CC BY
37
Рахматуллин А.Р., Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России,
Республика Башкортостан,Уфа, Россия 450000, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Ленина, 3
Кардиоинтервалография у больных рассеянным
склерозом
Сердечно-сосудистые вегетативные симптомы существенно ухудшают качество жизни пациентов с рассеянным склерозом (РС) и в некоторых случаях представляют угрозу для жизни больного.
Цель исследования — изучение сердечно-сосудистой вегетативной дисфункции с помощью кардиоинтервалографии у больных РС. Пациенты и методы. Кардиоваскулярные тесты (КВТ) проведены 47пациентам с РС (основная группа) и 22 здоровым (контрольная группа).
Результаты. Сравнительный анализ выявил достоверное уменьшение (р<0,05) у пациентов с РС показателей основных КВТ (Кдых, Кз015 и Квальс). Проба с изометрическим сокращением характеризовалась статистически значимо более низкими показателями у них диастолического артериального давления; в 45% случаев выявлено грубое поражение сегментарного отдела вегетативной нервной системы.
Заключение. У пациентов с РС зарегистрировано достоверное снижение вагусной и симпатической активности.
Ключевые слова: рассеянный склероз; сердечно-сосудистая вегетативная дисфункция; кардиоваскулярные тесты. Контакты: Рахматуллин Айрат Разифович; airatraxmatuШn@rambler.ru
Для ссылки: Рахматуллин АР, Бахтиярова КЗ, Магжанов РВ. Кардиоинтервалография у больных рассеянным склерозом. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;8(3):39—42.
Cardiointervalography in patients with multiple sclerosis Rakhmatullin A.R., Bakhtiyarova K.Z., Magzhanov R.V.
Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia, Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia 3, Lenin St., Ufa 450000, Republic of Bashkortostan
Cardiovascular autonomic symptoms significantly impart quality of life in patients with multiple sclerosis (MR) and, in some cases, pose a threat to their life.
Objective: to study cardiovascular autonomic dysfunction by cardiointervalography in MS patients.
Patients and methods. Cardiovascular tests (CVT) were carried out in 47patients with MS (a study group) and in 22 healthy individuals (a control group).
Results. Comparative analysis revealed a significant reduction in the values of basic CVTs (Cresp, C3015, and Cvals) in MS patients (p<0.05). The isometric contraction test showed a statistically significant decrease in diastolic blood pressure; a severe lesion of the segmental area of the autonomic nervous system was detected in 45% of cases.
Conclusion. A significant decrease in vagal and sympathetic activities was recorded in patients with MS.
Keywords: multiple sclerosis; cardiovascular autonomic dysfunction; cardiovascular tests. Contact: Airat Razifovich Rakhmatullin; airatraxmatullin@rambler.ru
For reference: Rakhmatullin AR, Bakhtiyarova KZ, Magzhanov RV. Cardiointervalography in patients with multiple sclerosis. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2016;8(3):39—42. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/2074-2711-2016-3-39-42
Математический анализ сердечного ритма, который проводят методом кардиоинтервалографии, позволяет определить степень напряжения регуляторных систем, выявить скрытые нарушения адаптации организма к условиям внешней среды и прогнозировать развитие патологических изменений [1, 2].
У пациентов с рассеянным склерозом (РС) симптомы, связанные с изменениями вегетативной нервной системы (ВНС) встречаются в 45—97% случаев [3, 4], могут быть клинически выраженными или протекать субклинически [5]. Причиной возникновения дисфункции ВНС является де-
миелинизация специфических структур в ЦНС, участвующих в контроле и модуляции ВНС, таких как островок, передняя поясная и вентромедиальная префронатальная кора [6, 7], а также нижележащих центров, расположенных в миндалине, гипоталамусе, стволе мозга и спинном мозге [8]. Клинически вегетативная дисфункция проявляется при РС нарушением работы сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной и мочеполовой систем [9]. У пациентов с РС по сравнению с общей популяцией повышен риск развития ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности [10]. Частота сердечно-сосудистых наруше-
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов основной группы и здоровых (контрольная группа)
Параметр Основная группа Контрольная группа
(n=47) (n=22)
Мужчины/женщины Возраст, годы Длительность РС, годы
15/32 33 (16-60) 4 (0,5-13)
10/12
28,5 (19-60)
Инвалидизация по шкале EDSS, баллы 3 (1-6)
*Данные представлены как медиана и диапазон.
Таблица 2. Нормативные значения кардиоваскулярных проб [11]
Проба Норма* Пограничное Патологическое
значение значение
Кы >1,40 1,20-1,40
К3015 >1,35 1,35-1,2
Квальс >1,70 1,30-1,70
Ортостатическая проба (САД снижение) <10 11-25
Проба с изометрическим сокращением >15 10-14 (ДАД повышение)
*После 40 лет показатели ЧСС-тестов снижены на 0,1.
ний при РС достигает 49% [8], а их описания в литературе встречаются намного реже, чем данные о неврологических проявлениях у этих пациентов. Сердечно-сосудистая вегетативная дисфункция может протекать субклинически (т. е. выявляться только с помощью диагностических методик), а также приводить к внезапной коронарной смерти (SUDIMS) [5]. Ранняя диагностика вегетативных нарушений при РС позволит скорректировать лечение и избежать тяжелых осложнений, в том числе вызванных потенциально токсичными для сердечной функции препаратами финго-лимод или митоксантрон, используемыми при РС.
Цель исследования — изучение сердечно-сосудистой вегетативной дисфункции с помощью кардиоинтервалогра-фии у больных РС.
Пациенты и методы. В основную группу включено 47 пациентов с ремиттирующим РС и вторично-прогрессирующим РС, среди которых было 32 женщины и 15 мужчин: средний возраст — 32,8+10,04 года; средняя продолжительность заболевания — 5,2+3,6 года; средний балл по шкале инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale) — 3,03+1,4. Все пациенты состояли на учете в Республиканском центре рассеянного склероза (Уфа) и имели достоверный диагноз РС по критериям МакДональда (2010). Контрольную группу составили 22 здоровых добровольца, сопоставимых с пациентами основной группы по возрасту и полу (табл. 1).
Критериями исключения из исследования были наличие заболеваний сердца, сахарного диабета, почечной, печеночной недостаточности, периферических полиневропатий и прием лекарственных препаратов (антихолинергиче-ские, гипотензивные, антиаритмические средства, антидепрессанты, бета-блокаторы, диуретики, симпатомиметики, парасимпатомиметики и др.).
<1,20 <1,20 <1,30 >25 <10
Функциональное состояние ВНС определяли с помощью кардиоваскулярных тестов - КВТ (аппаратно-программный комплекс «Поли-Спектр-8», стандартная методика проведения пробы по Ewing) [11, 12]. Выполняли фоновую запись вариабельности ритма сердца в течение 5 мин, затем пробу с глубоким управляемым дыханием (6 в минуту), пробу Валь-сальвы, измеряли артериальное давление (АД). В заключение проводили пробу с изометрической нагрузкой.
При анализе учитывали следующие параметры (табл. 2 ):
1) разброс интервалов R-R при глубоком дыхании с вычислением коэффициента К™;
2) изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) при вставании с вычислением отношения длительностей интервалов R-R на 30-м и 15-м ударах от начала вставании (Каш);
3) пробу Вальсальвы с вычислением коэффициента Вальсальвы как отношения максимального по про-
^^^^^^^^^^ должительности интервала R-R после пробы к минимальному по продолжительности во время пробы (КВальс). Проба Вальсальвы является итегральным показателем функционирования симпатического и парасимпатического механизмов барорефлексов;
4) ортостатическую пробу с вычислением разницы систолического АД (САД) в положении лежа и стоя. Проба оценивает симпатическую вазоконстрикторную функцию. Ее нормальные показатели предполагают также интакт-ность стволовых барорефлекторных механизмов;
5) пробу с изометрическим сокращением (испытуемый сжимает динамометр с усилием 30% от максимального на протяжении 3 мин и в это время регистрируется АД). Оценивается увеличение уровня диастолического АД (ДАД) во время пробы по отношению к его уровню до нее. Проба характеризует симпатическую функцию [12].
Больные РС были разделены на подгруппы: пациенты в стадии ремиссии и обострения, а также пациенты с различной степенью тяжести заболевания -легкой (EDSS<2), средней (EDSS 2-4,5) и тяжелой (EDSS>4,5). Для обработки результатов использовали интегрированный статистический пакет Statistica for Windows. Результаты представлены в виде среднего значения, стандартного отклонения, медианы, нижнего (25%) и верхнего (75%) квартилей.
Результаты и обсуждение. По данным КВТ, при которых был зафиксирован положительный результат >2 ЧСС-тестов и 1-2 АД-тестов, грубое поражение ВНС выявлено у 22 (45%) у пациентов с РС [12]. В группе контроля подобных изменений не было (табл. 3).
Сравнительный анализ основных показателей (Кдых, Кэ0:15 и КВальс) выявил статистически значимое их уменьшение у больных РС (p<0,05). Ортостатическая проба с вычислением разницы САД в положении лежа и стоя не имела статистически значимых различий (р=0,362). Проба с
Таблица 3. Результаты КВТ (ЧСС-тестов)
ЧСС-тесты Основная группа (п=47) Контрольная группа (п=22) Критерий
Манна-Уитни
медиана диапазон 25%-75% медиана диапазон 25%-75%
Кых 1,19 0,00-2,26 1,06-1,29 1,40 1,38-2,17. 1,4-1,47 р=0,000001
Кз0:15 1,07 0,95-2,07 1,03-1,17 1,35 1,20-2,38 1,34-1,40 р=0,000006
^^Вальс 1,39 0,98-2,71 1,06-1,88 1,70 1,20-6,34 1,60-1,77 р=0,01
изометрическим сокращением показала увеличение ДАД лишь у 33 (70%) пациентов с РС, у 14 (30%) пациентов после изометрической нагрузки АД не изменилось или снизилось. Повышение ДАД у больных было более чем в 2 раза меньше, чем у здоровых (р=0,001). Парадоксальные изменения ДАД могут быть объяснены сниженной активностью симпатического отдела автономной нервной системы у больных РС.
Показатель парасимпатической активности Кдых оказался достоверно более низким у больных РС в стадии ремиссии (р=0,007; см. рисунок). Вероятно, это обусловлено повышением «защитной» парасимпатической активности в период обострения заболевания. Статистически значимой корреляции показателей КВТ со степенью инвалидизации (EDSS) не выявлено.
Заключение. По данным КВТ, грубое поражение сегментарного отдела ВНС обнаружено у 45% больных РС, что, безусловно, способствует нарушению у них процессов адаптации. Недостаточность функции парасимпатического отдела ВНС выражается в более низких значениях Кдых, Кз0:15. Наши данные согласуются с результатами более ранних исследований функции ВНС методом вариабельности ритма сердца [13—16]. Известно, что вагусное влияние повышает порог фибрилляции желудочков и обеспечивает «антиаритмическую защиту». Вагусная активность находится в тесной связи с патогенезом внезапной сердечной смерти (SUDIMS), описанной у пациентов с РС [9]. Больные РС составляют группу риска, и раннее выявление у них признаков сердечно-сосудистой вегетативной дисфункции требует особого внимания.
Снижение активности симпатического отдела ВНС отражает проба с изометрическим сокращением. Известно, что симпатическая нервная система играет существенную роль в регуляции иммунного ответа. Имеется достаточно доказательств того, что активация симпатической нервной системы оказывает иммуносупрессивный эффект [17].
Больные РС находятся в группе риска и требуют особого внимания в отношении раннего выявления признаков дисфункции системы, регулирующей работу сердца и сосудов. Не менее важной представляется терапия основного заболевания — РС, — при этом нужно помнить о возможном кардиотоксичном действии препаратов, модулирующих течение заболевания. В частности, это относится к препарату финголимод, который требует непрерывного и длительного применения при РС [16, 18]. Так, клинически незначимые изменения сердечно-сосудистой деятельности в виде преходящих нарушений проводимости, эпизодов суправентрику-
лярных и желудочковых экстрасистол, артериальной гипо-тензии наблюдались у большинства пациентов, получавших финголимод и не имевших кардиологических заболеваний [19]. В настоящее время активно обсуждается связь между началом приема финголимода и случаями внезапной или необъяснимой смерти у больных, получающих терапию данным препаратом в течение 1 дня — 45 мес, которые зарегистрированы в Европе и США. Большая часть смертей и сердечно-сосудистых нарушений отмечена у пациентов,
Кдых у пациентов с РРС в период обострения и ремиссии
имевших подобные нарушения в анамнезе или одновременно получавших другие препараты. Дополнительные исследования вегетативного контроля сердечной деятельности крайне необходимы у пациентов данной группы, в том числе для оценки безопасности лечения [20, 21].
Таким образом, проведение КВТ позволяет количественно оценить функцию сегментарного отдела ВНС в регуляции сердечной деятельности у больных РС. С помощью КВТ можно определить, насколько выражено напряжение адаптационно-приспособительных механизмов, подобрать более эффективное лечение и оценить прогноз заболевания. Развитие вегетативных нарушений в дебюте РС доказывает актуальность более тщательного их исследования и возможного использования как предиктора тяжести течения РС. Подобные исследования, включенные в рутинную практику, вероятно, помогут определить прогрессирование заболевания, эффективность лечения, а также предотвратить осложнения и побочные эффекты кардиотоксичных препаратов, использующихся в лечении РС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Голубева ВЛ. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика: руководство для врачей. Москва: МИА; 2010. 640 с. [Golubeva VL. Vegetativnye rasstroistva: klinika, lechenie, diagnostika: rukovodstvo dlya vrachei [Autonomic disorders: clinical, treatment, diagnosis: a guide for physicians]. Moscow: MIA; 2010. 640 p.]
2. Данилов АБ, Окнин ВЮ, Садеков РК. Кардиоваскулярные пробы при некоторых формах патологии. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1991;(5):22-5. [Danilov AB, Oknin VYu, Sadekov RK. Cardiovascular samples in some forms of pathology. Zhurnal nevropatologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 1991;(5):22-5. (In Russ.)].
3. De Seze J, Stojkovic T, Gauvrit JY, et al. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis: cervical spinal cord atrophy correlates. J Neurol. 2001 Apr;248(4):297-303.
4. Pinter A, Cseh D, Sarközi A, et al. Autonomic dysregulation in multiple sclerosis. Int J Mol Sci. 2015 Jul 24;16(8):16920-52. doi:10.3390/ijms160816920.
5. Kaplan TB, Berkowitz AL, Samuels MA. Cardiovascular dysfunction in multiple sclerosis. Neurologist. 2015 Dec;20(6):108-14. doi:10.1097/NRL.0000000000000064.
6. Saari A, Tolonen U, Pä äkkö E, et al. Cardiovascular autonomic dysfunction correlates with brain MRI lesion load in MS. Clin Neurophysiol. 2004 Jun;115(6):1473-8.
7. Vita G, Fazio MC, Milone S, et al. Cardiovascular autonomic dysfunction in multiple sclerosis is likely related to brainstem lesions. J Neurol Sci. 1993 Dec 1;120(1):82-6.
8. Haensch CA, Jorg J. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis. J Neurol. 2006 Feb;253 Suppl 1:I3-9.
9. Flachenecker P, Rufer A, Bihler I, et al. Fatigue in MS is related to sympathetic vasomotor dysfunction. Neurology. 2003 Sep 23;61(6):851-3.
10. Marrie RA, Reider N Cohen J. A systematic
review of the incidence and prevalence of cardiac, cerebrovascular, and peripheral vascular disease in multiple sclerosis. Mult Scler. 2015 Mar;21(3):318-31. doi:10.1177/1352458514 564485. Epub 2014 Dec 22.
11. Михайлов ВМ. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения. Иваново: Ивановская государственная медицинская академия; 2002. 183 с. [Mikhailov VM. Variabel'nost'ritma serdtsa: opyt prakticheskogo primeneniya [The heart rate variability: experience of practical application]. Ivanovo: Ivanovskaya Gosudarstvennaya Meditsinskaya Akademiya; 2002. 183 p.]
12. Ewing DJ, Martin CN, Young RJ, Clarke BF. The value of cardiovascular auto-nomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care. 1985 Sep-Oct;8(5):491-8.
13. Flachenecker P, Reiners K, Krauser M,
et al. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis is related to disease activity and progression of disability. Mult Scler. 2001 Oct;7(5):327-34.
14. McDougall AJ, McLeod JG. Autonomic nervous system function in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2003 Nov 15;215(1-2):79-85.
15. Tombul T, Anlar O, Tuncer M, et al. Impaired heart rate variability as a marker of cardiovascular autonomic dysfunction in multiple sclerosis. Acta NeurolBelg. 2011 Jun;111(2): 116-20.
16. Беленко ЕА, Воробмва ОВ. Особенности вегетативного контроля сердечной деятельности у пациентов с ремитирующей формой рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2012;(112):68-71. [Belenko EA, Vorob'eva OV. Features of autonomic control of cardiac activity in patients with remitting disseminated form of multiple sclerosis. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. C.C. Korsakova. 2012;(112):68-71.
(In Russ.)].
17. Chelmicka-Schorr E, Arnason BG. Nervous system-immune system interactions and their role in multiple sclerosis. Ann Neurol. 1994;36 Suppl:S29-32.
18. Котов СВ, Якушина ТИ, Лиждвой ВЮ. Ребаунд-феномен и восстановление активности рессеянного склероза при прекращении терапии финголимодом. Русский медицинский журнал. 2014;(22):1596-9.
[Kotov SV, Yakushina TI, Lizhdvoi VYu. Rebound-phenomenon and the recovery of activity of multiple sclerosis during the therapy with fingolimod. Russkii meditsinskii zhurnal. 2014;(22):1596-9. (In Russ.)].
19. Котов СВ, Федорова СИ, Якушина ТИ, Лиждвой ВЮ. Опыт применения финголи-мода (гилениа) у пациентов с ремиттирую-щим течением рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;(2):74-8. [Kotov SV, Fedorova SI, Yakushina TI, Lizhdvoi VYu. Experience in the use of fingolimod (gilenia) in patients with relapsing-remitting course of multiple sclerosis. Zhurnal nevrologii ipsikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2013;(2):74-8. (In Russ.)].
20. Бойко АН. Рекомендации по использованию препарата финголимод (Гилениа) для патогенетического лечения рассеянного склероза. Медицинский совет. 2012;(4):77-82. [Boiko AN. Recommendations for the use of fingolimod (Gilenia) for pathogenetic treatment of multiple sclerosis. Meditsinskii sovet. 2012;(4):77-82. (In Russ.)].
21. Попова ЕВ, Бойко АН, Бойко ОВ. Результаты рандомизированного многоцентрового сравнительного исследования переносимости и безопасности препарата Гиле-ниа (финголимод) у пациентов с ремитирующим рассеянным склерозом (ГИМН). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(2):45-50. [Popova EV, Boiko AN, Boiko OV. The results of a randomized multicenter comparative study of the toler-ability and safety of the drug Gilenia (fingolimod) in patients with remitting disseminated sclerosis (GIMN). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2015;115(2): 45-50. (In Russ.)].
Поступила 1.08.2016
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
