CC BY
41
Кардиоренальный синдром у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне лечения антрациклиновыми антибиотиками
^ А.М. Сванадзе1, 2, Н.Г. Потешкина1, 2, Н.С. Крылова1, 2, П.А. Могутова1, А.А. Трошина1, 2
1 Кафедра общей терапии Факультета дополнительного профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва 2 Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения города Москвы
Целью исследования явилась оценка влияния доксорубицина на сердечно-сосудистую систему, почечную гемодинамику, фильтрационную функцию почек и кардиоренальные взаимоотношения у больных с лимфопролиферативными заболеваниями. Обследовано 18 пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получавших курс полихимиотерапии с доксорубицином. Установлено, что накопление кумулятивной дозы доксорубицина ассоциируется с прогрессирующим снижением фильтрационной функции почек, оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации. При достижении средней кумулятивной дозы доксорубицина наблюдается ухудшение диастолической функции левого желудочка. Продемонстрировано, что снижение фильтрационной функции почек ассоциировано с женским полом, диастолической дисфункцией левого желудочка и высокими индексированными показателями почечных артерий.
Ключевые слова: антрациклиновые антибиотики, почечная гемодинамика, диастолическая дисфункция левого желудочка, скорость клубочковой фильтрации, кардиоренальный синдром.
Известно, что антрациклиновые антибиотики, в частности доксорубицин, входят в группу препаратов первого ряда для лечения онкопатологии и оказывают токсическое действие на сердечно-сосудистую систему. Токсический эффект может проявиться в развитии кардиомиопатии с исходом в хроническую сердечную недостаточность (ХСН) при достижении кумулятивной дозы 550 мг/м2 (для доксорубицина). Помимо кардиотоксического эффекта, антраци-клины отрицательно действуют на почки, способствуя развитию антрациклиновой нефропатии. Связь кардиальной и почечной патологии в рамках кардиоренального
Контактная информация: Сванадзе Анна Мурадов-на, [email protected]
синдрома является предметом многочисленных исследований. Доказано взаимное негативное влияние дисфункции почек и сердца, выражающееся в прогрессирова-нии почечной дисфункции при нарастании ХСН и ухудшении функции сердца при прогрессировании почечной недостаточности. В связи с имеющимися данными оценка кардиоренального синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПЗ) на фоне полихимиотерапии (ПХТ) с антрациклиновым антибиотиком доксору-бицином является актуальным вопросом.
Цель: оценить влияние доксорубицина на сердечную и почечную гемодинамику, фильтрационную функцию почек и кардиоренальные взаимоотношения у больных ЛПЗ.
Материал и методы
Обследовано 18 пациентов с ЛПЗ (7 (39%) мужчин, средний возраст 49 ± 18 лет), получающих ПХТ с доксорубицином. Для определения нормативных показателей почечной гемодинамики (ввиду отсутствия их по данным литературы) и оценки степени нарушения почечной функции мы обследовали 13 здоровых добровольцев (6 мужчин (46%), средний возраст 57,92 ± 7,64 года).
Диагноз ЛПЗ (неходжкинские лимфо-мы — у 11 пациентов (61%), лимфогранулематоз — у 7 пациентов (39%)) устанавливался на основании морфологических и иммуногистохимических данных. Все пациенты получали различные схемы ПХТ (CHOP (циклофосфамид + доксо-рубицин + винкристин + преднизолон), BEACOPP (блеомицин + этопозид + док-сорубицин+ циклофосфамид + винкристин + прокарбазин + преднизолон)), однако одним из обязательных компонентов любой схемы был антрациклиновый антибиотик доксорубицин (адриамицин).
Критериями исключения являлись: прием кардиотоксических, мочегонных или антиаритмических препаратов; проводи -мая лучевая терапия по поводу основного заболевания; патология почек и легких; тяжелая сопутствующая патология (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и т.д.) за 6 мес до начала исследования; сердечная недостаточность II—III стадии, III—IV функционального класса по NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов).
Простое проспективное исследование было разделено на три этапа. Обследование пациентов проводилось до начала ПХТ (I этап), по окончании 1—2 циклов ПХТ при достижении малой кумулятивной дозы док-сорубицина — 75,09 ± 49,1 мг/м2 (II этап), после завершения 4—6 циклов ПХТ и при достижении средней кумулятивной дозы док-сорубицина — 326,4 ± 159,2 мг/м2 (III этап).
Работа проводилась с письменного добровольного согласия пациентов и была
одобрена этическим комитетом Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова.
Всем пациентам было проведено рутинное обследование согласно принятым стандартам. Оценка фильтрационной функции почек проводилась на основании расчета скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration — Сотрудничество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек) с использованием креа-тинина сыворотки крови. Трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) и триплекс -ное сканирование артерий почек выполнялись неинформированным исследователем. С помощью ЭхоКГ оценивалась систолическая функция левого желудочка (ЛЖ) с расчетом фракции выброса методом "площадь—длина" и диастолическая функция ЛЖ по основным параметрам трансмитрального потока: отношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ (пик Е) и систолы предсердий (пик А) (E/A), время изоволюметрического расслабления ЛЖ (IVRT, мс), время замедления кровотока раннего диастолическо-го наполнения ЛЖ (DT, мс). С помощью триплексного сканирования артерий почек оценивались спектральные скоростные показатели: максимальная систолическая скорость (V ), конечная диастолическая скорость (V ) и индексы сопротивления почечных артерий: пульсационный индекс (ПИ) и индекс резистентности (ИР).
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета статистического анализа данных Statistica 6.1 for Windows (StatSoft Inc., США). Количественные переменные представлены в виде: среднего арифметического значения (М) и стандартного отклонения от среднего арифметического значения (5). Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки p < 0,05. Использовали непараметрические тесты: U-тест Манна—Уитни, критерий Вилкоксона. При определении взаимного влияния показате-
Таблица 1. Показатели ЭхоКГ на разных этапах исследования
Показатели I этап II этап III этап Pi-ii Pii—iii Pi—iii
Пик E, см/с 70,51 ± 14,57 61,74 ± 20,55 64,00 ± 10,97 0,29 0,42 0,27
Пик A, см/с 65,46 ± 18,63 52,13 ± 19,96 55,85 ± 20,14 0,87 0,63 0,18
E/A 1,09 ± 0,26 1,06 ± 0,36 1,06 ± 0,28 0,97 0,91 0,62
DT, мс 214,00 ± 54,59 223,00 ± 80,00 258,00 ± 69,57 0,61 0,03* 0,02*
IVRT, мс 99,00 ± 25,45 109,00 ± 28,07 106,00 ± 20,95 0,87 0,49 0,18
Здесь и в табл. 3, 4 и на рис. 1, 3 - различия достоверны
Таблица 2. Показатели триплексного сканирования почечных артерий у больных ЛПЗ на I этапе исследования и у здоровых добровольцев
Больные ЛПЗ Здоровые Показатели на 1 этапе добровольцы (п = 18) (п = 13) Больные ЛПЗ Здоровые Показатели на 1 этапе добровольцы (n = 18) (n = 13)
V , см/с 70,80 ± 11,0 88,00 ± 21,44 макс' ' ' ' ' ИР, усл. ед. 0,69 ± 0,06 0,68 ± 0,06
V, см/с 21,33 ± 5,30 28,40 ± 5,30 вд' ' ПИ, усл. ед. 1,48 ± 0,25 1,27 ± 0,23
Таблица 3. Показатели триплексного сканирования почечных артерий у больных ЛПЗ на разных этапах исследования
Показатели i этап ii этап iii этап Pi—ii Pii—iii Pi—iii
V , см/с макс' ' 70,80 ± 11,00 70,00 ± 17,40 69,40 ± 13,20 0,83 0,80 0,62
V , см/с 21,33 ± 5,30 20,10 ± 5,59 20,00 ± 6,21 0,57 0,59 0,48
ИР, усл. ед. 0,69 ± 0,06 0,70 ± 0,05 0,73 ± 0,05 0,59 0,08 0,03*
ПИ, усл. ед. 1,48 ± 0,25 1,50 ± 0,25 1,48 ± 0,24 0,81 0,99 0,80
леи использовали корреляционный анализ Пирсона и Спирмена.
Результаты исследования
Кардиальный статус пациентов оценивался по жалобам и параметрам ЭхоКГ. Основной жалобой являлась одышка при физической нагрузке, которая наблюдалась до начала ПХТ у 4 пациентов (22%), на II этапе исследования — у 5 пациентов (28%), на III этапе исследования — у 8 пациентов (44%). Статистически достоверные различия получены не были, однако отмечена такая тенденция, что с повышением кумулятивной дозы доксорубицина увеличивалось количество пациентов с жалобами на одышку при физической нагрузке (pMI = 0,68; рп_ш = ОД8; рмп = 0,16).
По данным ЭхоКГ при сравнении параметров систолической функции ЛЖ, размеров и объемов сердца больных ЛПЗ на каждом этапе исследования достоверных различий не отмечено. До начала ПХТ у 7 больных (39%) наблюдалась диастоличе-ская дисфункция по типу замедленной релаксации. На II этапе исследования значимых изменений показателей диастоличес-кой функции ЛЖ не выявлено (р > 0,05). На III этапе отмечено достоверное увеличение DT (р = 0,03); при этом значения пиков Е и А, отношение Е/А и IVRT ЛЖ значимо не изменились (р > 0,05) (табл. 1).
Функция почек оценивалась по параметрам почечной гемодинамики и фильтрационной функции почек (на основании расчета СКФ). В качестве нормы для почечного кровотока мы рассматривали показатели,
Рис. 1. Взаимосвязь СКФ с малой кумулятивной дозой доксорубицина (г = —0,72; p < 0,002*).
полученные при обследовании здоровых добровольцев. У пациентов с ЛПЗ до начала ПХТ скоростные показатели (V и V )
г х макс кд
были снижены, а индексированные показатели почечных артерии (ПИ, ИР) повышены в сравнении с группой здоровых лиц (табл. 2).
При сравнении параметров гемодинамики левой и правой почечных артерий достоверных различий не выявлено (р > 0,05). В связи с этим для анализа использовали наихудшие показатели почечного кровотока.
Скоростные показатели почечных артерий у больных ЛПЗ на разных этапах исследования значимо не различались (р > 0,05).
120
100
v 80
х
К
s
9
и
60
40
20
0
92
94 94
107
_
72
52
Мужчины Женщины
1этап I II этап III этап
Рис. 2. Показатели СКФ у мужчин и женщин на разных этапах исследования. * p < 0,05.
Отмечено достоверное увеличение ИР при достижении средних кумулятивных доз доксорубицина по сравнению с исходными данными (табл. 3).
При оценке фильтрационной функции почек в зависимости от кумулятивной дозы доксорубицина наблюдалось прогрессирующее снижение СКФ (рис. 1). Более достоверная динамика наблюдалась при рассмотрении групп по гендерному показателю. У женщин при достижении малой кумулятивной дозы доксорубицина (II этап исследования) отмечено достоверное снижение СКФ по сравнению с исходными данными (р1-11 = 0,04). При достижении средней кумулятивной дозы доксорубици-на (III этап исследования) этот показатель не претерпел существенных изменений, отмечалась дальнейшая тенденция к его снижению (р^щ = 0,01). У мужчин СКФ на всех этапах исследования достоверно не изменялась (р > 0,05) (рис. 2).
Для выявления факторов, оказывающих влияние на СКФ, проведен корреляционный анализ. Была выявлена обратная достоверная связь средней силы между СКФ и следующими показателями: женским полом (г = —0,61; р = 0,0001), малой кумулятивной дозой доксорубицина, индексированными показателями почечных артерий (рис. 3).
Таким образом, воздействие малой кумулятивной дозы доксорубицина (75,09 ± 49,1 мг/м2), женский пол и высокие
98 97 СКФ, мл/мин/1,73 м2 -ИР -ПИ
Рис. 3. Взаимосвязь СКФ и индексированных показателей почечных артерий: ИР (г р < 0,01*) и ПИ (г = -0,31; р < 0,04*).
-0,36;
индексированные показатели почечных артерий являются факторами, способствующими снижению СКФ.
При анализе кардиоренальных взаимоотношений была выявлена корреляционная связь между параметрами диастоличес-кой функции ЛЖ, почечной гемодинамики, а также СКФ уже на I этапе исследования (табл. 4).
При корреляционном анализе была выявлена средней силы связь ГУ'ЯТ только с индексированными показателями почечных артерий. Для показателя DT наблюдалась средней силы положительная связь с индексированными параметрами (ПИ, ИР) и отрицательная связь со скоростным показателем почечных артерий (V ), а для СКФ — средней силы отрицательная связь с показателями DT и ГУ^Г
Обсуждение
Полученные данные свидетельствуют о влиянии доксорубицина на сердечно-сосудистую систему и почки, а также на развитие кардиоренальных взаимоотношений у больных ЛПЗ. Так, повышение кумулятивной дозы доксорубицина привело к увеличению количества больных с жалобами на одышку при физической нагрузке, ухудшению диастолической функции ЛЖ в виде увеличения DT (р = 0,03). Достовер-
ное увеличение DT при действии средней кумулятивной дозы доксорубицина у больных ЛПЗ можно объяснить токсическим влиянием доксорубицина, приводящим к увеличению жесткости миокарда. Полученные результаты согласуются с данными других авторов. В работе Н.А. Катамадзе и соавт. описано увеличение количества больных ЛПЗ с нарушением диастоли-ческой функции ЛЖ по типу замедленной релаксации при введении средних кумулятивных доз доксорубицина. Так, при кумулятивной дозе доксорубицина 388,3 ± 15,3 мг/м2 отмечалось достоверное увеличение DT (р < 0,05).
Наличие диастолической дисфункции ЛЖ у пациентов без сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы, вероятно, связано с опухолевой интоксикацией, которая обусловлена образованием
Таблица 4. Корреляционные связи между показателями почечной гемодинамики, СКФ и диа-столической функции ЛЖ
БТ 1ЖГ
Показатель
г Р г Р
V кд —0,38 0,008* —0,20 0,07
ИР 0,55 0,001* 0,37 0,03*
ПИ 0,55 0,001* 0,46 0,008*
СКФ —0,63 0,006* —0,60 0,04*
токсических продуктов вследствие метаболических процессов функционирования и роста опухоли и истощением питательных ресурсов организма, расходуемых преимущественно на интенсивный рост опухоли.
Следует отметить, что до начала ПХТ у больных ЛПЗ были выявлены высокие индексы сопротивления почечных артерий, но рассматривать их как специфический маркер повреждения почек нельзя, так как, по данным литературы, они являются комплексным показателем податливости, пульсации и периферического сопротивления всего артериального русла. Достоверное увеличение ИР при достижении средних кумулятивных доз доксорубицина по сравнению с исходными данными свидетельствует о повышении жесткости сосудистой стенки почечных артерий.
В крупных эпидемиологических исследованиях последних десятилетий было установлено, что нарушение функции почек является важнейшим предиктором неблагоприятного прогноза у больных с сердечно-сосудистой патологией, более значимым, чем тяжесть ХСН и фракция выброса ЛЖ. Даже незначительное снижение функциональной способности почек ассоциируется с повышением сердечно-сосудистого риска, который возрастает обратно пропорционально уровню СКФ, а при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 превышает таковой при сохранной функции почек в 5,5 раза. Поэтому важным аспектом является оценка СКФ у больных ЛПЗ на фоне ПХТ. Снижение СКФ у женщин при малой кумулятивной дозе доксорубицина по сравнению с исходными данными и тенденция к его
снижению по мере увеличения кумулятивной дозы доксорубицина можно объяснить более выраженным снижением почечного кровотока, обусловленным сосудистым тонусом почечных артерий у женщин.
Выявленная корреляционная связь между параметрами диастолической функции ЛЖ, почечной гемодинамики и СКФ подтверждает наличие кардиоренальных взаимоотношений еще до начала ПХТ у больных ЛПЗ.
Выводы
У больных ЛПЗ наблюдается нарушение диастолической функции ЛЖ по типу замедленной релаксации, усугубляющееся на фоне терапии антрациклиновым антибиотиком доксорубицином при достижении средней кумулятивной дозы (326,4 ± 159,2 мг/м2).
Ухудшение фильтрационной функции почек (снижение СКФ) у больных ЛПЗ наблюдается при достижении малой кумулятивной дозы доксорубицина (75,09 ± 49,1 мг/м2), прогрессирует по мере ее увеличения (326,4 ± 159,2 мг/м2) и ассоциировано с женским полом, диастолической дисфункцией ЛЖ и высокими индексированными показателями почечных артерий.
У больных ЛПЗ до проведения ПХТ отмечается нарушение почечной гемодинамики, которое ассоциировано с диастоли-ческой дисфункцией ЛЖ и прогрессирует по мере увеличения дозы доксорубицина в виде повышения ИР почечных артерий.
С рекомендуемой литературой вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Cardiorenal Syndrome in Patients with Lymphoproliferative Diseases Treated with Anthracyclines A.M. Svanadze, N.G. Poteshkina, N.S. Krylova, P.A. Mogutova, and A.A. Troshina
The study was aimed to assess the influence of doxorubicin therapy on cardiovascular system, kidneys and cardiorenal interactions in patients with lymphoproliferative disorders. We examined 18 patients with lymphoproliferative disorders treated with polychemotherapy with doxorubicin. An increase in doxorubicin cumulative dose was associated with progressive decrease in glomerular filtration rate. When average cumulative dose of doxorubicin was achieved we observed deterioration of left ventricular diastolic function. Decrease in glomerular filtration rate was associated with female gender, left ventricular diastolic dysfunction and high indexed parameters of renal arteries. Key words: anthracyclines, renal hemodynamics, left ventricular diastolic function, glomerular filtration rate, car-diorenal syndrome.
