Гликлазид МВ в группе препаратов сульфонилмочевины: первый среди равных

Аметов Александр Сергеевич; Прудникова Марина Александровна

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Гликлазид МВ в группе препаратов сульфонилмочевины: первый среди равных

А.С. Аметов, М.А. Прудникова

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

Препараты сульфонилмочевины занимают центральное место в фармакотерапии сахарного диабета типа 2 в течение многих лет. Основная цель данной статьи - освещение современных научных данных о гликлазиде, производном сульфонилмочевины II поколения с уникальными свойствами, выгодно отличающими его от других препаратов этой группы. Гликлазид обладает высокой селективностью в отношении р-клеток поджелудочной железы, его взаимодействие с рецепторами SUR обратимо. Препарат восстанавливает I фазу секреции инсулина. На фоне приема гликла-зида отмечается крайне низкий риск гипогликемии и набора веса, наблюдается улучшение показателей сердечнососудистой заболеваемости и смертности.

Ключевые слова:

сахарный диабет типа 2, препараты сульфонилмочевины, гликлазид

Gliclazide MR among sulfonylureas drugs: primus inter pares

A.5. Ametov, M.A. Prudnikova Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

Sulfonylureas take a central place in the pharmacotherapy of diabetes mellitus type 2 for many years. The main purpose of this article is to highlight the current scientific data about gliclazide. Gliclazide is sulfonylurea drug with unique properties, which distinguish it from the other drugs this group. Gliclazide has high selectivity, it blocks SUR receptor reversibly and recovers I phase of insulin secretion. Patients taking gliclazide have very low risk of hypoglycemia and weight gain. This drug improves cardiovascular outcomes.

Keywords:

diabetes mellitus type 2, sulfonylurea, gliclazide

Производные сульфонилмочевины (ПСМ, сульфаниламиды) получили распространение в середине прошлого века и с тех пор занимают центральное место в медикаментозной терапии сахарного диабета типа 2 (СД2).

Согласно новейшим фармакоэпидемиологическим данным, в Москве лечение сульфаниламидными перо-ральными сахароснижающими препаратами (ПССП) получают 87% пациентов, тогда как бигуаниды входят в схему терапии лишь у 71% больных СД2 [1]. Не в последнюю очередь огромная популярность ПСМ среди практикующих клиницистов обусловлена низкой стоимостью саха-роснижающих сульфаниламидов.

К настоящему времени мировое врачебное сообщество располагает мощной доказательной базой, подтверждающей эффективность ПСМ как при использовании в монотерапии, так и в составе комбинированного лечения [3-6]. В среднем монотерапия ПСМ снижает уровень НЬА1С на 1,5% и позволяет достичь целевых значений гликемии приблизительно у 75% пациентов [2].

Благодаря своим неоспоримым преимуществам ПСМ заняли достойное место во всех современных рекомендациях по лечению СД2. Так, в согласованном алгоритме Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD) рекомендовано использовать сахароснижающие сульфаниламиды в качестве препаратов первого ряда в случае неперено-

симости метформина, а также для интенсификации терапии на последующих этапах лечения [7].

В рекомендациях Шотландской межвузовской сети по разработке методических указаний (SIGN), Международной федерации диабета (IDF) и Национального института здоровья и клинического мастерства (NICE) рекомендовано использовать ПСМ в качестве препаратов первого ряда у пациентов без избыточного веса, с непереносимостью или противопоказаниями к приему метформина и в тех случаях, когда требуется быстрое достижение нормогликемии [8-10].

В отечественных Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2015 г. присутствуют указания на использование ПСМ (за исключением глибенкламида) на старте лечения в качестве альтернативы препаратам выбора, а также на всех последующих этапах лечения в составе рациональных комбинаций сахароснижающих средств [15]

В то же время безопасность долгосрочного применения сульфаниламидных ПССП до сих пор остается предметом обсуждения. Ранее было показано, что прием ПСМ ассоциирован с высоким риском гипогликемии и набора веса [11]. Кроме того, получены данные, указывающие на то, что прием препаратов данной группы в долгосрочной перспективе приводит к уменьшению массы функционирующих р-клеток [12], увеличению риска ишемического поражения миокарда, нефатальных сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин [13].

В распоряжении диабетологов имеется несколько представителей данного класса, имеющих сходную са-хароснижающую эффективность, но обладающих различными плейотропными эффектами, фармакокинети-ческими и фармакодинамическими характеристиками. В полной мере опасения, касающиеся безопасности долгосрочного применения, обоснованы лишь для первых поколений ПССП сульфаниламидной группы. ПСМ последующих генераций, обладая всеми достоинствами данного класса лекарственных веществ, лишены большинства заявленных недостатков.

Цель данной статьи - освещение актуальных научных данных о гликлазиде, сахароснижающем сульфаниламиде II поколения с уникальными свойствами, выгодно отличающими его от других ПСМ.

Сахароснижающее действие ПСМ основано на стимуляции секреции эндогенного инсулина. Взаимодействуя со специфическими белками - рецепторами SUR на плазматической мембране р-клеток, ПСМ блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы [14]. Вследствие этого замедляется отток K+, происходит деполяризация мембран и усиливается приток Ca2+. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция стимулирует экзоцитоз инсулина из секреторных везикул [14]. Кроме того, подавляющее большинство ПСМ связывается с белком Epac2, усиливая свое секретогенное действие.

Так как выраженность сахароснижающего действия большинства сульфаниламидов не зависит от уровня глюкозы в крови, терапия ПСМ, как правило, ассоциирована с высоким риском гипогликемии [15].

Широко известно, что АТФ-зависимые калиевые каналы присутствуют не только на р-клетках, но и в экстрапанкреатических структурах. Так, в кардиомиоцитах калиевые каналы играют ключевую роль в процессе ише-мического прекондиционирования.

В K+- (АТФ) каналах различных клеток содержатся разные подтипы субьединицы SUR, характер взаимодействия которых с различными сульфаниламидными препаратами варьирует. В частности неселективные ПСМ связываются с SUR2-рецепторами кардиомиоцитов, препятствуя ише-мическому прекондиционированию, что потенциально может нивелировать благоприятный эффект сахаросни-жающего действия ПСМ у пациентов с ишемической болезнью сердца [16, 17].

В рецепторах SUR калиевых каналов содержатся гете-рооктамерные комплексы с двумя зонами связывания: для сульфонильного фрагмента и для бензамидной группировки [20]. При этом наибольшее сродство бензамидная группа имеет к рецепторам SUR2A в клетках сердечной мышцы.

Глибенкламид и глимепирид обладают примерно одинаковой аффинностью к рецепторам SUR1 и SUR2. Отношение селективности SUR1/SUR2A для глибенкламида составляет 6,4, для глимепирида - 1,8. Наиболее избирателен по отношению к р-клеткам гликлазид. Его сродство к рецепторам SUR1 превышает таковое к рецепторам SUR2 в 16 000 раз [16, 18].

По всей видимости, такая высокая селективность действия гликлазида обусловлена отличиями химической

структуры препарата от других сахароснижающих сульфаниламидов. Молекула гликлазида имеет более короткую углеродную цепочку и меньшее количество гидрофобных групп по сравнению с другими ПСМ [19].

В составе большинства ПСМ имеется как сульфониль-ный фрагмент, так и бензамидная группа, в то время как гликлазид в отсутствие бензамидного фрагмента, связывается только с сульфонильной зоной. Этим и объясняется столь высокая избирательность действия препарата в отношении р-клеток поджелудочной железы [21].

Кроме того, связывание гликлазида с рецепторами обоих типов носит временный характер, тогда как глибенкламид необратимо блокирует рецепторы SUR1 в р-клетках [18]. Обратимость действия гликлазида предупреждает чрезмерную стимуляцию островковых клеток, чем, судя по всему, и обусловлена высокая эффективность препарата при долгосрочном применении [22].

Следует отметить, что гликлазид является единственным ПСМ, который не связывается с белком Epac2, дополнительным фактором стимуляции экзоцитоза инсулина [23]. Отсутствие чрезмерной инсулинотропной активности предупреждает истощение р-клеток, приводит к снижению рисков развития гипогликемии и набора веса.

F. Gregorio и соавт. получили данные, свидетельствующие о том, что сахароснижающий эффект гликлазида, по крайней мере частично, зависит от уровня глюкозы в крови. Как показано на рис. 1 при низких концентрациях глюкозы в крови гликлазид стимулировал выработку меньшего количества инсулина, чем другие ПСМ [24].

Еще одной уникальной характеристикой гликлазида является его способность восстанавливать первый пик инсулинового ответа, выпадение которого относится к наиболее ранним нарушениям секреции инсулина у пациентов с СД2 [25]. Стимуляция именно I, а не II фазы секреции позволяет избежать длительной гиперинсули-немии, являющейся ключевым фактором патогенеза СД2 и его осложнений.

Время, мин

Рис. 1. Секреция инсулина на фоне приема гликлазида и глибенкламида при низких концентрациях глюкозы (по данным F. Gregorio и соавт. [24])

10 JICT НАВЛЮДЕ1

il

Ян

/О

ЗОН'

lin6"*

Шаг вперед в лечении ваших пациентов с диабетом 2 типа:

Впервые выявленный диaбef

Диабет, неконтролируемый метформином*

Уникальная защита почек1 на протяжении длительного времени

• • • «

Краткая инструкция по применению ДИАБЕТОН* MB

Международное непатентованное название: Гликлазид. Лекарственная форма. Таблетки с модифицированным высвобождением. Состав. Одна таблетка содержит: Активное вещество: гликлазид - 60,0 мг вспомогательные вещества, в том числе лактозы моногидрат. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Гликлазид является производным сульфонилмочевины, гипогликемическим препаратом для приёма внутрь, который отличается от аналогичных препаратов наличием N-содержащего гетероциклического кольца с эндоциклической связью. Гликлазид снижает концеглрацию глюкозы крови, стимулируя секрецию инсулина ^-клетками островков Лангерганса. Повышение концентрации постлрандиального инсулина и С-пептода сохраняется после 2 лет терапии. Помимо влияния на углеводный обмен гликлазид оказывает гемоваскулярные эффекты. Влияние на секрецию инсулина. При сахарном диабете 2 типа препарат восстанавливает ранний пик секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы и усиливает вторую фазу секреции инсулина. Значительное повышение секреции инсулина наблюдается в ответ на стимуляцию, обусловленную приемом пищи или введением глюкозы. Показания к применению. Сахарный диабет 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела. Профилактика осложнений сахарного диабета: снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем интенсивного гликемического контроля. Противопоказания. Повышенная чувствительность к гликлазиду, другим производным сульфонилмочевины; сульфаниламидам или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома; тяжелая почечная или печеночная недостаточность (в этих случаях рекомендуется применять инсулин); прием миконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); беременность и период кормления грудью (см. раздел «Беременность и период кормления грудью»); возраст до 18 лет. В связи стем, что в состав препарата входит лактоза, Диабетон* MB не рекомендуется больным с врожденной непереносимостью лактозы, галактоземией, глюкозо-галактозной мал ьабсорбцией. Не рекомендуется применять в комбинации с фенилбутазоном или даназолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), С осторожностью. Пожилой возраст, нерегулярное и/или несбалансированное питание, недостаточность глюкозо-£-фосфатдетдрогеназы, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, гипотиреоз, нэдпочечниковая или гипофизарная недостаточность, почечная и/или печеночная недостаточность, длительная терапия глюкокортикостероидами (ГКО, алкоголизм. Беременность и период кормления грудью. Опыт применения гликлазида во время беременности отсутствует. Кормление грудью во время терапии препаратом противопоказано. Способ применил и дозы. Препарат предназначен только для лечения взрослых. Рекомендуемую дозу препарата следует принимать внутрь, 1 раз в сутки, предпочтительно во время завтрака. Суточная доза может составлять 30-120 мг (1/2-2 таблетки) в один приём. Рекомендуется проглотить таблетку или половину таблетки целиком, не разжевывая и не измельчая. При пропуске одного или более приемов препарата нельзя принимать более высокую дозу в следующий прием, пропущенную дозу следует принять на следующий день. Как и в отношении других гипогликемических лекарственных средств, дозу препарата в каждом случае необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от концентрации глюкозы крови и НЬА|Г Побочное действие. Учитывая опыт применения гликлазида, следует помнить о возможности развития следующих побочных эффектов. Гипогликемия. Как и другие препараты группы сульфонилмочевины, препарат Диабетон* MB может вызывать гипогликемию в случае нерегулярного приёма пищи и особенно, если приём пищи пропущен. Другие побочные эффекты. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, запоры. Прием препарата во время завтрака позволяет избежать этих симптомов или минимизировать их. Более подробная информация размещена в инструкции по медицинскому применению препарата, передозировка. При передозировке производными сульфонилмочевины может развиться гипогликемия. Возможно развитие тяжелых гппогликемических состояний, сопровождающихся комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями. При появлении таких симптомов необходимо оказание скорой медицинской помощи и немедленная госпитализация. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. 1) Препараты и вещества, способствующие увеличению риска развития гипогликемии: Миконазол, Фенилбутазон, Этанол9; 2) Препараты, способствующие увеличению содержания глюкозы в крови: Даназол, Хлорпромазин, Глюкокортикостероиды, Ритодрин, сальбутамол, тербуталин (внутривенное введение); 3) Сочетания, которые должны быть приняты во внимание Антикоагулянты (например, варфарин). Производные сульфонилмочевины могут усиливать действие антикоагулянтов при совместном приёме. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным развитием гипогликемии при применении препарата Диабетон* MB пациенты должны быть осведомлены о симптомах гипогликемии и должны соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами или выполнения работы, требующей высокой скорости физических и психических реакций, особенно в начале терапии. Форма выпуска. Таблетки с модифицированным высвобождением 60 мг. По 30 таблеток в блистер (ПВХ/Ал), по 1 или 2 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную. По 15 таблеток в блистер из ПВХ/Ал. По 2 или 4 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.

•Более подробную информацию см. в Полной инструкции по медицинскому применению препарата.

1. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:25Ш5?2. ^

2. Инструкция по медицинскому применению препарата Диабетон MB, 2013 год ^ ' i 115054, Москва, Павелецкая пл., д. 2, стр. 3. ПРОИЗВОДИТЕЛЬ «Лаборатории Сервье Индастри», Франция. ООО «Серди ко>, Россия ' . -^SERVIER Тел . (495) 937 0700, факс: (495) 937 0701.

Исследование Al Sifri, n=1066

25

20

15

10

19,7

12,4

6,7

6,6

Глибенкламид Глимепирид Ситаглиптин Гликазид МВ

Исследование Aravind, п=848

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

9,1

5,2

2,1

1,8

Глибенкламид Глимепирид Ситаглиптин Гликазид МВ

Рис. 2. Риск развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 на терапии различными пероральными сахароснижающими препаратами в период Рамадана [32, 33]

VADT

ACCORD

UKPDS

ADVANCE

+ 8,1 кг

+ 3,5 кг

+ 1,7 кг

0

0 кг

1

2 3

4

5

6

7

8 9

Рис. 3. Динамика массы тела в группах интенсивного гликемического контроля в исследованиях VADT, ACCORD, UKPDS, ADVANCE [3-6]

Наиболее крупным исследованием, в котором были показаны преимущества использования гликлазида МВ, стало международное рандомизированное исследование ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation), включившее 11 140 пациентов из 20 стран Азии, Австралии, Европы и Северной Америки. В процессе исследования сравнивалось влияние интенсивного лечения (целевой HbA1c -6,5%) с гликлазидом МВ в основе со стандартной терапией прочими ПССП. Важно отметить, что дозу гликлазида постепенно увеличивали методом титрования и к концу исследования более 70% больных принимали препарат в максимальной дозе - 120 мг/сут. Продолжительность наблюдения составила 5 лет.

Терапия с использованием гликлазида МВ приводила к достижению и поддержанию целевых показателей гликемического контроля на протяжении более чем 5 лет у 81% пациентов [4]. При этом эффективность лечения не зависела от возраста пациента, массы тела, исходного уровня гликемического контроля или давности заболевания [26].

Высокая сахароснижающая эффективность препарата нашла подтверждение в результатах исследования GUIDE (GlUcose control in type 2 diabetes Diamicron 30 vs glimepiride), в котором на фоне приема гликлазида уровень HbA1C у пациентов с впервые выявленным СД2 в среднем снижался на 1,3% [28].

Аналогичные данные были получены в результате мета-анализа Landman (19 рандомизированных исследований, 5965 пациентов с СД2), согласно результатам которого гликлазид МВ даже немного превосходил по сахароснижающей эффективности другие ПССП (HbA1C -0,12% по сравнению с другими противодиабетическими препаратами) [27].

Если говорить о гипогликемии, то риск ее развития на фоне приема гликлазида гораздо меньше, чем на терапии другими ПСМ [27]. По всей видимости, это обусловлено отличиями химической структуры, характером связывания с рецепторами SUR и влиянием на белок Epac2, о чем было упомянуто выше [27-29].

В целом на фоне приема ПСМ гипогликемия, требующая или не требующая постороннего вмешательства, развивается примерно у 1 из 100 пациентов в год [30]. В метаанализе Landman на 2387 больных, принимавших гликлазид, был выявлен лишь 1 случай тяжелой гипогликемии у пациента, получавшего препарат в комбинации с базальным инсулином [27].

В исследовании GUIDE гликлазид вызывал гипогликемию значительно реже, чем глимепирид (3,7 против 8,9%, p=0,003), но случаев тяжелой гипогликемии не зафиксировано ни в одной группе [28]. Подобное сравнение проводилось в контексте метаанализа Schopman (25 исследований, 5965 пациентов), согласно результатам которого частота гипогликемии на фоне терапии глимепиридом в 10 раз превышал таковую при приеме гликлазида [31].

В исследованиях Al Sifri (1066 пациентов) и Aravind (848 пациентов) риск гипогликемии на фоне приема гликлазида МВ при соблюдении поста в месяц Рамадан был крайне низок и сравним с таковым при приеме ситаглип-тина (рис. 2) [32, 33].

5

0

Пожалуй, одной из важнейших характеристик ПССП является их влияние на массу тела. В целом терапия ПСМ ассоциирована с увеличением веса, что может быть объяснено инсулинотропной активностью сахаросни-жающих сульфаниламидов и увеличением суточного количества потребляемых калорий для предотвращения/лечения гипогликемии [34]. В исследовании UKPDS пациенты на монотерапии ПСМ набирали вес в большей степени, чем пациенты на диетотерапии, в частности прием глибенкламида в среднем приводил к увеличению массы тела на 1,7 кг [3].

Однако это утверждение несправедливо для гликлазида, так как ни в исследовании ADVANCE, ни в течение 5 лет наблюдения после его окончания в рамках ADVANCE ON не отмечалось тенденции к набору веса в группе интенсивного лечения (рис. 3) [35].

Более того, в недавнем двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что прием гликлазида МВ при соблюдении поста в месяц Рамадан приводит к снижению веса, сравнимому с таковым на фоне приема вилдаглиптина (-1,1 кг, в обеих группах) [36].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В основном сомнения относительно безопасности долгосрочного применения сахароснижающих сульфаниламидов связаны с их потенциальным влиянием на развитие макро- и микрососудистых осложнений СД2. Однако применение гликлазида МВ не только не ухудшает сердечно-сосудистый прогноз, но, напротив, сопровождается улучшением ряда ключевых показателей заболеваемости и смертности.

В вышеупомянутом исследовании ADVANCE интенсивный контроль гликемии (HbA1C<6,5%) с использованием гликлазида МВ достоверно снижал суммарное число крупных макро- и микрососудистых событий (18,1% против 20,0%; отношение рисков 0,9; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,82 до 0,98, р=0,01), а также крупных микрососудистых событий в отдельности (9,4% против 10,9%; р=0,01) [4].

Также у пациентов, получавших интенсивное лечение с гликлазидом в основе, на 10% снижался риск серьезных осложнений диабета, на 21% риск поражения почек и на 30% уменьшался риск развития макроальбуминурии. [4]. Особого внимания заслуживает снижение риска развития терминальной стадии почечной недостаточности на 65% в основной группе [42].

Наблюдение за 8494 пациентами с СД2 из основной когорты ADVANCE продолжалось в рамках исследования ADVANCE ON, в котором оценивали, сохраняются ли эффекты интенсивного 5-летнего лечения в отношении макрососудистых исходов через 5 лет после завершения основного исследования. Благодаря этому наблюдению стало достоверно известно, что гликлазид МВ обладает высоким профилем сердечно-сосудистой безопасности и нефропротективным действием у пациентов с СД2 в течение 10 лет применения. В частности 10-летняя частота достижения терминальной стадии хронической почечной недостаточности (диализ или трансплантация) в группе интенсивного лечения была на 46% ниже, чем в группе контроля [35].

Идентичные результаты были получены в рандомизированном интервенционном исследовании Steno 2 (1993-2001 гг.), ставшим после 2001 г. открытым. В группе интенсивного лечения (гликлазид и/или метформин), риск макроальбуминурии достоверно снижался на 66%, а потребность в гемодиализе возникала в среднем на 6,6 лет позже, чем у пациентов контрольной группы [41].

В канадском когортном исследовании Abdelmoneim, включившем 21 325 пациентов с СД2, прием гликлази-да достоверно снижал риск госпитализации по поводу острого коронарного синдрома [40].

Благоприятное влияние препарата на сердечнососудистые исходы отчасти обусловлено его антиатеро-генными свойствами, наличие которых подтверждают результаты японского наблюдательного исследования Katakami. Согласно результатам данного наблюдения, прием гликлазида достоверно и независимо замедляет прогрессивное увеличение толщины комплекса интима-медиа (суррогатного маркера диабетической макроан-гиопатии) в отличие от других ПСМ [37].

Особого внимания заслуживает тот факт, что гликлазид - это единственный сульфаниламидный ПССП с положительной тенденцией к снижению риска сердечнососудистой смерти. Это получило подтверждение в датском ретроспективном исследовании Schramm (1997-2006), включившем 6448 пациентов с СД2 и перенесенным инфарктом миокарда. Согласно его результатам, из всех ПСМ только гликлазид МВ ассоциировался со снижением сердечно-сосудистой смертности (-13%, p=0,40) [38].

Влияние гликлазида на общую смертность было проанализировано в рамках метаанализа Lee и соавт. (6 ко-гортных контролируемых исследований, 16 801 пациент с СД2). Согласно полученным результатам на фоне терапии гликлазидом риск общей смертности был на 37% ниже, чем при лечении глимепиридом или глибенкламидом [39].

Взаимосвязь между приемом сахароснижающих сульфаниламидов и снижением функциональной способности ß-клеток длительное время находится в фокусе пристального внимания мирового диабетологического сообщества. Принято считать, что секретогенное действие ПСМ при длительном применении способствует истощению ß-клеток.

В исследованиях UKPDS и ADOPT у большинства пациентов, получавших глибенкламид, спустя некоторое время отмечалось снижение сахароснижающего действия препарата, так называемая вторичная лекарственная резистентность [3, 43].

Вторичная лекарственная резистентность может развиться на фоне приема любого ПССП. Однако на фоне терапии гликлазидом риск развития подобного явления гораздо меньше (7,0%), чем при использовании глибенкламида (17,9%, р<0,1) или глипизида (25,6%, р<0,005) [44]. Основываясь на клинических данных можно сказать, что гликлазид в меньшей степени способствует развитию дисфункции ß-клеток и значительно реже вызывает вторичную лекарственную резистентность, чем другие саха-роснижающие сульфаниламиды [45].

Вместе с тем в процессе изучения влияния ПСМ на панкреатические р-клетки in vitro Sawada и соавт. обнаружили, что под влиянием глибенкламида и глимепирида апоптозу подвергалось большее число р-клеток, чем под воздействием гликлазида МВ. По всей видимости, гликлазид в отличие от других препаратов данного класса не индуцирует апоптоз и тем самым предупреждает возникновение панкреатической недостаточности [46].

Благодаря протективному влиянию на функцию Р-клеток гликлазид МВ отдаляет наступление потребности в инсулине у пациентов с СД2, что подтверждают результаты исследовании Satoh и соавт., в котором у пациентов, получавших гликлазид, потребность в инсулинотерапии возникала на 6,5 лет позже, чем у пациентов, получавших глибенкламид (14,5 против 8 лет) [45].

Помимо инсулинотропного влияния на поджелудочную железу гликлазид обладает рядом экстрапанкреатических эффектов. В частности препарат усиливает захват глюкозы мышечной тканью и улучшает чувствительность к действию инсулина. Этот эффект опосредован посттранскрипционным влиянием гликлазида на белок-транспортер GLUT-4. Кроме того, гликлазид уменьшает продукцию глюкозы в печени, способствуя нормализации показателей гликемии натощак [47].

Еще одно уникальное свойство гликлазида - повышение антиоксидантной активности на фоне его приема,

что, по-видимому, связано с наличием в химической структуре препарата кольцевой структуры - аминоазо-бициклооктановой группы, которая выполняет функцию нейтрализатора свободных радикалов [19]. Кроме того, гликлазид оказывает вазопротективное действие, уменьшает тромбообразование, увеличивает фибрино-литическую активность сосудистого эндотелия, снижает содержание продуктов перекисного окисления липидов и увеличивает уровень эритроцитарной супероксиддис-мутазы [48].

Недавно гликлазид МВ заменил глибенкламид в перечне основных лекарственных средств ВОЗ для людей старше 60 лет [49]. Решение экспертов ВОЗ нельзя назвать случайным. Гликлазид обладает не только высокой сахароснижающей эффективностью, сравнимой с таковой у других препаратов данной группы, но и рядом уникальных свойств, не типичных для ПСМ. В частности крайне низким риском гипогликемии и отсутствием негативного влияния на массу тела.

Отсутствие у гликлазида нежелательного взаимодействия с рецепторами SUR2 в кардиомиоцитах делает его назначение предпочтительным в случае сочетания СД2 с ишемической болезнью сердца и/или артериальной гипертензией, а плейотропные свойства препарата способствуют улучшению долгосрочного прогноза у пациентов с СД2.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Кафедра эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва:

Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой, член Президиума Правления Российской ассоциации эндокринологов E-maiL: endocrine @mtu-net.ru

Прудникова Марина Александровна - врач-эндокринолог, аспирант кафедры E-maiL: diabetes-meLLitus@yandex.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Калашникова М.Ф., Сунцов Ю.И., Кантемирова М.А Фармакоэ-пидемиологический анализ потребления сахароснижающих лекарственных препаратов у больных сахарным диабетом в г. Москва // Сахарный диабет. 2015. № 2. С. 32-46.

2. Hirst J.A., Farmer A.J., Dyar A., Lung T.W. et al. Estimating the effect of sulfonylurea on HbA^ in diabetes: A systematic review and meta-analysis // Diabetologia. 2013. Vol. 56. P. 973-984.

3. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837-853.

4. ADVANCE Collaborative Group. Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2560-2572.

5. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A., Herman W.H. et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355. P. 2427-2443.

6. Hayward R.A., Reaven P.D., WiitaLa W.L., Bahn G.D. et al. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 2197-2206.

7. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B., Diamant M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A patient-centered approach: Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P. 1364-1379.

8. Global Guideline for Type 2 Diabetes. IDF. 2012. URL: http:// www.idf.org/sites/default/files/IDF-Guideline-for-Type-2-Diabetes-pdf

9. NICE Clinical Guideline 87. Type 2 Diabetes: The Management of Type 2 Diabetes. NICE. 2009. URL: http://www.nice.org.uk/ guidance/ta203/resources/nice-recommends-liraglutide-for-type-2-diabetes-mellitus4.

10. SIGN. Management of Diabetes. A National Clinical Guideline. SIGN. 2010. URL: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign116.pdf

11. Thulé P.M., Umpierrez G. Sulfonylureas: A new look at old therapy // Curr. Diabetes Rep. 2014. Vol. 14. P. 473.

12. Sehra D., Sehra S., Sehra S.T. Sulfonylureas: Do we need to introspect safety again? // Expert. Opin. Drug Saf. 2011. Vol. 10. P. 851-861.

13. Maedler K., Carr R.D., Bosco D., Zuellig R.A. et al. Sulfonylurea induced beta-cell apoptosis in cultured human islets // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 501-506.

14. Roumie C.L., Greevy R.A., Grijalva C.G., Hung A.M. et al. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients with diabetes // JAMA. 2014. Vol. 311. P. 2288-2296.

15. Kramer W., Müller G., Geisen K. Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, glimepiride, at beta cells // Horm. Metab. Res. 1996. Vol. 28. P. 464-468.

16. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой // Сахарный диабет. 2015. № 18, № 1S. С. 1-112. doi: 10.14341/DM20151S1-112.

17. Ashcroft F.M., Gribble F.M. Tissue-specific effects of sulfonylureas: Lessons from studies of cloned K (ATP) channels // J. Diabetes Complications. 2000. Vol. 14. P. 192-196.

18. Кондратьева Л.В., Исакова М.Р. Пути коррекции патогенетических звеньев при сахарном диабете 2 типа: препараты сульфонилмочевины и бигуаниды // Рус. мед. журн. 2007. № 22. С. 1630-1635.

19. Gribble F.M., Ashcroft F.M. Sulfonylurea sensitivity of adenosine triphosphate-sensitive potassium channels from beta cells and extrapancreatic tissues // Metabolism. 2000. Vol. 49, N 10. Suppl. 2. P. 3-6.

20. Gribble F.M., Reimann F. Differential selectivity of insulin secretagogues: Mechanisms, clinical implications, and drug interactions // J. Diabetes Complications. 2003. Vol. 17, N 2. Suppl. P. 11-15.

21. Song D.K., Ashcroft F.M. Glimepiride block of cloned beta cell, cardiac and smooth muscle K (ATP) channels // Br. J. Pharmacol. 2001. Vol. 133. P. 193-199.

22. Winkler M., Stephan D., Bieger S., Kühner P. et al. Testing the bipartite model of the sulfonylurea receptor binding site: Binding of A-, B-, and A+B-site ligands // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. Vol. 322. P. 701-708.

23. Engler R.L., Yellon D.M. Sulfonylurea K-ATP blockade in type II diabetes and preconditioning in cardiovascular disease: time for reconsideration // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 22972301.

24. Thule P.M., Umpierrez G. Sulfonylureas: A new look at old therapy // Curr. Diabetes Rep. 2014. Vol. 14. P. 473.

25. Gregorio F., Ambrosi F., Cristallini S. et al. Therapeutical concentrations of tolbutamide, glibenclamide, gliclazide and gliquidone at different glucose levels: in vitro effects on pancreatic a- and ß-cell function // Diabetes Res. Clin. Pract. 1992. Vol. 18. P. 197-206.

26. Hosker J.P., Rudenski A.S., Burnett M.A., Matthews D.R. et al. Similar reduction of first- and second-phase B-cell responses at three different glucose levels in type II diabetes and the effect of gliclazide therapy // Metabolism. 1989. Vol. 38. P. 767-772.

27. Zoungas S., Chalmers J., Kengne A.P. et al. The efficacy of lowering glycated haemoglobin with a gliclazide modified release-based intensive glucose lowering regimen in the ADVANCE trial // Diabetes Res. Clin. Pract. 2010. Vol. 89. P. 126-133.

28. Landman G.W., de Bock G.H., van Hateren K.J., van Dijk P.R. et al. Safety and efficacy of gliclazide as treatment for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized trials // PLoS One. 2014 Feb 12. Vol. 9, N 2. Article ID e82880. doi: 10.1371/journal.pone.0082880. eCollection 2014

29. Schernthaner G., Grimaldi A., Di Mario U., Drzewoski J. et al. GUIDE study: Double blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients // Eur. J. Clin. Invest. 2004 Aug. Vol. 34, N 8. P. 535-542.

30. Harper W., Clement M., Goldenberg R., Hanna A. et al. Pharmacologic management of type 2 diabetes // Can. J. Diabetes. 2013. Vol. 37, suppl. 1. P. S61-S68.

31. Leese G.P., Wang J., Broomhall J., Kelly P. et al. Frequency of severe hypoglycemia requiring emergency treatment in type 1 and type 2 diabetes: A population-based study of health service resource use // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 1176-1180.

32. Schopman J.E. et al. The incidence of mild and severe hypoglycemia in patients with type 2 diabetes treated with sulfonylureas: a systematic review and meta-analysis // Diabetes Metab. Res. Rev. 2014. Vol. 30. P. 11-22.

33. Al Sifri S., Basiounny A., Echtay A., Al Omari M. et al. The incidence of hypoglycaemia in Muslim patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin or a sulphonylurea during Ramadan: a randomised trial // Int. J. Clin. Pract. 2011. Vol. 65. P. 1132-1140.

34. Aravind S.R., Tayeb K.A., Ismail S.B. et al. Hypoglycaemia in sulphonylurea-treated subjects with type 2 diabetes undergoing Ramadan fasting: a five-country observational study // Curr. Med. Res. Opin. 2011. Vol. 27. P. 1237-1242. doi: 10.1185/03007995.2011.578245

35. Sehra D., Sehra S., Sehra S.T. Sulfonylureas: Do we need to introspect safety again? // Expert Opin. Drug Saf. 2011. Vol. 10. P. 851-861.

36. Zoungas S., Chalmers J., Neal B., Billot L. et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371. P. 1392-1406.

37. Hassanein M., Abdallah K., Schweizer A. A double blind, randomized trial, including frequent patient-physician contacts and Ramadan-focused advice, assessing vildagliptin and gliclazide in patients with type 2 diabetes fasting during Ramadan: The STEADFAST study // Vasc. Health Risk Manag. 2014. Vol. 10. P. 319-326.

38. Katakami N., Yamasaki Y., Hayashi-Okano R. et al: Metformin or gliclazide, rather than glibenclamide, attenuate progression of carotid intima-media thickness in subjects with type 2 diabetes // Diabetologia. 2004. Vol. 47. P. 1906-1913.

39. Schramm T.K., Gislason G.H., Vaag A., Rasmussen J.N. et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study // Eur. Heart J. 2011 Aug. Vol. 32, N 15. P. 1900-1908. doi: 10.1093/eurheartj/ehr077. Epub 2011 Apr 6

40. Lee J., Abdelmoneim A.S., Featherstone T., Simpson S.H. The Risk of Mortality Varies Amongst Sulfonylureas: A Meta-Analysis of Controlled Studies // Can. J Diabetes. 2013. Vol. 37. P. S75-S76.

41. Abdelmoneim A.S., Eurich D.T., Gamble J.M. et al. Risk of acute coronary events associated with glyburide compared with gliclazide use in patients with type 2 diabetes: a nested case-control study // Diabetes Obes. Metab. 2014. Vol. 16, N 1. Р. 22-29.

42. Ollgaard J., Persson F., Rossing P., Parving H.-H. et al. Long-term renal outcome in the Steno 2 study // Diabetologia. 2013. Vol. 56, suppl. P. S45-S46.

43. Perkovic V., Heerspink H.L., Chalmers J., Woodward M. et al.; ADVANCE Collaborative Group. Intensive glucose control improves kidney outcomes in patients with type 2 diabetes // Kidney Int. 2013 Mar. Vol. 83, N 3. P. 517-523. doi: 10.1038/ ki.2012.401. Epub 2013 Jan 9

44. Haffner S.M., Heise M.A., Herman W.H., Holman R.R. et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355. P. 2427-2443.

45. Nybäck-Nakell A., Bergström J., Adamson U., Lins P.E. et al. Decreasing postprandial C-peptide levels over time are not associated with long-term use of sulphonylurea: An observational study // Diabetes Metab. 2010. Vol. 36. P. 375380.

46. Satoh J., Takahashi K., Takizawa Y., Ishihara H. et al. Secondary sulfonylurea failure: Comparison of period until insulin treatment between diabetic patients treated with gliclazide and glibenclamide // Diabetes Res. Clin. Pract. 2005. Vol. 70. P. 291-297.

47. Sawada F., Inoguchi T., Tsubouchi H. et al. Differential effect of sulfonylureas on production of reactive oxygen species and apoptosis in cultured pancreatic beta-cell line, MIN6 //

Metabolism. 2008. Vol. 57. P. 1038-1045. doi: 10.1016/j. metabol.2008.01.038.

48. Sanjay Kalra, Aamir A.H., Abbas Raza, Das A.K. et al. Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement // Indian J. Endocrinol. Metab. 2015 Sep-Oct. Vol. 19, N 5. P. 577-596. doi: 10.4103/2230-8210.163171PMCID: PMC4566336

49. Diamicron MR (Gliclazide) Product Monograph. [Last accessed on 2015 Apr 01]. URL: http://www.servier.ca/sites/default/ files/webform/Products/EN-DIAMICRON-MR-PI.pdf.

50. WHO. Model list of essential medicines. 17th ed. World Health Organization, 2014. URL: http:// whqlibdoc.who. int/hq/2011/a95053_eng.pdf. 2011i. WHO. Model list of essential medicines. 18th ed. World Health Organization, 2014. URL: http:// www.who.int/medicines/publications/ essentialmedicines/

REFERENCES

1. Kalashnikova M.F, Suntsov Yu.I., Kantemirova M.A. The pharmacoepidemiological analysis of consumption the antihyperglycemic medicinal drugs at patients with diabetes mellitus in Moscow. Sakharnyy diabet [Diabetes mellitus]. 2015; Vol. 2:32-46. (in Russian)

2. Hirst J.A., Farmer A.J., Dyar A., Lung T.W. et al. Estimating the effect of sulfonylurea on HbA1c in diabetes: A systematic review and meta-analysis // Diabetologia. 2013. Vol. 56. P. 973-984.

3. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837-853.

4. ADVANCE Collaborative Group. Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2560-2572.

5. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A., Herman W.H. et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355. P. 2427-2443.

6. Hayward R.A., Reaven P.D., Wiitala W.L., Bahn G.D. et al. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 2197-2206.

7. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B., Diamant M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A patient-centered approach: Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P. 1364-1379.

8. Global Guideline for Type 2 Diabetes. IDF. 2012. URL: http:// www.idf.org/sites/default/files/IDF-Guideline-for-Type-2-Diabetes-pdf

9. NICE Clinical Guideline 87. Type 2 Diabetes: The Management of Type 2 Diabetes. NICE. 2009. URL: http://www.nice.org.uk/ guidance/ta203/resources/nice-recommends-liraglutide-for-type-2-diabetes-mellitus4.

10. SIGN. Management of Diabetes. A National Clinical Guideline. SIGN. 2010. URL: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign116.pdf

11. Thulé P.M., Umpierrez G. Sulfonylureas: A new look at old therapy // Curr. Diabetes Rep. 2014. Vol. 14. P. 473.

12. Sehra D., Sehra S., Sehra S.T. Sulfonylureas: Do we need to introspect safety again? // Expert. Opin. Drug Saf. 2011. Vol. 10. P. 851-861.

13. Maedler K., Carr R.D., Bosco D., Zuellig R.A. et al. Sulfonylurea induced beta-cell apoptosis in cultured human islets // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 501-506.

14. Roumie C.L., Greevy R.A., GrijaLva C.G., Hung A.M. et al. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients with diabetes // JAMA. 2014. Vol. 311. P. 2288-2296.

15. Kramer W., Muller G., Geisen K. Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, glimepiride, at beta cells // Horm. Metab. Res. 1996. Vol. 28. P. 464-468.

16. Dedov I.I., Shestakova M.V. Algorithms of specialized medical care for patients with diabetes mellitus. Sakharnyy diabet [Diabetes mellitus]. 2015; Vol. 18, N 1S:1-112. (in Russian)

17. Ashcroft F.M., Gribble F.M. Tissue-specific effects of sulfonylureas: Lessons from studies of cloned K (ATP) channels // J. Diabetes Complications. 2000. Vol. 14. P. 192-196.

18. Kondratieva L.V., Isakova M.R. Ways of correction of pathogenetic links at diabetes mellitus type 2: preparations of a sulfonilmochevina and biguanida. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian medical journal]. 2007; Vol. 22:1630-5. (in Russian)

19. Gribble F.M., Ashcroft F.M. Sulfonylurea sensitivity of adenosine triphosphate-sensitive potassium channels from beta cells and extrapancreatic tissues // Metabolism. 2000. Vol. 49, N 10. Suppl. 2. P. 3-6.

20. Gribble F.M., Reimann F. Differential selectivity of insulin secretagogues: Mechanisms, clinical implications, and drug interactions // J. Diabetes Complications. 2003. Vol. 17, N 2. Suppl. P. 11-15.

21. Song D.K., Ashcroft F.M. Glimepiride block of cloned beta cell, cardiac and smooth muscle K (ATP) channels // Br. J. Pharmacol. 2001. Vol. 133. P. 193-199.

22. Winkler M., Stephan D., Bieger S., K hner P. et al. Testing the bipartite model of the sulfonylurea receptor binding site: Binding of A-, B-, and A+B-site ligands // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. Vol. 322. P. 701-708.

23. Engler R.L., Yellon D.M. Sulfonylurea K-ATP blockade in type II diabetes and preconditioning in cardiovascular disease: time for reconsideration // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 22972301.

24. Thule P.M., Umpierrez G. Sulfonylureas: A new look at old therapy // Curr. Diabetes Rep. 2014. Vol. 14. P. 473.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

25. Gregorio F., Ambrosi F., Cristallini S. et al. Therapeutical concentrations of tolbutamide, glibenclamide, gliclazide and gliquidone at different glucose levels: in vitro effects on pancreatic a- and p-cell function // Diabetes Res. Clin. Pract. 1992. Vol. 18. P. 197-206.

26. Hosker J.P., Rudenski A.S., Burnett M.A., Matthews D.R. et al. Similar reduction of first- and second-phase B-cell responses at three different glucose levels in type II diabetes and the effect of gliclazide therapy // Metabolism. 1989. Vol. 38. P. 767-772.

27. Zoungas S., Chalmers J., Kengne A.P. et al. The efficacy of lowering glycated haemoglobin with a gliclazide modified release-based intensive glucose lowering regimen in the ADVANCE trial // Diabetes Res. Clin. Pract. 2010. Vol. 89. P. 126-133.

28. Landman G.W., de Bock G.H., van Hateren K.J., van Dijk P.R. et al. Safety and efficacy of gliclazide as treatment for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized trials // PLoS One. 2014 Feb 12. Vol. 9, N 2. Article ID e82880. doi: 10.1371/journal.pone.0082880. eCollection 2014

29. Schernthaner G., Grimaldi A., Di Mario U., Drzewoski J. et al. GUIDE study: Double blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients // Eur. J. Clin. Invest. 2004 Aug. Vol. 34, N 8. P. 535-542.

30. Harper W., Clement M., Goldenberg R., Hanna A. et al. Pharmacologic management of type 2 diabetes // Can. J. Diabetes. 2013. Vol. 37, suppl. 1. P. S61-S68.

31. Leese G.P., Wang J., Broomhall J., Kelly P. et al. Frequency of severe hypoglycemia requiring emergency treatment in type 1 and type 2 diabetes: A population-based study of health service resource use // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 11761180.