CC BY
91
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Кардиоваскулярная безопасность современных препаратов сульфонилмочевины как фактор, определяющий приоритетный выбор
Ю.Ш. Халимов, П.В. Агафонов, В.Г. Кузьмич
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург
В статье рассмотрены плюсы и минусы назначения производных сульфонилмочевины в ходе медикаментозной терапии сахарного диабета типа 2 (СД2). Описаны преимущества, клинические рекомендации и рассмотрены побочные действия, приписываемые данной группе препаратов. Дан подробный обзор результатов крупнейших клинических исследований, в которых проанализировано влияние гликлазида модифицированного высвобождения на сердечно-сосудистую безопасность с точки зрения особенностей механизма действия препарата, его влияния на ведущие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также на некоторые плейотропные эффекты у больных СД2.
Ключевые слова:
производные сульфонилмочевины, сахарный диабет типа 2, кардиоваскулярная безопасность, гликлазид МВ
Cardiovascular safety of modern sulfonylurea medications as a factor which determines the prime choice
Yu.Sh. Khalimov, P.V. Agafonov, S.M. Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg V.G. Kuzmich
This paper examines pros and cons of sulfonylurea medications administration for type 2 diabetes mellitus (T2DM) therapy. Advantages, clinical guidelines and adverse effect of this product group are reviewed. Also, a detailed review of biggest clinical studies results is given, in which gliclazide modified release effect on cardiovascular safety in terms of drug's mechanism of action features, its effect on cardiovascular disease leading risk factors, as well as some pleiotropic actions in patients with T2DM, were analyzed.
Keywords:
sulfonylurea medications, cardiovascular safety, diabetes mellitus type 2, gliclazide modified release
Производные сульфонилмочевины (ПСМ) получили распространение в середине прошлого века и с тех пор занимают центральное место в медикаментозной терапии сахарного диабета типа 2 (СД2). Так, согласно фармакоэпидемиологическим данным за 2015 г., в Москве лечение ПСМ получают 87% пациентов, тогда как бигуаниды входят в схему терапии у 71% больных СД2 [1].
К неоспоримым преимуществам данной группы препаратов относятся высокая эффективность, низкая стоимость и хорошая доказательная база. По этой причине, несмотря на появление в последнее десятилетие новых классов пе-роральных сахароснижающих препаратов, ПСМ остаются
одной из основных опций в глобальных и национальных алгоритмах для старта и интенсификации антигиперглике-мической терапии. Например, в согласованном Алгоритме по лечению СД2 Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/ EASD) рекомендовано использовать ПСМ в качестве средств первого ряда в случае непереносимости метформина, а также для интенсификации терапии при недостаточной эффективности базовых схем лечения [2]. В Рекомендациях Шотландской межвузовской сети по разработке методических указаний (SIGN), Международной федерации диабета (IDF) и Национального института здоровья и клинического
МЛЕТНАБЛЮДт
Шаг вперед в лечении ваших пациентов с диабетом 2 типа:
Впервые выявленный диабет2
Диабет, неконтролируемый метформином2
Снижение риска почечных осложнений1
икая инструкция по применению ДИАБЕТОН* МВ
«дународное непатентованное название: Гликлазид. Лекарственная форма. Таблетки с модифицированным высвобождением. Состав. Одна таблетка содержит: Активное вещество: гликлазид - 60,0 мг вспомогательные вещества, в том числе лактозы моногидрат, фармакологические свойства. Фармакодинвмико. Гликлазид является производным сульфонилмочевины, гипогликемическим препаратом для приёма внутрь, который отличается от аналогичных препаратов наличием М-содержащего гетероциклического кольца с эндоциклической связью. Гликлазод снижает концентрацию глюкозы крови, стимулируя секрецию инсулина ^-клетками островков Лангерганса. Повышение концентрации постлрандиального инсулина и С-пептща сохраняется после 2 лет терапии. Помимо влияния на углеводный обмен гликлазид оказывает гемоваскулярные эффекты. Влияние на
>при!
массы тела. Профилактика осложнении ахарного'диабета: снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем интенсивного гликемического контроля. Противопоказания. Повышенная чувствительность к гликлазиду, другим производным сульфонилмочевины; сульфаниламидам или к вспомогательным веществам, входящим в состав
секрецию инсулина. При сахарном диабете 2 типа препарат восстанавливает ранний пик секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы и усиливает вторую фазу секреции инсулина. Значительное повышение секреции инсулина наблюдается в ответ на стимуляцию, обусловленную приемом пищи или введением глюкозы. Показания к применению. Сахарный диабет 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических нагрузок и
.......— '..........................сахарно!- ...........................................'--1---------------------1----------------------------—■•■"■ '-1—....................1 ■■ —........................—
. Прош
препарата; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома; тяжёлая почечная или печеночная недостаточность (в этих случаях рекомендуется применять инсулин); прием миконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); беременность и период кормления грудью (см. раздел «Беременность и период кормления грудью»); возраст до 18 лет. В связи с тем, что в состав препарата входит лактоза, Диабетон* МВ не рекомендуется больным с врожденной непереносимостью лактозы, галактоземией, глюкозо-галактозной мальабсорбцией. № рекомендуется применять в комбинации с фенилбутазоном или даназолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). С осторожностью. Пожилой возраст, нерегулярное и/или несбалансированное питание, недостаточность глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, гипотиреоз, надпочечниковая или гипофизарная недостаточность, почечная и/или печеночная недостаточность, длительная терапия глюкокортикостероодами (ГКО, алкоголизм. Беременность и период кормления грудью. Опыт применения гликлазида во время беременности отсутствует. Кормление грудью во время терапии препаратом противопоказано. Способ применил и дозы. Препарат предназначен только для лечения взрослых. Рекомендуемую дозу препарата следует принимать внутрь, 1 раз в сутки, предпочтительно во время завтрака. Суточная доза может составлять 30-120 мг (1/2 -2 таблетки) в один приём. Рекомендуется проглотить таблетку или половину таблетки целиком, не разжевывая и не измельчая. При пропуске одного или более приемов препарата нельзя принимать более высокую дозу в следующий прием, пропущенную дозу следует принять на следующий день. Как и в отношении других гипогликемических лекарственных средств, дозу препарата в каждом случае необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от концентрации глюкозы крови и НЬА1С. Побочное действие. Учитывая опыт применения гликлазида, следует помнить о возможности развития следующих побочных эффектов. Гипогликемия. Как и другие препараты группы сульфонилмочевины, препарат Диабетон* МВ может вызывать гипогликемию в случае нерегулярного приёма пищи и особенно, если приём пищи пропущен .Другие побочныеэффекты. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, запоры. Прием препарата во время завтрака позволяет избежать этих симптомов или минимизировать их. Более подробная информация размещена в инструкции по медицинскому применению препарата. Передозировка. При передозировке производными сульфонилмочевины может развиться гипогликемия. Возможно развитие тяжелых гипогликемических состояний, сопровождающихся комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями. При появлении таких симптомов необходимо оказание скорой медицинской помощи и немедленная госпитализация. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. 1} Препараты и вещества, способствующие увеличению риска развития гипогликемии: Миконазол, фенилбутазон, Этанол*; 2) Препараты, способствующие увеличению содержания глюкозы в крови: Даназол, Хлорпромазин, Глюкокортикостероиды, Ритадрин, сальбутамол, тербуталин (внутривенное введение); 3) Сочетания, которые должны быть приняты во внимание Антикоагулянты (например, варфарин). Производные сульфонилмочевины могут усиливать действие антикоагулянтов при совместном приёме. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным развитием гипогликемии при применении препарата Диабетон* МВ пациенты должны быть осведомлены о симптомах гипогликемии и должны соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами или выполнения работы, требующей высокой скорости физических и психических реакций, особенно в начале терапии, форма выпуска. Таблетки с модифицированным высвобождением 60 мг. По 30 таблеток в блистер (ПВХ/Ал), по 1 или 2 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную. По 15 таблеток в блистер из ПВХ/Ал. По 2 или 4 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.
•Более подробную информацию см. в Полной инструкции по медицинскому применению препарата.
1. А0УА№Е СоНаЬогаШе йгоир. N Епд1.1 Мей. 2008;358:2560-2572. ^
2. Инструкция по медицинскому применению препарата Диабетон МВ, 2013 год 115054, Москва, Павелецкая пл., д. 2, стр. 3.
А0«Сервье»
Тел. (495) 937 0700, факс: (495) 937 0701.
мастерства (NICE) рекомендовано использовать ПСМ в качестве средств первого ряда у пациентов с СД2 без избыточной массы тела, с непереносимостью или противопоказаниями к приему метформина и в тех случаях, когда требуется быстрое достижение нормогликемии [3-5]. В отечественных «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (2015 г.) содержатся указания на использование ПСМ (за исключением глибенкламида) в составе стартовой терапии СД2 в качестве альтернативы препаратам выбора, а также на всех последующих этапах лечения в составе рациональных комбинаций сахароснижаю-щих средств [6], в том числе и у пожилых пациентов.
В то же время кардиоваскулярная безопасность долгосрочного применения ПСМ и влияние препаратов данной группы на факторы сердечно-сосудистого риска до сих пор остаются предметом научных исследований. Ранее было показано, что прием ПСМ ассоциирован с высоким риском гипогликемии и увеличением массы тела [7]. Кроме того, известно, что прием препаратов данной группы в долгосрочной перспективе приводит к уменьшению массы функционирующих р-клеток и утрате сахароснижающего эффекта [8], увеличению риска ишемического поражения миокарда, нефатальных сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин [9]. Вместе с тем накопленный к настоящему времени клинический опыт применения ПСМ позволяет считать, что указанные выше негативные эффекты нельзя рассматривать как безусловные «эффекты класса» в силу выявленной в ряде исследований гетерогенности данных эффектов среди ПСМ. Например, гликлазид модифицированного высвобождения (МВ) продемонстрировал ряд сравнительных преимуществ перед другими представителями своего класса, к которым относятся: инсулинсберегающий эффект при стимуляции панкреатических р-клеток, отсутствие негативного влияния на массу тела, низкий риск гипогликемий, а также высокая степень кардиоваскулярной безопасности, что было установлено в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях, а в дальнейшем подтверждено в масштабном интервенционном проспективном исследовании ADVANCE и постинтервенционной наблюдательной программе ADVANCE-ON [10, 11].
Так, в исследование ADVANCE, которое на протяжении 5 лет проводилось в 215 центрах в 20 странах мира, были включены 11 140 больных СД2 в возрасте 55 лет и старше, имеющих не менее одного дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Оценивалось влияние интенсивного контроля гликемии на частоту макро- (первичная комбинированная конечная точка - нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда или сердечнососудистая смерть) и микрососудистых (возникновение новых случаев или ухудшение течения нефропатии и ретинопатии) событий у больных СД2, которые были проанализированы как в совокупности, так и отдельно [10]. Особенностью исследования ADVANCE было использование в качестве основного сахароснижающего препарата с целью достижения целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c)<6,5% гликлазида МВ, который получали более 90% пациентов, при этом более 70% больным данный препарат был назначен в максимальной дозе 120 мг/сут.
В продолжение исследования ADVANCE проводилась постинтервенционная наблюдательная программа ADVANCE-ON за пациентами, завершившими лечение, при этом дизайн, проведение и анализ результатов были выполнены независимо от спонсоров исследования ADVANCE [11]. Основной предпосылкой для исследования ADVANCE-ON послужили результаты продленных многолетних наблюдений за основной когортой пациентов после завершения их участия в исследованиях сходного дизайна DCCT (EDIC) и UKPDS с использованием других ПСМ. Последние показали сохранение положительного потенциала у больных, включенных ранее в интенсивную ветвь терапии, несмотря на ухудшение гликемического контроля вскоре после завершения основной фазы исследования. Из 10 088 пациентов, завершивших участие в ADVANCE, 8494 пациента (4283 больных из группы интенсивного контроля и 4211 - из группы стандартного контроля гликемии) продолжили наблюдение с ежегодной оценкой уровней HbA1c, гликемии натощак, артериального давления, массы тела, концентрации креа-тинина в крови и отношения экскреции с мочой альбумина и креатинина. Исследование ADVANCE-ON в 2013 г. завершил 5131 пациент [11].
Накопленный к настоящему времени массив данных относительно отсутствия негативного влияния гликлазида МВ на кардиоваскулярные осложнения у больных СД2 во многом определяется отличительными особенностями воздействия данного препарата на основные факторы риска сердечнососудистых заболеваний: гипергликемию, избыточную массу тела, липидный спектр, показатели оксидативного стресса и др.
Известно, что ПСМ оказывают выраженный и стойкий антигипергликемический эффект у больных СД2 за счет стимулирующего влияния на секрецию инсулина [6]. Сравнительная эффективность сахароснижающего действия ПСМ представлена в метаанализе G.W. Landman и соавт. [12], включавшем результаты 19 рандомизированных исследований с участием 5965 пациентов с СД2 (рис. 1). Результаты этого метаанализа показали, что гликлазид МВ несколько превосходил (в среднем на 0,12% HbA1c) по сахаросни-жающей эффективности другие противодиабетические препараты.
Важное клиническое значение имеют данные о том, что сахароснижающее действие гликлазида в значительной мере зависит от уровня глюкозы в крови, так как при низких показателях гликемии препарат стимулировал выработку меньшего количества инсулина, чем другие ПСМ [13]. Еще одна уникальная характеристика гликлазида по сравнению с остальными представителями ПСМ - его способность восстанавливать ранний пик инсулинового ответа (рис. 2), выпадение которого относится к характерным нарушениям секреции инсулина у пациентов с СД2. Преимущественная стимуляция I фазы секреции позволяет избежать длительной гиперинсулинемии, являющейся ключевым фактором снижения секреторной активности р-клеток, и служит патологической основой естественного течения СД2 и вторичной потерей эффективности ПСМ [13].
В исследовании ADVANCE с медианой наблюдения 4,8 года средний уровень HbA1 в группе интенсивного контроля ока-
Collier, 1989 — Jerums, 1987 Salman, 2001 Tessier, 1999 Noury, 1991 Guvener, 1999 Tessier, 1994 Furfong, 2003 Periello, 2006 Harrower, 1985 Kardas, 2005 Lawrence, 2004 Matthews, 2005 Ristic, 2006 Foley, 2009 NCT01022762, 2003 Charbonnel, 2004 Schernthamer, 2004 Filozof, 2009
I-
-3,00 -2,00 -1,00 0,00 1,00 2,00
В пользу гликлазида В пользу других пероральных
сахароснижающих препаратов
Рис. 1. Форест-график изменения уровня гликированного гемоглобина при сравнении лечения гликлазидом и другими производными сульфонилмочевины в 19 рандомизированных контролируемых исследованиях [12]
Время, мин
-Глибенкламид -Гликлазид
Рис. 2. Секреция инсулина панкреатическими р-клетками в группах гликлазида и глибенкламида при низких концентрациях глюкозы (по данным F. Gregorio и соавт.) [13]
Общее дополнительное снижение HbA1 (95% ДИ)
16
12
15,5%
1,4%
Глимепирид Гликлазид
Легкая гипогликемия (<3,1 ммоль/л)
2,1%
Глимепирид Глибенкламид Глипизид Тяжелая гипогликемия
Гликлазид
Рис. 3. Частота легкой и тяжелой гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших лечение производными сульфонилмочевины [14]
зался на 0,67% меньше (6,5%), чем в группе стандартного лечения (7,3%), а гликемия натощак в среднем снизилась на 1,22 ммоль/л [15]. Последующий анализ исследования ADVANCE показал, что из 11 140 рандомизированных пациентов 7768 (69,7%) больных достигли целей гликемического контроля (HbA1c<7,0% или его снижение более чем на 10%), в том числе 3198 больных, - в группе стандартного лечения [15]. Интенсификация лечения с назначением максимальной дозы гликлазида МВ и добавлением нового перораль-ного препарата или инсулинотерапии была ассоциирована с увеличением более чем в 2 раза [отношение рисков (ОР) = 2,07, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,95-2,20] и в 2,5 раза (ОР=2,52, 95% ДИ: 2,30-2,77) вероятности достижения эффективного контроля гликемии соответственно. Важно подчеркнуть, что терапия с использованием гликлазида МВ приводила к достижению и поддержанию целевых показателей гликемического контроля на протяжении более чем 5 лет у 81% пациентов [10]. При этом эффективность лечения не зависела от возраста пациента, массы тела, исходного уровня гликемического контроля или давности заболевания [16].
Согласно многочисленным данным тяжелые гипогликемии тесно ассоциированы с сердечно-сосудистыми рисками и показателями летальности у больных СД2 [17]. Кроме того, гипогликемии оказывают негативное влияние на достижение целей гликемического контроля, что объясняется снижением приверженности больных к лечению, сложностью соблюдения диетических рекомендаций врача и нередко является барьером для своевременной интенсификации врачами проводимого лечения, особенно при проведении инсулинотерапии.
В настоящее время убедительно показано, что риск развития гипогликемий при использовании различных представителей ПСМ зависит от особенностей механизма действия препаратов [17]. Одной из таких особенностей гликлазида МВ является временный характер связывания препарата с рецепторами SUR1 в р-клетках поджелудочной железы, тогда как другие препараты ПСМ необратимо блокируют эти рецепторы [18]. Данное обстоятельство объясняет отсутствие продолжительного секретогенного эффекта и чрезмерной стимуляции поджелудочной железы под действием
гликлазида МВ. Особенности механизма действия гликлазида нашли свое отражение в результатах рандомизированных исследований.
В крупном метаанализе 19 рандомизированных контролируемых исследований с участием 2387 больных, которые использовали гликлазид в течение не менее 12 нед, был выявлен лишь 1 случай тяжелой гипогликемии при использовании препарата в комбинации с базальным инсулином (частота тяжелой гипогликемии составила 0,04%). Частота случаев легкой гипогликемии в этой когорте пациентов также была низкой и составила 2,2% [12].
Сравнительный анализ частоты развития гипогликемий у пациентов с СД2 при использовании различных ПСМ проводился в исследовании GUIDE. Показано, что гликлазид вызывал гипогликемию значительно реже, чем глимепирид (3,7 против 8,9%; p=0,003), но случаев тяжелой гипогликемии не зафиксировано ни в одной группе [19]. Подобное сравнение проводилось также в рамках метаанализа J.E. Schopman и соавт., включавшего 25 исследований и 5965 пациентов [14], согласно результатам которого частота гипогликемии на фоне терапии глимепиридом в 10 раз превышала таковую при приеме гликлазида. Аналогичным образом частота тяжелой гипогликемии при использовании гликлазида также оказалась значимо ниже (рис. 3).
Одним из способов изучения безопасности сахаросни-жающих препаратов в отношении риска гипогликемий является оценка их применения у пациентов с СД2 при различных формах пищевой депривации, в том числе в период соблюдения религиозных постов. Тщательный анализ рисков развития гипогликемий был проведен в исследованиях S. AL Sifri и соавт. [20] и S.R. Aravind и соавт. [21] на 1066 и 848 пациентах с СД2 соответственно в течение периода Рамадана, которые показали, что гликлазид МВ обладает наименьшим риском развития гипогликемий по сравнению с глибенкла-мидом и глимепиридом. Важно отметить, что безопасность применения гликлазида МВ в данных исследованиях была сопоставима с показателями в группе пациентов, получавших ситаглиптин. Последний препарат обладает низким гипогликемическим потенциалом, характерным для класса ингибиторов ДПП-4 в целом (рис. 4) [20, 21].
2
8
1
4
0
0
Особый интерес представляют результаты крупных интервенционных рандомизированных исследований, дизайн которых предполагал сравнение различных показателей в группах пациентов с СД2, получавших интенсивную саха-роснижающую терапию, а также пациентов с менее строгими целями гликемического контроля (табл. 1).
Анализ частоты развития гипогликемий показал, что в исследовании ADVANCE частота тяжелой гипогликемии в группе интенсивной сахароснижающей терапии с использованием гликлазида МВ оказалась существенно более низкой (2,7%) по сравнению с исследованием VADT (8,5%), а также с исследованием ACCORD (16,2%), где группа интенсивной коррекции гликемии включала весь спектр доступных гипогликемических препаратов, в том числе и инсулин [10, 22, 23]. Таким образом, накопленная доказательная база свидетельствует о низком риске гипогликемий при использовании гликлазида по сравнению с другими препаратами из группы ПСМ, что, по-видимому, является одной из важных предпосылок высокой кардиоваскулярной безопасности применения данного препарата.
Другим проатерогенным фактором, повышающим риск сердечно-сосудистых осложнений и летальности у больных СД2, является избыточная масса тела. Известно, что даже минимальное (на 0,5-1,4 кг) снижение массы тела у лиц, страдающих СД2, ассоциировано с повышением выживаемости пациентов этой категории [24].
В целом использование ПСМ у пациентов с СД2 сопряжено с увеличением массы тела, что может объясняться их стимулирующим влиянием на секрецию инсулина, что способствует усилению анаболических процессов, а также увеличивает суточное потребление углеводов для предотвращения или купирования гипогликемии [25]. Оценка влияния терапии сахароснижающими препаратами на изменение массы тела больных СД2 является одной из конечных точек целого ряда крупных рандомизированных исследований. Так, анализ динамики массы тела в исследованиях UKDPS, ACCORD и VADT показал прирост данного показателя у обследованных в среднем на 1,7; 3,5 и 8,1 кг соответственно [10, 22, 23]. В то же время после завершения 5-летнего исследования ADVANCE значимого изменения массы тела пациентов по сравнению с исходными значениями не отмечалось, что подтвердило нейтральное влияние гликлазида на данный показатель по сравнению с другими представителями ПСМ.
В настоящее время показана важная роль окислительного стресса в развитии и прогрессировании процессов атеросклероза, эндотелиальной дисфункции и микрососудистых осложнений у больных СД2. Избыток глюкозы при сахарном
Глибенкламид Глимепирид Ситаглиптин Гликлазид МВ
■ А1 Э^г! Э. (п=1066) ■ ДГЗУЫ ЭБ. (п=848)
Рис. 4. Риск развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 на терапии различными пероральными са-хароснижающими препаратами в период Рамадана [20, 21]
диабете способствует усилению перекисного окисления ли-пидов и снижает активность антиоксидантной системы [26]. Кроме того, конечные продукты гликирования участвуют в образовании свободных радикалов [27] и инактивируют эндогенные антиоксиданты (глутатион, витамин Е, витамин С и каротиноиды). Антиоксидантные свойства различных ПСМ изучались in vitro на пробах крови больных СД2 и здоровых лиц [28]. При оценке антиоксидантного эффекта в эквивалентных дозах по чувствительности липопротеи-нов низкой плотности (ЛПНП) к окислению были выявлены различия антиоксидантного эффекта среди представителей класса ПСМ даже в эквивалентных терапевтических дозах (рис. 5). Так, только гликлазид МВ существенно увеличивал время задержки окисления ЛПНП, что свидетельствовало об увеличении устойчивости ЛПНП к окислению и снижении их атерогенных свойств при применении данного препарата.
Данные in vitro были подтверждены in vivo в 10-месячном исследовании больных СД2 [28]. Лечение гликлазидом МВ улучшало все показатели окислительного стресса: снижался уровень маркеров окисления липидов (8-изопро-станоидов) и увеличивались параметры антиоксидантной системы (ОАСП, активность супероксиддисмутазы и уровень тиолов). По мнению авторов, антиоксидантная активность уникального в группе ПСМ препарата гликлазида МВ связана с наличием в его молекуле кольцевой структуры - аминоазо-бициклооктановой группы, выполняющей функцию нейтрализатора свободных радикалов [29]. Эта особенность может являться еще одним механизмом снижения кардиоваскуляр-ных рисков при лечении гликлазидом МВ больных СД2 [28].
Таблица 1. Частота тяжелых гипогликемий в проспективных исследованиях, посвященных сравнению интенсивной и традиционной сахароснижающей терапии
Исследование Стандартная терапия Интенсивная сахароснижающая терапия Цели гликемического контроля (традиционный/интенсивный) Период наблюдения, годы
ADVANCE 81/5569 (1,5%) 150/5571 (2,7%) Местные CTaHñapTbi/HbA1c<6,0% 5,0
ACCORD 261/5123 (5,1%) 830/5128 (16,2%) HbA1c 7-7,9/<6,0% 3,5
VADT 28/899 (3,1%) 76/892 (8,5%) HbA1c<9/<6,0% 5,6
120,0
113,6
Гликлазид Глибен- Глиме- Глипи- Толбу-МВ - 60 мг кламид пирид зид тамид
Рис. 5. Время задержки окисления холестерина липопротеи-нов низкой плотности (ЛПНП) под действием различных производных сульфонилмочевины [28]
У больных СД2 процессы атеросклероза сосудов развиваются быстрее и в более раннем возрасте приводят к формированию выраженной клинической картины сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена [30]. Для оценки прогрессирования атеросклероза у пациентов с СД2 на фоне терапии ПСМ в исследовании N. Katakami и соавт. проводилось определение изменения толщины интимы и медии сонной артерии методом ультразвуковой допплерографии в начале и в конце 3-летнего наблюдения [31]. Показано, что гликлазид в отличие от других ПСМ значимо (p<0,05) ограничивал увеличение толщины интимы и медии сосуда. Авторы предполагают, что ме-
ханизмом антиатерогенного эффекта гликлазида МВ может быть его уникальная способность нейтрализовать свободные радикалы, восстанавливать функцию эндотелия и уменьшать реактивность тромбоцитов.
СД2 способствует прогрессированию течения сердечнососудистых заболеваний, которые являются основной причиной смерти больных с СД2 и обеспечивают его третье место в структуре общей смертности. Данный факт можно объяснить несколькими причинами: гипергликемией, гипогликемией, нарушением функционирования автономной нервной системы со снижением парасимпатической защиты [32, 33]. Оценка кардиоваскулярной безопасности у пациентов с СД2 на фоне долгосрочного применения ПСМ связаны с их потенциальным влиянием на развитие макро- и микрососудистых осложнений СД2.
Так, ретроспективный анализ A.S. AbdeLmoniem и соавт. с участием 21 325 пациентов с СД2 после более чем 5,5 года лечения различными ПСМ показал, что использование гликлазида сопровождалось значимым снижением числа госпитализаций, связанных с острым коронарным синдромом (ОКС), по сравнению с использованием глибенкла-мида [34] (рис. 6). Это проявлялось более высоким риском (скорректированное значение ОР=1,14, 95% ДИ: 1,06-1,23) связанных с ОКС госпитализаций или смерти при использовании глибенкламида по сравнению с группой применения гликлазида.
Несомненно, что риски фатальных кардиоваскулярных событий зависят в том числе от интенсивности мониторинга и лечения сосудистой патологии. С этой целью в исследовании ADVANCE проводился также анализ риска развития кардиоваскулярных осложнений у больных с СД2 при использовании интенсивных режимов сахароснижающей и гипотензивной терапии [10]. В данном исследовании частота сердечно-сосудистой смерти в качестве интегрального
Все пациенты с развившимся ОКС
Пациенты, получавшие лечение в давнем прошлом
Пациенты, получавшие лечение в недавнем прошлом
ОР 95% ДИ
1,12 1,04-1,20
1,14
1,12 1,16
1,06-1,23
0,98-1,28 1,01-1,33
1.12 0,03-1,23
1.13 1,04-1,24
♦ - нескорректированные ОР ■ - скорректированные ОР
В пользу глибенкламида В пользу гликлазида
Рис. 6. Риск острого коронарного синдрома у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших глибенкламид или гликлазид [34]
ОКС - острый коронарный синдром; ОР - отношение рисков; ДИ - доверительный интервал.
показателя кардиоваскулярных осложнений зависела от интенсивности контроля за целевыми показателями артериального давления (АД) и гликемии (табл. 2).
Из данных табл. 2 видно, что интенсивный контроль гликемии (НЬА1с <6,5%) с использованием гликлазида MB достоверно снижал сердечно-сосудистую смертность (0,98% против 1,14%; р=0,04). Сочетание интенсивного контроля гликемии и АД еще больше снижало данный показатель (0,87 против 1,14%; р=0,04), что свидетельствовало о явном взаимодополняющем характере этих направлений лечения [35].
В продолжение исследования ADVANCE была инициирована постинтервенционная наблюдательная программа ADVANCE-ON. Динамика кумулятивной сердечно-сосудистой смертности в течение 10 лет наблюдения представлена на рис. 7 [11].
Некоторое снижение кумулятивной частоты сердечнососудистой смерти в группе интенсивного лечения отмечалось и на протяжении 5-летнего периода постинтервенционного исследования. Эти наблюдения подтверждают тот факт, что использование гликлазида МВ для контроля гликемии у пациентов с СД2 высокого кардиоваскулярного риска приводит к снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений.
Подводя итоги обзора результатов различных, в том числе проспективных, исследований, можно сделать вывод, что они демонстрируют уникальную среди ПСМ сердечно-сосудистую безопасность гликлазида МВ, которая может быть объяснена особенностями механизма действия препарата, положительным влиянием на ведущие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также на некоторые плей-отропные эффекты. Это позволяет сформировать суждение о приоритетности выбора данного препарата для инициации или интенсификации терапии больных СД2.
Таблица 2. Ежегодная сердечно-сосудистая смертность в группах больных сахарным диабетом типа 2 в зависимости от интенсивности лечения в исследовании ADVANCE
Группа больных Сердечно-сосудиста я
смертность, %
СКГ/ИКАД 0,87
ИКГ/плацебо АД 0,98
СКГ/плацебо АД 1,14
ИКГ/ИКАД 0,87
Примечание. СКГ - стандартный контроль гликемии; ИКГ -интенсивный контроль гликемии; ИКАД - интенсивный контроль артериального давления.
I— VO
ТО °
*
£ t И
с *
го
_k
ADVANCE il
I
es--*"
2 3 4 5 6 7 Период наблюдения, годы
Интенсивное лечение
Группа контроля
Рис. 7. 10-летняя частота сердечно-сосудистой смерти в группе интенсивного лечения, основанного на использовании гликлазида модифицированного высвобождения, по сравнению с группой контроля [11]
0
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУЩЕМ АВТОРЕ
Халимов Юрий Шавкатович - доктор медицинских наук, профессор, главный эндокринолог Комитета по здравоохранению Правительства г. Санкт-Петербурга, начальник кафедры и клиники военно-полевой терапии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург Е-таН: yushkha@gmaiL.com
ЛИТЕРАТУРА
1. Калашникова М.Ф., Белоусов Д.Ю., Сунцов Ю.И., Кантемирова М.А., Дедов И.И. Фармакоэпидемиологический анализ потребления сахарос-нижающих лекарственных препаратов у больных сахарным диабетом в городе Москве // Сахарный диабет. 2015. Т. 18. № 2. С. 32-46.
2. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A patientcentered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. N 6. P. 1364-1379.
3. Global guideline for type 2 diabetes. International Diabetes Federation. 2012.
4. NICE clinical guideline 87. Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes. NICE, 2009.
5. SIGN. Management of diabetes: a national clinical guideline. SIGN, 2010.
6. Kramer W., Muller G., Geisen K. Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, glimepiride, at beta cells // Horm. Metab. Res. 1996. Vol. 28, N 9. P. 464-468.
7. Sehra D., Sehra S., Sehra S.T. Sulfonylureas: do we need to introspect safety again? // Expert. Opin. Drug Saf. 2011. Vol. 10, N 6. P. 851-861.
8. Maedler K., Carr R.D., Bosco D. et al. Sulfonylurea induced beta-cell apoptosis in cultured human islets // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90, N 1. P. 501-506.
9. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 1577-1589.
10. PateL A., MacMahon S., Chalmers J. et aL. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2560-2572.
11. ADVANCE-ON collaborative group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371. P. 1392-1406.
12. Landman G.W., de Bock G.H., van Hateren K.J., van Dijk P.R. et aL. Safety and efficacy of gLicLazide as treatment for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized trials // PLoS One. 2014. VoL. 9, N 2. P. e82880.
13. Gregorio F., Ambrosi F., CristaLLini S. et aL. Therapeutical concentrations of toLbutamide, gLibencLamide, gLicLazide and gLiquidone at different gLucose Levels: in vitro effects on pancreatic a- and p-ceLL function // Diabetes Res. CLin. Pract. 1992. VoL. 18, N 3. P. 197-206.
14. Schopman J.E. et aL. The incidence of miLd and severe hypogLycemia in patients with type 2 diabetes treated with suLfonyLureas: a systematic review and meta-anaLysis // Diabetes Metab. Res. Rev. 2014. VoL. 30, N 1. P. 11-22.
15. Zoungas S., ChaLmers J., Kengne A.P. et aL. The efficacy of Lowering gLycated haemogLobin with a gLicLazide modified reLease-based intensive gLucose Lowering regimen in the ADVANCE triaL // Diabetes Res. CLin. Pract. 2010. VoL. 89, N 2. P. 126-133.
16. Hosker J.P., Rudenski A.S., Burnett M.A. et aL. SimiLar reduction of first- and second-phase B-ceLL responses at three different gLucose LeveLs in type II diabetes and the effect of gLicLazide therapy // MetaboLism. 1989. VoL. 38, N 8. P. 767-772.
17. Frier B.M., Schernthaner G., HeLLer S.R. HypogLycemia and cardiovascuLar risks // Diabetes Care. 2011. VoL. 34, SuppL. 2. P. 132-137.
18. GribbLe F.M., Reimann F. DifferentiaL seLectivity of insuLin secretagogues: Mechanisms, cLinicaL impLications, and drug interactions // J. Diabetes CompLications. 2003. VoL. 17, N 2. P. 11-15.
19. Schernthaner G., GrimaLdi A., Di Mario U. et aL. GUIDE study: DoubLe bLind comparison of once-daiLy gLicLazide MR and gLimepiride in type 2 diabetic patients // Eur. J. CLin. Invest. 2004. VoL. 34, N 8. P. 535-542.
20. AL Sifri S., Basiounny A., Echtay A. et aL. The incidence of hypogLycaemia in MusLim patients with type 2 diabetes treated with sitagLiptin or a suLphonyLurea during Ramadan: a randomised triaL // Int. J. CLin. Pract. 2011. VoL. 65, N 11. P. 1132-1140.
21. Aravind S.R., Tayeb K.A., IsmaiL S.B. et aL. HypogLycaemia in suLphonyLurea-treated subjects with type 2 diabetes undergoing Ramadan fasting: a five-country observationaL study // Curr. Med. Res. Opin. 2011. VoL. 27, N 6. P. 1237-1242.
22. Action to controL cardiovascuLar risk in diabetes study group. Effects of intensive gLucose Lowering in type 2 diabetes // N. EngL. J. Med. 2008. VoL. 358. P. 2545-2559.
23. Duckworth M.D. et aL Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360, N 2. P. 129-139.
24. Аметов А.С., Курочкин И.О., Зубков А.А. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания // Рус. мед. журн. 2014. Т. 22. № 13. С. 954-959.
25. Jonsen S.P., Monster T.B., Olsen M.L. et al. Risk and short-term prognosis of myocardial infarction among users of antidiabetic drugs // Am. J. Ther. 2006. Vol. 13, N 2. P. 134-140.
26. Ceriello A., Bortolotti N., Crescentini A., et al. Antioxidant defences are reduced during the oral glucose tolerance test in normal and non-insulindependent diabetic subjects // Eur. J. Clin. Invest. 1998. Vol. 28, N 4. P. 329-333.
27. Mullarky C.J., Edelstein D., Brownlee M. Free radical generation by early glycation products: a mechanism for accelerated atherogenesis in diabetes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. Vol. 173, 3. P. 932-939.
28. O'Brien R.C., Luo M., Balazs N. et al. In vitro and in vivo antioxidant properties of gliclazide // J. Diabetes Complications. 2000. Vol. 14, N 4. P. 201-206.
29. Gribble F.M., Ashcroft F.M. Sulfonylurea sensitivity of adenosine tri-phosphate-sensitive potassium channels from beta cells and extrapancreatic tissues // Metabolism. 2000. Vol. 49, N 10. Suppl. 2. P. 3-6.
30. Feener E.P., Dzau V.J. Pathogenesis of cardiovascular disease in diabetes // Kahn C.R., Weir G.C., King G.L., Jacobson A.M., Moses A.C., Smith R.J., eds. Joslin's Diabetes Mellitus. 14 ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams, and Wilkins; 2005. P. 867-883.
31. Katakami N., Yamasaki Y., Hayashi-Okano R. et al. Metformin or gliclazide, rather than glibenclamide, attenuate progression of carotid intima-media thickness in subjects with type 2 diabetes // Diabetologia. 2004. Vol. 47, N 11. P. 1906-1913.
32. Monami M., Genovese S., Mannuci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials // Diabetes Obes. Metab. 2013. Vol. 15, N 10. P. 938-953.
33. Аметов А.С., Черникова Н.А., Ермакова Е.А. Влияние сердечно-сосудистых рисков на оптимизацию терапии у пациентов с СД 2 типа // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. 2013. Т. 48. № 5. С. 14-21.
34. Abdelmoniem A.S., Eurich D.T. Risk of acute coronary events associated with glyburide compared with gliclazide use in patients with type 2 diabetes: a nested case-control study // Diabetes Obes. Metab. 2014. Vol. 16, N 1. P. 22-29.
35. Zoungas S., de Galan B.E., Ninomiya T. et al. Combined effects of routine blood pressure lowering and intensive glucose control on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: new results from the ADVANCE trial // Diabetes Care. 2009. Vol. 32, 11. P. 2068-2074.
REFERENCES
1. Kalashnikova M.F., Belousov D.Yu., Suntsov Yu.I., Kantemirova M.A., Dedov I.I. Pharmacoepidemiological and pharmacoeconomic analyses of the utilization of hypoglycaemic drugs in patients with type 2 diabetes mellitus in Moscow. Sakharni Diabet [Diabetes Mellitus]. 2015; Vol. 18 (2): 32-46. (in Russian)
2. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B., et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A patientcentered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the
European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012; Vol. 35 (6): 1364-79.
3. Global guideline for type 2 diabetes. International Diabetes Federation. 2012.
4. NICE clinical guideline 87. Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes. NICE, 2009.
5. SIGN. Management of diabetes: a national clinical guideline. SIGN, 2010.
6. Kramer W., MuLLer G., Geisen K. Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, gLimepiride, at beta ceLLs. Horm Metab Res. 1996; VoL. 28 (9): 464-8.
7. Sehra D., Sehra S., Sehra S.T. SuLfonyLureas: do we need to introspect safety again? Expert Opin Drug Saf. 2011; VoL. 10 (6): 851-61.
9. MaedLer K., Carr R.D., Bosco D., et aL. SuLfonyLurea induced beta-ceLL apoptosis in cuLtured human isLets. J CLin EndocrinoL Metab. 2005; VoL. 90 (1): 501-6.
9. HoLman R.R., PauL S.K., BetheL M.A., et aL. 10-year foLLow-up of intensive gLucose controL in type 2 diabetes. N EngL J Med. 2008; VoL. 359: 1577-89.
10. PateL A., MacMahon S., ChaLmers J., et aL. Intensive bLood gLucose controL and vascuLar outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; VoL. 358: 2560-72.
11. ADVANCE-ON coLLaborative group. FoLLow-up of bLood-pressure Lowering and gLucose controL in type 2 diabetes. N EngL J Med. 2014; VoL. 371: 1392-406.
12. Landman G.W., de Bock G.H., van Hateren K.J., van Dijk P.R., et aL. Safety and efficacy of gLicLazide as treatment for type 2 diabetes: a systematic review and meta-anaLysis of randomized triaLs. PLoS One. 2014; VoL. 9 (2): e82880.
13. Gregorio F., Ambrosi F., CristaLLini S., et aL. TherapeuticaL concentrations of toLbutamide, gLibencLamide, gLicLazide and gLiquidone at different gLucose LeveLs: in vitro effects on pancreatic a- and ß-ceLL function. Diabetes Res CLin Pract. 1992; VoL. 18 (3): 197-206.
14. Schopman J.E., et aL. The incidence of miLd and severe hypogLycemia in patients with type 2 diabetes treated with suLfonyLureas: a systematic review and meta-anaLysis. Diabetes Metab Res Rev. 2014; VoL. 30 (1): 11-22.
15. Zoungas S., ChaLmers J., Kengne A.P., et aL. The efficacy of Lowering gLycated haemogLobin with a gLicLazide modified reLease-based intensive gLucose Lowering regimen in the ADVANCE triaL. Diabetes Res CLin Pract. 2010; VoL. 89 (2): 126-33.
16. Hosker J.P., Rudenski A.S., Burnett M.A., et aL. SimiLar reduction of first- and second-phase B-ceLL responses at three different gLucose LeveLs in type II diabetes and the effect of gLicLazide therapy. MetaboLism. 1989; VoL. 38 (8): 767-72.
17. Frier B.M., Schernthaner G., HeLLer S.R. HypogLycemia and cardiovascuLar risks. Diabetes Care. 2011; VoL. 34 (SuppL. 2): 132-7.
18. GribbLe F.M., Reimann F. DifferentiaL seLectivity of insuLin secreta-gogues: Mechanisms, cLinicaL impLications, and drug interactions. J Diabetes CompLications. 2003; VoL. 17 (2): 11-5.
19. Schernthaner G., GrimaLdi A., Di Mario U., et aL. GUIDE study: DoubLe bLind comparison of once-daiLy gLicLazide MR and gLimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J CLin Invest. 2004; VoL. 34 (8): 535-42.
20. AL Sifri S., Basiounny A., Echtay A., et aL. The incidence of hypogLycaemia in MusLim patients with type 2 diabetes treated with sitagLiptin or a suLphonyLurea during Ramadan: a randomised triaL. Int J CLin Pract. 2011; VoL. 65 (11): 1132-40.
21. Aravind S.R., Tayeb K.A., IsmaiL S.B., et aL. HypogLycaemia in suL-phonyLurea-treated subjects with type 2 diabetes undergoing Ramadan fasting: a five-country observationaL study. Curr Med Res Opin. 2011; VoL. 27 (б): 1237-42.
22. Action to controL cardiovascuLar risk in diabetes study group. Effects of intensive gLucose Lowering in type 2 diabetes. N EngL J Med. 2008; VoL. 358: 2545-59.
23. Duckworth M.D., et aL. GLucose controL and vascuLar compLications in veterans with type 2 diabetes. N EngL J Med. 2009; VoL. 360 (2): 129-39.
24. Ametov A.S., Kurochkin I.O., Zubkov A.A. Diabetes and cardiovascuLar disease. Russkiy meditsinskiy zhurnaL [Russian MedicaL JournaL]. 2014; VoL. 22 (13): 954-9. (in Russian)
25. Jonsen S.P., Monster T.B., OLsen M.L., et aL. Risk and short-term prognosis of myocardiaL infarction among users of antidiabetic drugs. Am J Ther. 2006; VoL. 13 (2): 134-40.
26. CerieLLo A., BortoLotti N., Crescentini A., et aL. Antioxidant defences are reduced during the oraL gLucose toLerance test in normaL and non-insuLindependent diabetic subjects. Eur J CLin Invest. 1998; VoL. 28 (4): 329-33.
27. MuLLarky C.J., EdeLstein D., BrownLee M. Free radicaL generation by earLy gLycation products: a mechanism for acceLerated atherogenesis in diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 1990; VoL. 173 (3): 932-9.
28. O'Brien R.C., Luo M., BaLazs N., et aL. In vitro and in vivo antioxidant properties of gLicLazide. J Diabetes CompLications. 2000; VoL. 14 (4): 201-6.
29. GribbLe F.M., Ashcroft F.M. SuLfonyLurea sensitivity of adenosine triphosphate-sensitive potassium channeLs from beta ceLLs and extrapan-creatic tissues. MetaboLism. 2000; VoL. 49 (10, SuppL. 2): 3-б.
30. Feener E.P., Dzau V.J. Pathogenesis of cardiovascuLar disease in diabetes. In: Kahn C.R., Weir G.C., King G.L., Jacobson A.M., Moses A.C., Smith R.J., eds. JosLin's Diabetes MeLLitus. 14 ed. PhiLadeLphia, Pa: Lippincott, WiLLiams, and WiLkins; 2005: 867-83.
31. Katakami N., Yamasaki Y., Hayashi-Okano R., et aL. Metformin or gLicLazide, rather than gLibencLamide, attenuate progression of carotid intima-media thickness in subjects with type 2 diabetes. DiabetoLogia. 2004; VoL. 47 (11): 1906-13.
32. Monami M., Genovese S., Mannuci E. CardiovascuLar safety of suLfonyLureas: a meta-anaLysis of randomized cLinicaL triaLs. Diabetes Obes Metab. 2013; VoL. 15 (10): 938-53.
33. Ametov A.S., Chernikova N.A.,. Yermakova Ye.A. CardiovascuLar risk and optimization of type 2 diabetes therapy. Effektivnaya farmakotera-piya. EndokrinoLogiya [Effective Pharmacotherapy. EndocrinoLogy]. 2013. VoL. 48 (5): 14-21. (in Russian)
34. AbdeLmoniem A.S., Eurich D.T. Risk of acute coronary events associated with gLyburide compared with gLicLazide use in patients with type 2 diabetes: a nested case-controL study. Diabetes Obes Metab. 2014; VoL. 16 (1): 22-9.
35. Zoungas S., de GaLan B.E., Ninomiya T., et aL. Combined effects of routine bLood pressure Lowering and intensive gLucose controL on macro-vascuLar and microvascuLar outcomes in patients with type 2 diabetes: new resuLts from the ADVANCE triaL. Diabetes Care. 2009; VoL. 32 (11): 2068-74.
