CC BY
250
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Роль и место препаратов сульфонилмочевины в современном управлении сахарным диабетом типа 2
Аметов А.С., ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного
Черникова Н А профессионального образования» Минздрава России, Москва
Кнышенко О.А.
На сегодняшний день в России из 4,5 млн пациентов с сахарным диабетом (СД) в 92,1% случаев обнаруживают сахарный диабет типа 2 (СД2). Согласно Федеральному регистру больных сахарным диабетом, только 75,2% из них принимают сахароснижающую терапию. Несмотря на стремительное развитие диабе-тологии и появление новых инновационных классов сахароснижающих препаратов, препараты сульфонилмочевины (ПСМ) занимают важное место в современном управлении СД2. В первую очередь это связано с патогенетически обоснованным механизмом действия, хорошо изученными панкреатическими и внепан-креатическими эффектами и адекватной стоимостью. По данным РФ и других стран, самым распространенным вариантом сахароснижающей терапии является комбинация метформина и ПСМ.
Ключевые слова:
сахарный диабет типа 2, препараты сульфонилмочевины, ишемическое прекондиционирование, нефропротекция, кардиопротекция, CYP2C9, полиморфизмы
Для цитирования: Аметов А.С., Черникова Н.А., Кнышенко О.А. Роль и место препаратов сульфонилмочевины в современном управлении сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 40-48. ао1: 10.24411/2304-9529-2019-11005.
Статья поступила в редакцию 10.01.2019. Принята в печать 22.02.2019.
Sulfonylureas: the role and place of drugs in the management of type 2 diabetes mellitus
Ametov A.S., Chernikova N.A., Russian Medical Academy of Continuing Professional Education,
Knyshenko O.A. Moscow, Russia
Nowadays there are 4.5 million patients with diabetes in Russia, and 92.1% of cases are type 2 diabetes mel-Litus. According to the Federal Register of Diabetic Patients, only 75.2% of them take glucose-lowering therapy. Despite the rapid development of diabetology and the emergence of new innovative classes of glucose-lowering drugs, sulfonylurea drugs (SUs) occupy an important place in the modern management of type 2 diabetes. First of all, this is due to the pathogenetic mechanism of action, well-studied pancreatic and extrapancreatic effects and its adequate cost. According to the data of the Russian Federation and other countries, the most common variant of glucose-lowering therapy is a combination of metformin and SUs.
Keywords:
type 2 diabetes mellitus, sulfonylureas, ischemic preconditioning, nephroprotection, cardioprotection, CYP2C9, polymorphism
For citation: Ametov A.S., Chernikova N.A., Knyshenko O.A. Sulfonylureas: the role and place of drugs in the management of type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (1): 40-8. doi: 10.24411/2304-9529-2019-11005. Received 10.01.2019. Accepted 22.02.2019.
Согласно Федеральному регистру больных сахарным диабетом, на сегодняшний день в России 4,5 млн пациентов с сахарным диабетом, из них у 92,1% сахарный диабет типа 2 (СД2). При этом только 75,2% пациентов принимают сахароснижающую терапию. Несмотря на стремительное развитие диабетологии и появление новых инновационных классов сахароснижающих препаратов, препараты сульфонилмочевины (ПСМ) занимают важное место в современном управлении СД2. В первую очередь это связано с патогенетически обоснованным механизмом действия, хорошо изученными панкреатическими и вне-панкреатическими эффектами и адекватной стоимостью. По данным РФ и других стран, самым распространенным вариантом сахароснижающей терапии является комбинация метформина и ПСМ.
, 250
S
0 200 =
S
1 i 150
¡■ü ^ ш
ё 1100
го ^ CD
t 50 s
1 0
^Ж х Глибенкламид
Г ч.
Ранний пик секреции Гликлазид МВ
20
60
Время, мин
Рис. 1. Влияние гликлазида на ранний пик секреции инсулина [1]
4
Патофизиология механизмов действия препаратов сульфонилмочевины
Для секреции инсулина характерна двухфазность с наличием нескольких пиков. Первая фаза продолжается в течение 30 мин после приема пищи. Далее идет снижение уровня инсулина до минимальных значений, а затем отмечается постепенное длительное нарастание уровня инсулина -вторая фаза. Инсулиновый ответ осуществляется не только на глюкозную стимуляцию, но и на неглюкозную (аминокислоты, свободные жирные кислоты, гормоны). При лече-
нии СД2 существенную роль играет восстановление первой фазы секреции инсулина, так как вследствие ее нарушения и при воздействии глюкозных и неглюкозных стимуляторов секреции инсулина развиваются гипертриглицеридемия и постпрандиальная гипергликемия. Следует отметить, что среди препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) далеко не все (лишь некоторые) восстанавливают ранний пик секреции инсулина. Одним из таких препаратов является гликлазид (рис. 1) [1]. Представленная на рисунке особенность его действия позволяет получить положительные эффекты
CD
cd
I
1 -| 0,80,60,40,20-
Kir6.2-SUR2A
Kir6.2-SUR1
10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3 10-2 Гликлазид, моль/л
CD CD
1 -| 0,80,60,40,20-
Kir6.2AC36 \
2s
10-5 10-4 10-3 10-2 Гликлазид, моль/л
Рис. 2. Действие гликлазида
А - ингибирование КАТФ-каналов гликлазидом; Б - дозозависимое влияние гликлазида на К1г6.2-виЯ1 и Кк6.2-ЗиЯ2А (¡) и К1Г6.2АС36 (И) [3]
Б
12,4
6,7
6,6
I
ж
Рис. 3. Риск развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 на терапии различными пероральными са-хароснижающими препаратами в период рамадана
По вертикали - частота гипогликемий на различных сахаро-снижающих препаратах (в %): 1 - глибенкламид, 2 - глимепе-рид, 3 - иДПП-4 (ситаглиптин), 4 - гликлазид МВ [8].
в отношении не только снижения постпрандиального уровня глюкозы, но и уменьшения негативного влияния высоких уровней триглицеридов.
Хорошо известно, что ПСМ стимулируют секрецию инсулина путем закрытия АТФ-чувствительных каналов K+ (КАТФ) в р-клетках поджелудочной железы путем связывания с SU-рецептором SUR1. SUR1 в основном локализуются в островках поджелудочной железы и в незначительном количестве присутствуют в мозге. В сердце и в скелетных мышцах в свою очередь экспрессируются SUR2A - изоформа SUR1, на 68% структурно схожая с его аминокислотной последовательностью. Есть и другой вариант SUR2 - SUR2B, который отличается от SUR2A на 42 аминокислоты в С-конце, но он похож в С-конце на SUR1 и находится в гладкомышеч-ных клетках сосудов [2].
Экспериментально и на практике было подтверждено, что гликлазид блокирует КАТФ-каналы р-клеток поджелудочной железы и не блокирует их в сердечной и гладких мышцах, лишь незначительно взаимодействуя с ними. Такое высокое сродство ПСМ-рецептора, расположенного на SUR1, примерно
%
80 70 60 50 40 30 20 10 0
20
p <0,05
71,4
Пациенты с «диким» вариантом CYP2C9 *1*1
Пациенты с полиморфными аллелями CYP2C9 *2 и/или *3
Рис. 4. Частота встречаемости гипогликемии по результатам суточного непрерывного мониторирования гликемии в зависимости от генотипов СУР2С9 [10]
в 40 раз более чувствительно к гликлазиду, чем к толбутамиду, что делает гликлазид высокоселективным препаратом
из всего класса ПСМ. Кроме этого, низкоаффинные рецепторы для гликлазида находятся на Kir6.2-SUR1, Kir6.2-SUR2A и Kir6.2DC36 и, вероятно, на Юг6.2-субъединицах [3] (рис. 2).
При назначении ПСМ необходимо помнить о структурной схожести этих рецепторов, представленных в разных тканях, поэтому наименьший риск развития неблагоприятных эффектов возможен только при применении высокоселективных ПСМ, тропных к поджелудочной железе. Для гликлазида также характерна обратимость связывания с рецепторами р-клеток, что предотвращает возможность развития вторичной резистентности к препарату и позволяет избежать гипогликемических состояний.
Помимо того, что ПСМ связываются с регуляторной субъединицей калиевого канала поджелудочной железы, которая контролирует секрецию инсулина, они также связывают и активируют Epac2A, член семейства Epac циклических аде-нозинмонофосфат (цАМФ) связывающих белков. Данные белки способствуют секреции инсулина посредством активации Ras-подобной гуанозинтрифосфатазы Rapl. При этом ПСМ стабилизируют Epac2A в его открытом, активном состоянии, что способствует экзоцитозу гранул инсулина. Максимальное сахароснижающее действие ПСМ осуществляется в том случае, когда препараты параллельно активируют Epac2 и ингибируют каналы КАТФ р-клеток. Поскольку Epac2 в том числе необходим для потенцирования индуцированной глюкозой секреции инсулина с помощью агентов, повышающих цАМФ, таких как инкретины, Epac2 является мишенью как для цАМФ, так и для ПСМ. Однако не все ПСМ одновременно воздействуют как на КАТФ-каналы р-клеток, так и на Ерас2 [2, 4]. Гликлазид, например, специфичен только для КАТФ-каналов р-клеток и не взаимодействует с Epac2, что обусловливает его дозированное сахароснижающее действие, которое не приводит к чрезмерной стимуляции инсулина в отличие от других ПСМ.
Как мы уже описывали выше, КАТФ-каналы функционируют во многих внепанкреатических тканях, включая сердечную, скелетные, гладкие мышцы и нейроны. Во время ишемии миокарда открытие КАТФ-каналов сердца способствует оттоку K+, снижает потенциал покоя, продолжительность и неоднородность периода реполяризации, вызывая re-entry аритмии. Помимо этого, в феномене re-entry при СД2 задействовано и раннее развитие атеросклероза с формированием очаговых зон фиброза [5]. Высокоселективные ПСМ ослабляют индуцированные ишемией изменения электрических свойств сердца и предотвращают злокачественные аритмии. В зависимости от их селективности в отношении ингибирования КАТФ-каналов ПСМ могут по-разному влиять на ишемическое прекондиционирование. Этот адаптивный феномен является «золотым стандартом» кардиопротекции. Решающую роль в механической защите, которая является результатом ишемического прекондиционирования, играет активация митохондриальных КАТФ-каналов. Так, неселективные ПСМ, взаимодействуя с митохондриальными КАТФ-каналами, не осуществляют кардиопротекцию при ишемии, поскольку оказывают влияние на КАТФ-каналы кардиомиоцитов, не позволяя их вовлекать в процесс ишемического прекондиционирования.
3
4
В то время как высокоселективные ПСМ (гликлазид) оказывают кардиопротекцию за счет того, что связываются только с КАТФ-каналами р-клеток поджелудочной железы и не оказывают влияния на КАТФ-каналы кардиомиоцитов при ишемии [2]. В центральной нервной системе КАТФ-каналы опосредуют ответное регулирование при гипогликемии. Открытие КАТФ-каналов во время гипоксии также снижает возбудимость мембраны и защищает нейроны от судорог. Таким образом, ПСМ (за счет их специфичности к КАТФ-каналам р-клеток) имеют положительный эффект при ишемии и травме в доклинических и клинических исследованиях [2].
Так, имеются данные о влиянии ПСМ (в частности гликлазида) на уровни некоторых воспалительных маркеров и адипонектина в плазме. Повышенный уровень адипонек-тина в плазме крови и пониженные уровни IL-6 и TNF-a могут, по крайней мере частично, объяснять антиатероген-ное действие ПСМ [6].
Более того, A. SLiwinska и соавт. сообщили, что гликлазид может уменьшать повреждение и гибель клеток, связанные с окислительным стрессом, так как он снижает выработку активных форм кислорода (АФК), повышая потенциал мембраны митохондрий и уменьшая внутриклеточный кальций в нормальных и раковых клетках человека [7]. Однако, для того чтобы говорить о возможном онкопротективном эффекте ПСМ, необходимы дальнейшие исследования.
Влияние препаратов сульфонилмочевины на развитие гипогликемии
S. Sifri и соавт. [8] провели открытое исследование, в котором сравнивали частоту симптоматической гипогликемии у пациентов-мусульман с СД2, получавших ситаглиптин или ПСМ во время рамадана. По результатам исследования было показано, что частота развития гипогликемии была ниже у пациентов, принимавших гликлазид, по сравнению с другими ПСМ и сравнима с той, что наблюдается при лечении ситаглиптином. В целом обе схемы лечения хорошо переносились в течение всего рамадана (рис. 3).
Важно подчеркнуть, что, согласно данным этого исследования, у гликлазида высокая безопасность в отношении развития гипогликемий, полностью сопоставимая с глиптинами.
Анализ частоты развития гипогликемий показал, что в исследовании ADVANCE частота тяжелой гипогликемии в группе интенсивной сахароснижающей терапии с использованием гликлазида оказалась существенно более низкой (2,7%) по сравнению с исследованием VADT (8,5%), а также с исследованием ACCORD (16,2%), где группа интенсивной коррекции гликемии включала весь спектр доступных гипо-гликемических препаратов, в том числе инсулин [9].
Влияние генетических полиморфизмов на гипогликемию у пациентов с сахарным диабетом типа 2 на приеме препаратов сульфонилмочевины
Учитывая, что сахароснижающий эффект ПСМ связан с их воздействием на р-клетки, понятно, что некоторые генетические полиморфизмы, влияющие на функцию р-клетки, будут влиять и на ответное действие ПСМ. Метаболизм большинства ПСМ осуществляется через систему цитохромов печени (P450), в частности благодаря ферменту CYP2C9, который
Белые британцы -
Другие представители белой расы
Индийцы -
Пакистанцы -
Жители Бангладеш
Другие азиаты -
Жители стран Карибского бассейна
Африканцы -
Другие представители черной расы
0 12 3
Коэффициент заболеваемости
Рис. 5. Склонность к гипогликемии при применении препаратов сульфонилмочевины в зависимости от этнической группы [14]
кодируется соответствующим геном. Если ген неизменен («дикая аллель» - CYP2C9*1*1), метаболизм ПСМ будет происходить с той скоростью, с которой и должен. Однако, если в данном гене есть полиморфизм, т.е. разнообразие (полиморфные аллели - CYP2C9*1*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*2 и т.д.), метаболизм ПСМ будет замедлен. Таким образом, при применении минимально необходимой терапевтической
% 40
30
20
10
Рис. 6. Зависимость показателей смертности (%) через 30 дней после первого инфаркта миокарда от принимаемых противодиабетических препаратов, назначенных за 90 дней до госпитализации, по сравнению с пациентами, не страдающими диабетом
1 - глимепирид, 2 - гликлазид МВ, 3 - глибенкламид, 4 - гли-пизид, 5 - толбутамид, 6 - не ПСМ сахароснижающие препараты, 7 - инсулин [15].
0
25-
20-
15
OR: 0,54 (0,34; 0,85) p<0,01
ADVANCE-ON
10
ADVANCE
0 2 4 6 8 10 Продолжительность наблюдения, годы
Рис. 7. Частота случаев развития терминальной стадии заболевания почек у пациентов в исследованиях ADVANCE и ADVANCE-ON [18]
дозы препарата у пациента с «диким» вариантом гена нежелательного эффекта в виде гипогликемии не будет, тогда как у пациентов с полиморфными аллелями такие же дозы будут вызывать гипогликемию.
В исследовании М. Абулулы [10] было показано, что при наличии полиморфизмов гена CYP2C9 (*2 и/или *3) частота гипогликемий при приеме ПСМ составила 71,4%, тогда как при диком варианте аллеля CYP2C9*1*1 - 20% (рис. 4). Следует заметить, что в этом исследовании эпизодов гипогликемий средней степени тяжести и тяжелой не зарегистрировано.
А
18,0 16,0 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0
0,500 0,450 0,400 0,350 0,300 0,250 0,200 0,150 0,100 0,050 0,000
p=0,434
■ил
Исходные уровни
■ Гликлазид МВ
6 мес 12 мес
■ Вилдаглиптин
p=0,858
p=0,355
-------■------------
I
Исходные уровни
■ Гликлазид МВ
6 мес
12 мес
Вилдаглиптин
Рис. 8. Прогрессирование уровней остеокальцина (А) и минеральной плотности костей (Б) в сыворотке крови в течение 12-месячного периода
Значения р рассчитаны для различий между средними значениями в 6 и 12 мес по сравнению с исходным уровнем [21].
Однако полиморфизмы, влияющие на метаболизм ПСМ, могут быть не только в гене CYP2C9. Так, при Ala/Ala варианте в позиции 1369 гена АВСС8 (связанного с активностью SURl-субъединицы КАТФ-каналов) снижение глюкозы плазмы натощак более значимо на 7,7% [11]. С ответом на ПСМ связан маркер Glu23Lys гена KCNJ11. Более того, в исследовании in vitro было показано, что определенная комбинация аллелей полиморфных маркеров генов АВСС8 и KCNJ11, а именно Lys23/Ala1369, ассоциирована с более выраженным эффектом гликлазида, но не глибенкламида, на КАТФ-каналы [12]. При наличии полиморфизмов гена TCF7L2 rs12255372 и rs7903146 у больных с различным ответом на ПСМ было получено, что аллельный вариант ТТ в полиморфном маркере rs12255372 ассоциируется с меньшей эффективностью ПСМ [95% доверительный интервал (ДИ) 1,23-3,06; р=0,005] [13].
Риск развития гипогликемии может зависеть не только от полиморфизма различных генов, но и от этнической принадлежности. В исследовании M. Malawana и соавт. были получены доказательства различия в склонности к гипогликемии по этническим группам при применении ПСМ: она выявлена у африканцев, индийцев и азиатов (рис. 5) [14].
Таким образом, проведение генетического тестирования позволит предсказать и предотвратить нежелательные эффекты применяемой лекарственной терапии, адекватно проводить ее корректировку и осуществлять действительно персонализированный подход к лечению пациента.
Влияние препаратов сульфонилмочевины на сердечно-сосудистые исходы
Также активно обсуждается влияние ПСМ на сердечнососудистые исходы. Накоплен колоссальный исследовательский опыт применения гликлазида. В сравнительном исследовании S.P. Johnsen и соавт. было показано, что среди групп пациентов, перед госпитализацией принимавших различные противодиабетические средства, имелась значительная разница по риску развития инфаркта миокарда. Наименьший показатель смертности наблюдался у пациентов, принимавших гликлазид МВ (9,5%; скорректированный 0R=0,34, 95% ДИ 0,08-1,44) и препараты, не относящиеся к группе ПСМ (преимущественно метформин) (22,6%; скорректированный 0R=0,69; 95% ДИ 0,27-1,76) (рис. 6). Полученные результаты свидетельствуют о том, что риск ИМ у пациентов с СД2 может быть снижен при выборе гликлазида в качестве сахароснижающей терапии [15, 16].
Кардиопротективные свойства гликлазида, связывают как с антиатерогенным, антитромботическим и антиокси-дантным эффектами, так и с отсутствием влияния на ише-мическое прекондиционирование, поскольку он не воздействует на КАТФ-каналы кардиомиоцитов. Таким образом, пациентам с СД2 и ишемической болезнью сердца (ИБС) можно рекомендовать гликлазид МВ без риска потери кар-диопротективных эффектов ишемического прекондициони-рования [15].
В исследовании ADVANCE-ON были получены данные о кардиопротективном действии гликлазида на сердечнососудистые исходы у пациентов с высоким кардиова-
5
Б
иным высвобождением. Солав. Одна таблетка содержит: активное вещество: гликлазид - 60,0 мг.
а, в том числе лактозы моногидрат. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Гликлазид является производным сульфонилмочевины, гипогликемическим препаратом для приема внутрь, югичных препаратов наличием ^-содержащего гетероциклического кольца с эндоциклической связью. Гликлазид снижает концентрацию глюкозы крови, стимулируя секрецию инсулина (В-клетками >ышение концентрации постпрандиального инсулина и С-пептида сохраняется после 2 лет терапии. Помимо влияния на углеводный обмен гликлазид оказывает гемоваскулярные эффекты. Влияние
Краткая инструкция по применению препарата ДИАБЕТОИ" МВ
Международное непатентованное название. Гликлазид. Лекарственная форма. Таблетки с мод
вспомогательные вещества, втомчу------------------------"------------------------"— --------
который отличается от аналогичных г
островков Лангерганса. Повышение концентрации постпрандиального инсулина и С-пептида сохраняется после 2 лет терапии. Помимо влияния на углеводный обмен гликлазид оказывает гемоваскулярные эффекты_____________
на секрецию инсулина. При сахарном диабете 2 типа препарат восстанавливает ранний пик секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы и усиливает вторую фазу секреции инсулина. Значительное повышение секреции инсулина наблюдается в ответ на стимуляцию, обусловленную приемом пищи или введением глюкозы. Показания к применению. Сахарный диабет 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела. Профилактика осложнений сахарного диабета: снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем интенсивного гликемического контроля. Противопоказания. Повышенная чувствительность к гликлазиду, другим производным сульфонилмочевины; сульфаниламидам или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома; тяжелая почечная или печеночная недостаточность (в этих случаях рекомендуется применять инсулин); прием миконазола (см. раздел «Взаимодеиствие с другими лекарственными средствами»); беременность и период кормления грудью (см. раздел «Беременность и период кормления грудью»); возраст до 18 лет. В связи с тем что в состав препарата входит лактоза, Диабетон® МВ не рекомендуется больным с врожденной непереносимостью лактозы, галактоземией, глюкозо-галактознои мальабсорбциеи. Не рекомендуется применять в комбинации с фенилбутазоном или даназолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). С осторожностью. Пожилой возраст, нерегулярное и/или несбалансированное питание, недостаточность глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы, тяжелые заболевания сердечно-сосудистои системы, гипотиреоз, надпочечниковая или гипофизарная недостаточность, почечная и/или печеночная недостаточность, длительная терапия глюкокортикостероидами (ГКС), алкоголизм. Беременность и период кормления грудью. Опыт применения гликлазида во время беременности отсутствует. Кормление грудью во время терапии препаратом противопоказано. Способ применил и дозы. Препарат предназначен только для лечения взрослых. Рекомендуемую дозу препарата следует принимать внутрь, 1 раз в сутки, предпочтительно во время завтрака. Суточная доза может составлять 30-120 мг (1/2-2 таблетки) в один прием. Рекомендуется проглотить таблетку или половину таблетки целиком, не разжевывая и не измельчая. При пропуске одного или более приемов препарата нельзя принимать более высокую дозу в следующий прием, пропущенную дозу следует принять на следующий день. Как и в отношении других гипогликемических лекарственных средств, дозу препарата в каждом случае необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от концентрации глюкозы крови и НЬА,С. Побочное действие. Учитывая опыт применения гликлазида, следует помнить о возможности 1 фектов. Гипогликемия. Как и другие препараты группы сульфонилмочевины, препарат Диабетон® МВ может вызывать гипогликемию в случае нерегулярного приема пищи и особенно, если
. ________ , „, ючныеэффекты. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, запоры. Прием препарата во время завтрака позволяет избежать этих симптомов или
минимизировать их. Более подробная информация размещена в инструкции по медицинскому применению препарата. Передозировка. При передозировке производными сульфонилмочевины может развиться гипогликемия. Возможно развитие тяжелых гипогликемических состояний, сопровождающихся комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями. При появлении таких симптомов необходимо оказание скорой медицинской помощи и немедленная госпитализация. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. 1) Препараты и вещества, способствующие увеличению риска развития гипогликемии: миконазол, фенилбутазон, этанол. 2) Препараты, способствующие увеличению содержания глюкозы в крови: даназол, хлорпромазин, глюкокортикостероиды, ритодрин, сальбутамол, тербуталин (внутривенное введение). 3) Сочетания, которые должны быть приняты во внимание: антикоа^лянты (например, варфарин). Производные сульфонилмочевины могут усиливать действие антикоагулянтов при совместном приеме. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным развитием гипогликемии при применении препарата Диабетон* МВ пациенты должны быть
развития следующих побочных эфф| прием пищи пропущен. Другие побс
осведомлены о симптомах гипогликемии и должны соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами или выполнения работы, требующей высокой скорости физических и психических реакций, особенно в начале терапии. Форма выпуска. Таблетки с модифицированным высвобождением 60 мг. По 30 таблеток в блистер (ПВХ/Ал), по 1 или 2 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную. По 15 таблеток в блистер из ПВХ/Ал. По 2 или 4 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.
*Более подробную информацию АО «Сервье», 125047, Москва, ул.
см. в Полной инстр Лесная, д. 7, тел. (4
'кции по медицинскому применению препарата. 15) 937 07 0(5, факс (495) 957 07 01, www.servier.ru
Контроль СД 2 типа с самого начала и на долгие годы
MAGE
CV
-0,2 -0,4 0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1,4 -1,6
-1,4
-1,2
Вилдаглиптин
Гликлазид МВ
Рис. 9. Профиль гликемической изменчивости вилдаглиптина и гликлазида МВ [22]
A - снижение параметров непрерывного мониторирования глюкозы MAGE и CV; Б - вариация параметров CGM % времени в диапазоне, % времени при гипогликемии и % времени при гипергликемии от исходного уровня до 24 нед в группах лечения вилдаглиптином и гликлазидом МВ. MAGE - mean amplitude of glycemic excursions, медиана колебаний гликемии; CV - coefficient of variation, коэффициент вариации.
Вилдаглиптин - исходно
Вилдаглиптин - 24 нед
Гликлазид МВ - исходно
Гликлазид МВ - 24 нед
% времени в целевых значениях % времени >10 ммоль/л % времени <4,0 ммоль/л
скулярным риском, что позволяет широко применять его в клинической практике. Стоит отметить, что и в алгоритмах специализированной помощи больным СД при персонализированном выборе сахароснижающих препаратов назначение гликлазида безопасно у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (кроме сердечной недостаточности) [17, 18].
глиптина и ПСМ на костный метаболизм и реминерализацию костной ткани у женщин в постменопаузальном периоде. Маркеры костного оборота и минеральной плотности кости (МПК) не изменялись после 12-месячного лечения в обеих группах (рис. 8). Это говорит об одинаковом профиле безопасности вилдаглиптина и гликлазида МВ при метаболизме костей [21].
А
Б
0
0,5
Влияние препаратов сульфонилмочевины на почечные исходы
В исследовании ADVANCE-ON были получены положительные результаты влияния гликлазида МВ на развитие терминальной почечной недостаточности. У пациентов группы интенсивного лечения через 10 лет после окончания интервенционной фазы исследования риск развития терминальной стадии почечной недостаточности был в 1,5 раза ниже, чем в группе пациентов со стандартной терапией (рис. 7) [18].
Гликлазид МВ улучшает функцию почечных клубочков и снижает альбуминурию [19], что позволяет смело говорить о его нефропротективном влиянии на почечную функцию. Препарат разрешен к применению у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) I-III стадии и не требует коррекции дозы [20].
Препараты сульфонилмочевины и безопасность в отношении костного метаболизма
В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) А. Vianna и соавт. сравнивали профили безопасности вилда-
Препараты сульфонилмочевины и их применение в старшей возрастной группе
Безусловно, нельзя не сказать о применении ПСМ в старшей возрастной группе. Учитывая важность достижения целевых показателей гликемии, нежелательность высокой вариабельности показателей гликемии, которая оказывает худший эффект, чем хроническая гипергликемия [21], и в то же время достаточно высокий сахароснижающий эффект данного класса препаратов, а также имеющиеся коморбидные заболевания у пациентов старшей возрастной группы, в том числе когнитивные нарушения, следует оценивать возможные риски развития нежелательных эффектов. В РКИ А. Vianna и соавт. было показано, что лечение вилдаглиптином и гликлазидом очень хорошо переносится, случаев гипогликемии во время исследования не было. Авторы предполагают исключительность гликлазида среди ПСМ в отношении его профиля гликемической изменчивости, сопоставимую с результатами ингибитора ДПП-4 [22] (рис. 9). Это позволяет говорить о предпочтении гликлазида МВ при выборе ПСМ и их назначении в старшей возрастной группе.
Препараты сульфонилмочевины и фармакоэкономика
В 2018 г. увидел свет консенсус ADA/EASD 2018 - документ по лечению СД2 [23].
В нем фокус делают не на индивидуальной гликемической цели, а на то, как достичь эту индивидуальную цель, принимая во внимание особенности и предпочтения пациента, а также с учетом все возрастающего выбора видов лечения. ПСМ в данном консенсусе по-прежнему играет немаловажную роль: присутствует на всех этапах выбора сахароснижающей терапии и является приоритетом выбора с экономической точки зрения.
Среди ПСМ было проведено фармакоэкономическое исследование GUIDE, в котором была показана равная клиническая эффективность препаратов с достоверно меньшей
частотой развития гипогликемий при терапии гликлазидом. Анализ затрат показал, что экономическая эффективность при терапии гликлазидом превышает 40% [24].
Таким образом, уникальные свойства гликлазида приводят к положительному влиянию на макро- и микрососудистые осложнения: снижение рисков инфаркта миокарда у пациентов с СД2 [8], нефропротекция на додиализных стадиях [10-12], низкий риск гипогликемий, нейтральное действие на метаболизм костей [14], что позволяет назначать данный препарат пациентам разных возрастных категорий, включая старшую, и активно использовать в современном управлении СД2.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич (Ametov Alexander S.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия
https://orcid.org/0000-0002-7936-7619
Черникова Наталья Альбертовна (Chernikova Natalya A.) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, врач высшей категории, Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0562-8396
Кнышенко Ольга Андреевна (Knyshenko Olga A.) - клинический ординатор кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-0501-0307
ЛИТЕРАТУРА
1. Gregorio F., Ambrosi F., Cristallini S., Pedetti M. et al. Therapeutical concentrations of tolbutamide, glibenclamide, gliclazide and gliquidone at diffirent glucose levels: in vitro effects on pancreatic a and p-cell function // Diabetes Res. Clin. Prac. 1992. Vol. 18. P. 197-206.
2. Seino S., Takahashi H., Takahashi T., Shibasaki T. Treating diabetes today: a matter of selectivity of sulphonylureas // Diabetes Obes. Metab.
2012. Suppl. 1. P. 9-13.
3. Gribble F.M., Ashcroft F.M. Differential sensitivity of beta-cell and extrapancreatic KATP channels to gliclazide // Diabetologia. 1999. Vol. 42. P. 845-848.
4. Takahashi T., Shibasaki T., Takahashi H., Sugawara K. et al. Antidiabetic sulfonylureas and cAMP cooperatively activate Epac2A // Sci Signal.
2013. Vol. 6, N 298. P. ra94-ra94.
5. Аметов А.С., Парнес Е.А., Черникова Н.А., Ермакова Е.А. Сердечно-сосудистые риски при сахарном диабете типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2013. № 2. С. 17-26.
6. Drzewoski J., Zurawska-Klis M. Effect of gliclazide modified release on adiponectin, interleukin-6, and tumor necrosis factor-a plasma levels in individuals with type 2 diabetes mellitus // Curr. Med. Res. Opin. 2006. Vol. 22, N 10. P. 1921-1926.
7. Sliwinska A., Rogalska A., Szwed M. et al. Gliclazide may have an antiapoptotic effect related to its antioxidant properties in human normal and cancer cells // Mol. Biol. Rep. 2012. Vol. 39. P. 5253-5267.
8. Al Sifri S., Basiounny A., Echtay A., Al Omari M. et al. The incidence of hypoglycaemia in Muslim patients with type 2 diabetes treated with sita-gliptin or a sulphonylurea during Ramadan: a randomised trial // Int. J. Clin. Pract. 2011. Vol. 65, N 11. P. 1132-1140.
9. Халимов Ю.Ш., Агафонов П.В., Кузьмич В.Г. Кардиоваску-лярная безопасность современных препаратов сульфонилмочевины как фактор, определяющий приоритетный выбор // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 22-31.
10. Абулула М. Влияние генетических полиморфизмов в генах цитохрома CYP2C9 и SLC22A1 (OCT1) на индивидуальную восприимчивость к гликлазиду и метформину у больных с сахарным диабетом 2 типа : автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб, 2015.
11. Feng Y., Mao G., Ren X. et al. Ser1369Ala variant in sulfonylurea receptor gene ABCC8 is associated with antidiabetic efficacy of gliclazide in Chinese type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2008. Vol. 31, N 10. P. 1939-1944.
12. Hamming K.S., Soliman D., Matemisz L.C. et al. Coexpression of the type 2 diabetes susceptibility gene variants KCNJ11 E23K and ABCC8 S1369A alter the ATP and sulfonylurea sensitivities of the ATP-sen-sitive K(+) channel // Diabetes. 2009. Vol. 58, N 10. P. 2419-2424.
13. Pearson E.R., Donnelly L.A., Kimber C. et al. Variation in TCF7L2 influences therapeutic response to sulfonylureas: a GoDARTs Study // Diabetes. 2007. Vol. 56, N 8. P. 2178-2182.
14. Malawana M., Hutchings A., Mathur R., Robson J. Ethnic variations in the risk of hypoglycaemia among people with type 2 diabetes prescribed insulins and/or sulfonylureas: a historical cohort study using general practice-recorded data // Diabet Med. 2018. Vol. 35, N 12. P. 1707-1715.
15. Шестакова М.В. Влияние препаратов сульфонилмочевины на сердечно-сосудистую систему // Сахарный диабет. 2007. № 1. С. 54-59.
16. Johnsen S.P., Monster T.B.M., Olsen M.L. et al. Risk and short-term prognosis of myocardial infarction among users of antidiabetic drugs // Am. J. Ther. 2006. Vol. 13, N 2. P. 134-140.
17. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. Вып. 8. М. : УП ПРИНТ, 2017.
18. Шестакова М.В., Халимов Ю.Ш. Результаты исследования ADVANCE и постинтервенционной наблюдательной программы ADVANCE-ON: изменились ли наши представления о взаимосвязи гликемического фактора и риска сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа? // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, № 4. С. 119-124.
19. Kalra S., Khandelwal D. Modern sulfonylureas strike back - exploring the freedom of flexibility // Eur. Endocrinol. 2018. Vol. 14, N 2. P. 20-22.
20. Rocco M.V., Berns J.S. KDOQI clinical practice guideline for diabetes and CKD: 2012 update // Am. J. Kidney Dis. 2012. Vol. 60. P. 850886.
21. Vianna A.G.D., de Lacerda C.S. et. al. Vildagliptin has the same safety profile as a sulfonylurea on bone metabolism and bone mineral density in post-menopausal women with type 2 diabetes: a randomized controlled trial // Diabetol. Metab. Syndr. 2017. Vol. 9. P. 35.
22. Vianna A.G.D., Lacerda C.S. et al. A randomized controlled trial to compare the effects of sulphonylurea gliclazide MR (modified release)
and the DPP-4 inhibitor vildagliptin on glycemic variability and control measured by continuous glucose monitoring (CGM) in Brazilian women with type 2 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2018. Vol. 139. P. 357365.
23. Davies M.J., D'Alessio D.A., Fradkin J. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2018. Vol. 41, N 12. P. 26692701.
24. Рудакова А.В. Фармакоэкономические аспекты применения препаратов сульфонилмочевины при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. 2011. № 3. С. 111-112.
REFERENCES
1. Gregorio F., Ambrosi F., Cristallini S., Pedetti M., et al. Therapeutical concentrations of tolbutamide, glibenclamide, gliclazide and gliquidone at diffirent glucose levels: in vitro effects on pancreatic a and p-cell function. Diabetes Res Clin Prac. 1992; 18: 197-206.
2. Seino S., Takahashi H., Takahashi T., Shibasaki T. Treating diabetes today: a matter of selectivity of sulphonylureas. Diabetes Obes Metab. 2012; Suppl. 1: 9-13.
3. Gribble F.M., Ashcroft F.M. Differential sensitivity of beta-cell and ex-trapancreatic KATP channels to gliclazide. Diabetologia. 1999; 42: 845-8.
4. Takahashi T., Shibasaki T., Takahashi H., Sugawara K., et al. Antidiabetic sulfonylureas and cAMP cooperatively activate Epac2A. Sci Signal. 2013; 6 (298): ra94-ra94.
5. Ametov A.S., Parnes E.A., Chernikov N.A. Ermakova E.A. cardiovascular risks in diabetes type 2 diabetes. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2013; 2: 17-26. (in Russian)
6. Drzewoski J., Zurawska-Klis M. Effect of gliclazide modified release on adiponectin, interleukin-6, and tumor necrosis facto-a plasma levels in individuals with type 2 diabetes mellitus. Curr Med Res Opin. 2006; 22 (10): 1921-6.
7. Sliwinska A., Rogalska A., Szwed M., et al. Gliclazide may have an antiapoptotic effect related to its antioxidant properties in human normal and cancer cells. Mol Biol Rep. 2012; 39: 5253-67.
8. Al Sifri S., Basiounny A., Echtay A., Al Omari M., et al. The incidence of hypoglycaemia in muslim patients with type 2 diabetes treated with sita-gliptin or a sulphonylurea during Ramadan: a randomised trial. Int. J. Clin Pract. 2011; 65 (11): 1132-40.
9. Khalimov Yu.Sh., Agafonov P.V., Kuzmich V.G. Cardiovascular safety of modern sulfonylurea medications as a factor which determines the prime choice. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2016; (4): 22-31. (in Russian)
10. Abulula M. The effect of genetic polymorphisms in cytochrome CYP2C9 and SLC22A1 (OCT1) genes on individual susceptibility to gliclazide and metformin in patients with type 2 diabetes. Diss. St. Petersburg, 2015. (in Russian)
11. Feng Y., Mao G., Ren X., et al. Ser1369Ala variant in sulfonylurea receptor gene ABCC8 is associated with antidiabetic efficacy of gliclazide in Chinese type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2008; 31(10): 1939-44.
12. Hamming K.S., Soliman D., Matemisz L.C., et al. Coexpression of the type 2 diabetes susceptibility gene variants KCNJ11 E23K and ABCC8 S1369A alter the ATP and sulfonylurea sensitivities of the ATP-sensitive K(+) channel. Diabetes. 2009; 58 (10): 2419-24.
13. Pearson E.R., Donnelly L.A., Klmber C., et al. Variation ¡n TCF7L2 Influences therapeutic response to sulfonylureas: a GoDARTs study. Diabetes. 2007; 56 (8): 2178-82.
14. Malawana M., Hutchings A., Mathur R., Robson J. Ethnic variations in the risk of hypoglycaemia among people with Type 2 diabetes prescribed insulins and/or sulfonylureas: a historical cohort study using general practice-recorded data. Diabet Med. 2018; 35 (12): 1707-15.
15. Shestakova M.V. The effect of sulfonylurea drugs on the cardiovascular system. Sakharni Diabet [Diabetes Mellitus]. 2007; (1): 54-9. (in Russian)
16. Johnsen S.P., Monster T.B.M., Olsen M.L., et al. Risk and short-term prognosis of myocardial infarction among users of antidiabetic drugs. Am J Ther. 2006; 13 (2): 134-40.
17. Dedov 1.1., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu. (eds). Standarts of specialized diabetes care. 8th ed. Moscow: UP PRINT; 2017. (in Russian)
18. Shestakova M.V., Khalimov Yu.S. Results of the ADVANCE trial and interventional observational program ADVANCE-ON: whether our understanding of the relationship of glycemic factors and the risk of vascular complications in patients with type 2 diabetes has changed? Sakharni Diabet [Diabetes Mellitus]. 2015; 18 (4): 119-24. (in Russian)
19. Kalra S., Khandelwal D. Modern sulfonylureas strike back - exploring the freedom of flexibility. Eur Endocrinol. 2018; 14 (2): 20-2.
20. Rocco M.V., Berns J.S. KDOQI clinical practice guideline for diabetes and CKD: 2012 update. Am J Kidney Dis. 2012; 60: 850-86.
21. Vianna A.G.D., de Lacerda C.S., et. al. Vildagliptin has the same safety profile as a sulfonylurea on bone metabolism and bone mineral density in postmenopausal women with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetol Metab Syndr. 2017; 9: 35.
22. Vianna A.G.D., Lacerda C.S. et al. A randomized controlled trial to compare the effects of sulphonylurea gliclazide MR (modified release) and the DPP-4 inhibitor vildagliptin on glycemic variability and control measured by continuous glucose monitoring (CGM) in Brazilian women with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 139 (2018): 357-65.
23. Davies M.J. D., Alessio D. A., Fradkin J., et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018; 41 (12): 2669-701.
24. Rudakova A.V. Pharmacoeconomical aspects of the use of sulfonylureas in type 2 diabetes. Sakharni Diabet [Diabetes Mellitus]. 2011; (3): 111-2. (in Russian)
