнозы включали поражения, распространяющиеся на подпаутинное пространство с током крови (например, бактериальный мегингит с множественными абсцессами, криптококковая инфекция, цистицеркоз, метастазы первичной опухоли мозга невыясненного происхождения в подпаутинное пространство, лим-фома, метастазы опухоли хороид-ного сплетения или метастазы первичного новообразования за пределами центральной нервной системы). Подозрение на повышенное внутричерепное давление возникло в связи со сдавливающим эффектом этих образований на среднюю линию и ствол мозга; СМЖ не собирали и не исследовали.
Прогноз был определен как неблагоприятный. Была проведена эутаназия и посмертное исследование мозга, а также органов брюшной и грудной полостей; однако спинной мозг не исследовали. Патологические изменения ограничивались мозгом, новообразований в других органах не обнаружено.
В целом, отмечено утолщение и непрозрачность оболочек мозга. Весь образец фиксировали в нейтральном 10 % формалине и заливали в парафин. С помощью скользящего микротома получали срезы толщиной 4 микрона, которые окрашивали гематоксилином-эозином. Для иммуногистохимической окраски использовали комплекс стрептави-дин-биотин и аминоэтилкарбазол (АЕС+; Бако) в качестве хромогена. Для иммунологического окрашивания использовали поликлональные антитела к глиальному фибриллярному кислому белку (СБАР; 1 : 500; Бако), белку 8-100 (1 : 50; Бако) и моноклональные антитела к виментину (1 : 50; Бако), панцитокератинам (клон MNБ116, 1 : 25; Бако) и нейрон-специфичной енолазе ^8Е; 1 : 75; Бако).
Микроскопическое исследование показало популяцию пролиферирующих клеток с инвазивным папиллярным ростом, в основном в мягкой и паутинной оболочках, по всей поверхности головного мозга (рис. 4). Опухоли состояли из продолговатых кубических и столбчатых клеток, все с овальными ядрами и четкой эозинофильной цитоплазмой. Эти клетки образовывали кистоподобные структуры разного диаметра, в соответствии с данны-
ми МРТ, которые содержали эозинофильный зернистый секрет и отдельные или мелкие группы ана-пластических клеток (рис. 5А). Обнаружены рассеянные агрегаты лимфоидных клеток вокруг опухоли, опухолевые клетки, циркулирующие в субарахноидальных кровеносных сосудах и околососудистых пространствах, состоящие из опухолевых и мононуклеарных воспалительных клеток, инфильтрирующие окружающие ткани мозга (рис. 4 и 5В). Опухолевые клетки формировали однослойный эпителий и папиллярные структуры, расположенные радиально вокруг тонкостенных кровеносных сосудов и центральной соединительной ткани (рис. 5С). Анапластические опухолевые клетки характеризовались круглой или многогранной формой, круглым везикулярным ядром с одним или несколькими выраженными ядрышками и обильной эозинофильной цитоплазмой. Иногда встречались многоядерные клетки с цитоплазматическими включениями (рис. 5А и D). Рост опухоли привел к сдавливанию головного мозга, в связи с чем паренхима, прилегавшая к опухоли, имела губчатый вид с выраженными сосудами. Опухолевые клетки дали положительную реакцию на вимен-
Рис. 2. (А) Т1-взвешенное изображение в дорсальной плоскости после введения контраста, сделанное на 4 мм ниже уровня на рис. 1. Отметьте сильное обширное усиление сигнала в оболочках мозга (черные стрелки). В левой части переднего мозга отмечено снижение интенсивности, позволяющее предположить отек (белые стрелки). (В) Т1-взвешенное изображение в дорсальной проекции с контрастом, на котором четко видны кистоподобные структуры (стрелки).
-Q-
апрель 2G1G • Том 1• № 1
37
I. Mateo и др.
Рис. 3. Т1-взвешенное изображение в поперечной проекции после введения гадолиния на уровне межталамической спайки. На изображении четко видно усиление сигнала в области мозговых оболочек, которые можно дифференцировать от окружающей костной ткани (стрелки). Объемное новообразование вызывает одностороннее сглаживание желудочка и сдвиг средней линии.
тин и отрицательную на СЕАР, N8^ белок 8-100 и цитокератин (рис. 6). Хороидные сплетения исследовали макро- и микроскопически, при этом не было обнаружено признаков опухолевой пролиферации.
ОБСУЖДЕНИЕ
Карциноматоз мозговых оболочек - осложнение при опухолях, расположенных вне полости черепа, нечасто встречающееся в ветеринарной практике. Опубликованы работы, описывающие это явление у собак (Patnaik и др. 1980, Stampley и др. 1987, Pumarola and Balasch 1996, Lipsitz и др. 1999, Mandara и др. 2007), кошек (Salvadori и др. 2004) и лошади (Wright and Giles 1986). Во всех случаях была обнаружена первичная опухоль: это был рак молочной железы (Pumarola and Balasch 1996, Mandara и др. 2007), рак кишечника (Stampley and others 1987), плоскоклеточный рак кожи (Sal-vadori и др. 2004) и карцинома хоро-идного сплетения (Patnaik и др. 1980, Lipsitz и др. 1999). В данном случае определить первичную опухоль не представлялось возможным - такая ситуация отмечается в 1-7 % случаев карциноматоза мозговых оболочек у человека (Chamberlain 2008)
Доступность и совершенствование визуальных методов, например, компьютерной томографии (КТ) и МРТ, улучшили возможности диагностики заболеваний мозговых оболочек в ветеринарии. МРТ чувствительнее КТ при визуализации аномалий мозговых оболочек (Meltzer и др. 1996). Увеличение жесткости луча и другие артефакты вблизи кости могут частично осложнить распознавание мозговых оболочек при КТ с усилением (Meltzer и др. 1996). Кроме того, МРТ позволяет идентифицировать два основных типа поражения мозговых оболочек -усиление сигнала на твердой и паутинной оболочке и на мягкой и подпаутинной - на основании четкой картины усиления.
Картина усиления сигнала на твердой и паутинной оболочке характеризуется усилением вдоль внутренней поверхности свода черепа по ходу твердой оболочки, и отражениями от твердой оболочки. Усиление сигнала мягкой оболочки и подпау-тинного пространства характеризуется усилением по контурам головного или спинного мозга (Meltzer
и др. 1996). Усиление сигнала твердой и паутинной оболочки чаще встречается при опухолях мозговых оболочек, а усиление сигнала мягкой оболочки и подпаутинного пространства - при воспалительных заболеваниях или диссеминации метастазов опухоли в подпаутинном пространстве (Fukui и др. 1996).
Картина усиления сигнала мягкой мозговой оболочки и подпаутинного пространства - классическая особенность при карциноматозе мозговых оболочек, но также часто встречается при менингите бактериальной, вирусной или грибковой этиологии. Образование гликопротеинов бактериями нарушает гематоэнцефали-ческий барьер, что позволяет контрастному материалу выходить из кровеносных сосудов в СМЖ, давая картину тонкого линейного усиления на мягкой и паутинной оболочке. Опухолевые процессы, поражающие подпаутинное пространство, при МРТ могут давать картину как при грибковой инфекции, т. е. утолщение или усиление контуров мягкой и паутинной оболочек в форме бугорков или узлов (Tien и др. 1991,
Рис. 4. Поперечный гистологический срез на уровне лобной коры. Опухолевые клетки инфильтрируют подпаутинное пространство. Клеточные скопления инфильтрируют мягкую и паутинную оболочку и прилежащее серое вещество (черные стрелки), присутствует обильный эозинофильный секрет (отмечен звездочкой) и губчатость соседней лобной коры. На вставке: опухолевые клетки циркулируют в кровеносных сосудах подпаутинного пространства. Длина линии 25 мкм. Окраска гематоксилин-эозином.
-Q~
38
Journal ofSmall Animal Practice • Российское издание
Карциноматоз мозговых оболочек у собаки:
v;
• а ж«й
^♦.’ЖіФЬв
Рис. 5 (А). Поперечный срез на уровне коры мозжечка. Кистоподобные структуры, образованные опухолевыми клетками, сдавливают соседние ткани мозга. Длина линии 250 мкм. Вставка: на большем увеличении видно, что стенка кистоподобного образования образована одним слоем опухолевых столбчатых клеток. Это анапластические клетки стенки кисты и структуры, похожие на цитоплазматические включения (черные стрелки). Длина линии 50 мкм. (В) Инфильтрат вокруг сосуда, образованный слившимися опухолевыми и мононуклеарными воспалительными клетками, расположенный в поверхностном слое белого вещества ствола мозга. Длина линии 25 мкм. (С) Область опухоли с папиллярным ростом. Присутствует внутриклеточный аморфный материал и лимфоцитарный воспалительный инфильтрат. Длина линии 50 мкм. ^). Анапластическая зона опухоли. Многоядерные клетки (черные стрелки), выраженный анизокариоз и гиперхромазия. Длина линии 25 мкм. Окраска гематоксилин-эозином.
Smirniotopoulos and others 2007). Опухолевые клетки достигают мягкой и паутинной оболочек различными путями; наиболее частым является гематогенное распространение в хороидное сплетение (в котором скапливаются опухолевые клетки, в дальнейшем проникающие в СМЖ). Прочие гематогенные пути включают миграцию клеток в подпаутинное пространство через мягкую оболочку по кровеносным сосудам паренхимы в околососудис-тые пространства или прорастание в кровеносные сосуды паутинной оболочки с последующим проникновением в подпаутинное пространство. Прочие пути включают непосредственное прорастание вышележащей опухоли твердой оболочки и миграцию системных опухолей к центру по периневральным или пе-рисосудистым пространствам (Smirniotopoulos и др. 2007). В связи
с картиной опухолевых клеток, характерной для карциноматоза, и присутствием опухолевых клеток, циркулирующих в сосудах паутинной оболочки, было высказано предположение о гематогенной диссеми-нации неизвестной плохо дифференцированной первичной карциномы у собаки из данного отчета.
Микроскопическая морфология опухолевых клеток и типичный характер роста были наиболее важными особенностями, которые учитывали авторы для классификации опухоли как метастатического рака. Карцинома хороидного сплетения была исключена в связи с отсутствием каких-либо новообразований хороид-ного сплетения при исследовании всей системы желудочков головного мозга. Некоторые диагностированные карциномы дают отрицательную реакцию на панцитокератин при иммунологическом окрашивании
(Goddard и др. 1991, Sandusky и др. 1991, Rabanal и др. 1992). Многие авторы обнаружили положительную реакцию при иммунологическом окрашивании на виментин при некоторых типах рака у собак и кошек (Desnoyers и др. 1990, Martin de las Mulas и др. 1995, Liu и др. 2004), что согласуется с настоящими результатами. Результат иммуногистохи-мического исследования позволяет предположить саркоматоз мозговых оболочек, однако эти опухоли обычно образованы характерными веретеновидными клетками (Uluc и др. 2004), которых не было в данном случае. Кроме того, папиллярный характер роста более характерен для рака, а не саркомы.
Поскольку при карциноматозе оболочек мозга часто встречается диссеминация на всю осевую нервную систему, во время лечения необходимо полное исследование всей нервной системы (Chamberlain 2008). Поскольку при карциноматозе оболочек мозга обычно наблюдается сильное контрастное усиление и поражения локализуются в подпаутин-ных пространствах, стандартная МРТ должна включать Т1-взвешен-ные изображения и последовательности (Chamberlain 2008), чтобы точно определить области поражения. У человека «золотым стандартом» диагностики карциноматоза мозговых оболочек считается серия исследований СМЖ. Однако учитывая, что однократное исследование СМЖ показывает плейоцитоз только у 39 % больных карциноматозом мозговых оболочек, более чувствительным методом обнаружения распространения злокачественного процесса на подпаутинное пространство может быть МРТ с усилением га-допентетатом димеглумина. Второе или третье исследование СМЖ повышает шансы на подтверждение до 80 % (Gleissner and Chamberlain 2006). У описанной в данной работе собаки с подозрением на повышенное внутричерепное давление риск, связанный с пункцией, не позволил исследовать СМЖ для подтверждения диагноза.
В заключение мы представили клинический случай с неврологи-
-Q~
апрель 2G1G • Том 1• № 1
39
I. Mateo и др.
-э-
т ;Г:
. „ • .• ,-v-
Рис. 6. Опухолевые клетки с диффузной иммунореакцией на виментин. Вставка: более значительная малигнизация опухолевых клеток, циркулирующих по кровеносным сосудам подпаутинного пространства (черные стрелки). Длина линии 25 мкм. Иммунологическая окраска на виментин.
ческими признаками диффузного поражения мозга у собаки, когда МРТ показала обширные изменения подпаутинного пространства. Изменения при МРТ заключались в наличии кистоподобных структур и усилением сигнала пораженных участков субарахноидально-го пространства на Т1-взвешенных изображениях после введения контраста. Картина усиления сигнала в мягкой оболочке и подпаутинном пространстве с узелковыми или кистоподобными структурами при МРТ позволяет с высокой вероятностью предполагать диссемина-цию метастатической опухоли или грибковой инфекции (реже). Хотя наличие поражений, видимых при МРТ, у данного животного свидетельствует о высокой вероятности карциноматоза оболочек мозга, для подтверждения диагноза требовалось гистологическое исследование. Возможно, в будущем, благодаря повышению выживаемости пациентов с онкологическими заболеваниями и доступностью новых визуальных методов в ветеринарной медицине, эта патология будет диагностироваться чаще.
Благодарности
Авторы хотели бы поблагодарить Эстер Бласко и Долорес Перез за профессиональную техническую помощь.
Литература
CHAMBERLAIN M.C. (2008) Neoplastic meningitis. The Oncologist 13, 967-977
DESNOYERS M., HAINES D. & SEARCY P (1990) Immunohistochemical detection of intermediate fi lament proteins in formalin fi xed normal and neoplastic canine tissues. Canadian Journal of Veterinary Research 54, 360-365
FUKUI M.B., MELTZER C.C., KANAI E. & SMIRNIOTOPOULOS J. G. (1996) MR imaging of the meninges. Part II. Neoplastic disease. Radiology 201, 605-612
GLEISSNER B. & CHAMBERLAIN M.C. (2006) Neoplastic meningitis. Lancet Neurology. 5, 443-452
GODDARD M.J., WILSON B. & GRANT J.W. (1991) Comparison of commercially available cytokeratin antibodies in normal an neoplastic adult epithelial and non-epithelial tissues. Journal of Clinical Pathology 44, 660-663
LIPSITZ D., LEVITSKI R.E. & CHAUVET A.E. (1999) Magnetic resonance imaging of a choroids plexus carcinoma and meningeal carcinomatosis in a dog. Veterinary Radiology & Ultrasound 40, 246-250
LIU Y, STURGIS C.D., BUNKER M., SAAD R.S., TUNG M., RAAB S.S. & SILVERMAN J.F (2004) Expres-
sion of cytokeratin by malignant meningiomas: diagnostic pitfall of cytokeratin to separate malignant meningiomas from metastatic carcinoma. Modern Pathology 17, 1129-1133
MANDARA M.T, ROSSI F, LEPRI E. & ANGELI G. (2007) Cerebellar leptomeningeal carcinomatosis in a dog. Journal of Small Animal Practice 48, 504-507 MARTIN DE LAS MULAS J., ESPINOSA DE LOS MONTEROS A., CARRASCO L., VAN NIEL M. & FERNANDEZ A. (1995) Immunohistochemical distribution pattern of intermediate fi lamento proteins in 50 feline neoplasms. Veterinary Pathology 32, 692-701 MELTZER C.C., FUKUI M.B., KANAI E. & SMIRNIOTOPOULOS J. G. (1996) MR imaging of the meninges. Part I. Normal anatomic features and nonneoplastic disease. Radiology 201, 297-308
PATNAIK A.K., ERLANDSON R.A., LIEBERMAN PH., FENNDER W.R. & PRATA R.G. (1980) Choroid plexus carcinoma with meningeal carcinomatosis in a dog. Veterinary Pathology 17, 381-385
PUMAROLA M. & BALASCH M. (1996) Meningeal carcinomatosis in a dog. Veterinary Record 138, 523-524
RABANAL R., FONDEVILA D., VARGAS A., RAMIS A., BADIOLA J. & FERRER L. (1992) Immunocytochem-ical detection of amylase, carboxypeptidase A, carci-noembryonic antigen and a1-antitrypsin in carcinomas of the exocrine pancreas of the dog. Research in Veterinary Science 52, 217-223
SALVADORI C., CANTILE C. & ARISPICI M. (2004) Meningeal carcinomatosis in two cats. Journal of Comparative Pathology 131, 246-251
SANDUSKY G.E., WIGHTMAN K.A. & CARLTON W.W. (1991) Immunocytochemical study of tissues from clinically normal dogs and of neoplasms, using keratin monoclonal antibodies. American Journal of Veterinary Research 52, 613-618
SMIRNIOTOPOULOS J.G., MURPHY FM., RUSHING E.J., REES J.H. & SCHROEDER J.W. (2007) Patterns of contrast enhancement in the brain and meninges. Radiographics 27, 525-551
STAMPLEY A., SWAYNE D. & PRASSE K. (1987) Meningeal carcinomatosis secondary to a colonic signet-ring cell carcinoma in a dog. Journal of the American Animal Hospital Association 23, 655-658 TIEN R.D., CHU PK., HESSELINK J.R., DUBERG A. & WILEY C. (1991) Intracranial cryptococcosis in immunocompromised patients: CT and MR fi ndings in 29 cases. American Journal of Neurorradiology 2, 283-289 ULUC K., ARSAVA E.M., OZKAN B., CILA A., ZORLU F & TAN E. (2004) Primary leptomeningeal sarcomatosis; a pathology proven case with challenging MRI and clinical fi ndings. Journal of Neuro-Oncology 66, 307-312 WRIGHT J.A. & GILES C.J. (1986) Diffuse carcinomatosis involving the meninges of a horse. Equine Veterinary Journal 18, 147-150
40
Journal of Small Animal Practice • Российское издание
s-
