CC BY
99
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 616.832-004.2-06:616.839:616.1-07-08 © А.Р. Рахматуллин, К.З. Бахтиярова, Р.В. Магжанов, 2015
А.Р. Рахматуллин, К.З. Бахтиярова, Р.В. Магжанов СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ ВЕГЕТАТИВНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
Рассеянный склероз (РС) является одной из основных причин инвалидизации лиц молодого возраста. Он характеризуется диссеменацией очагов демиелинизации центральной нервной системы (ЦНС) в пространстве и во времени, затрагивая структуры вегетативной нервной системы. Сердечно-сосудистые вегетативные симптомы (ССВС) существенно снижают качество жизни пациентов с РС, а в некоторых случаях представляют угрозу жизни больных. В отечественной литературе проблема ССВС у пациентов с РС освещена недостаточно, отсутствует описание распространенности дисфункции сердечно-сосудистой вегетативной системы у пациентов с РС на различных стадиях заболевания: в дебюте, в период обострений и при прогрессировании заболевания. Данных по изучению влияния патогенетического лечения препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС) на вегетативную дисфункцию в доступной литературе недостаточно. Цель статьи - обобщить текущие данные литературы о причинах возникновения, клинических проявлениях и методах лечения сердечно-сосудистой вегетативной дисфункции при РС.
Ключееые слова: вегетативная нервная система, рассеянный склероз; сердечно-сосудистая вегетативная дисфункция.
A.R. Rakhmatullin, K.Z. Bakhtiyarova, R.V. Magzhanov CARDIOVASCULAR AUTONOMIC DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH MULTIPLE SCLEROSIS
Multiple sclerosis (MS) is the leading cause of neurological disability in young adults. MS is characterized by dissemination in space, as well as in time, including the damage of the structures of the autonomic nervous system. Cardiovascular autonomic symptoms significantly impair quality of life of patients with MS, in some cases posing a threat to the lives of patients. In Russian literature the problems of cardiovascular autonomic dysfunction is illustrated insufficiently. There is lack of data on epidemiology of dysfunction of cardiovascular autonomic nervous system in patients with MS on different stages of the disease: at onset, during exacerbation and progression. There is insufficient data on the influence of disease modifying therapy on the autonomic dysfunction in MS. The purpose of this article is to summarize the current literature data on the causes, clinical manifestations and treatment of cardiovascular autonomic dysfunction in MS.
Key words: autonomic nervous system, multiple sclerosis, cardiovascular autonomic dysfunction.
Рассеянный склероз (РС) - хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС) с предположительно аутоиммунной этиологией, которое является одной из основных причин стойкой утраты трудоспособности лиц молодого возраста [3,42]. Во всем мире около 2,3 млн. человек страдают РС [54]. В Республике Башкортостан с 1982 по 2011 гг. показатель распространенности вырос с 29,0 до 38,0 на 100 000 населения [1].
Симптомы РС зависят от локализации очагов демиелинизации. Помимо типичных зрительных и глазодвигательных нарушений, парезов, парестезий и нарушений координации при РС могут встречаться симптомы, связанные с изменениями вегетативной нервной системы (ВНС) [17,52,57]. Дисфункция ВНС, по данным разных авторов, регистрируется у 4597% пациентов [15,50,65]. Клинические проявления вегетативной дисфункции (ВД) при РС характеризуются нарушением контроля работы сфинктеров мочевого пузыря и кишечника, сексуальной дисфункцией, отклонением в работе сердечно-сосудистой и дыхательной си-
стем, изменением функции потоотделения и терморегуляции [31]. Проявления ВД зачастую становятся весомой причиной нетрудоспособности, отрицательно влияют на эмоционально-психологическое состояние пациентов, значительно снижая тем самым качество жизни больных РС. Тем не менее, начальные проявления ВД своевременно не выявляются. Стрессом для большинства пациентов с РС являются нарушения функции тазовых органов или сексуальная дисфункция, клиническая значимость других вегетативных нарушений менее изучена и систематизирована [33].
Причины дисфункции сердечнососудистой ВНС. Возникновение ВД при РС обусловлено взаимодействием различных факторов. Первым из них является демиелиниза-ция специфических структур в центральной нервной системе, участвующих в контроле и модуляции ВНС. Сердечно-сосудистая вегетативная дисфункция (ССВД) может возникнуть при поражении структур (как сегментарного, так и надсегментарного уровня), таких как островок, передняя поясная и вентромедиальная префронатальная кора, а также нижележащих
центров, расположенных в миндалине, гипоталамусе, стволе мозга и спинном мозге [19,20,39]. В нескольких исследованиях показана достоверная корреляция между выраженностью ВД и наличием очагов демиелинизации в стволе головного мозга[19,21]. Очаги демиелинизации в нижней части шейного (С5-7) и верхнегрудного (Th1-4) отделов спинного мозга, сопровождающиеся нарушением функции ВНС, выявлены в исследовании K Kilintireas et al. (2014) По данным 24-часового холтеровско-го мониторирования ЭКГ у данной группы пациентов выявлялась высокая частота аритмий [44]. Другие исследователи считают, что ВД при РС в большей степени связана с атрофией ЦНС, чем с демиелинизацией. J. de Seze et al, обнаружили достоверную связь между уменьшением площади поперечного сечения спинного мозга и ВД, хотя зависимости между количеством и расположением очагов демиели-низации и выраженностью вегетативных нарушений выявлено не было [30].
Вторым фактором риска развития ВД при РС является дисбаланс, вызванный периферическими взаимодействиями между компонентами патологически активированной иммунной системы и вегетативных (адренэр-гических) рецепторов на лимфоцитах [28]. Известно, что ВНС и в частности симпато-адреналовая система наряду с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой являются основными путями, ответственными за перекрестные взаимодействия (cross-talk) между центральной нервной и иммунной системами [29,35,48,53,63]. Данные взаимодействия могут изменять влияние лимфоцитов на вегетативные функции за счет увеличения выработки ими катехоламинов. Такое избирательное повышение катехоламинов в определенных субпопуляциях лимфоцитов, наряду с другими изменениями объясняет симпатическую дисфункцию, которая коррелирует с воспалительной активностью РС [16, 41]. Ад-ренергическая модуляция иммунитета остается недооцененной проблемой при РС. В свою очередь симпатическая нервная система играет существенную роль в регуляции иммунного ответа. Существует достаточно доказательств того, что активация симпатической нервной системы имеет иммуносупрессивный эффект [26]. В частности, реализация симпатических стимулов возможна при прямом влиянии адреналина на Т-лимфоциты, имеющие адренергические рецепторы [27]. Показано, что химическая симпатэктомия у крыс усугубляет тяжесть экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, а бета-
адренергические агонисты уменьшают частоту и степень его обострений [7,68].
К другим факторам, участвующим в возникновении ВД при РС, относятся вирус Эпштейна-Барра (ЭБВ) и дефицит витамина D. Известно, что повышенный риск развития PC ассоциируется с перенесенным инфекционным мононуклеозом в анамнезе и более высоким уровнем сывороточных анти-ЭБВ-антител [4]. В свою очередь ЭБВ-индуцированная трансформация лимфоцитов может снизить экспрессию бета-адренерги-ческих рецепторов [18].
Два отдельных исследования показали, что риск развития РС увеличивается с дефицитом витамина D и снижается с повышением его уровня [12]. В свою очередь витамин D нормализует вегетативный сердечный тонус здорового человека в ответ на воздействие острых стрессоров [67]. Роль ЭБВ-инфекции и дефицита витамина D при РС до конца не изучена. Вегетативная дисфункция, вероятнее всего, является конечным результатом взаимодействия всех этих факторов [14].
Сердечно-сосудистая вегетативная дисфункция. Сердечно-сосудистая вегетативная дисфункция распространена у пациентов с РС и чаще протекает бессимптомно [21]. Распространенность ССВД по разным источникам достигает 10-50%. [52] Пациенты с РС часто предъявляют жалобы на быструю утомляемость, головокружение, ощущение дурноты, шум в голове, потемнение в глазах, редко нарушение ритма сердца, ортостатическую гипотензию (ОГ), обмороки. Больные склонны связывать эти симптомы с усталостью и редко придают им значение. Между тем подобные проявления ВД могут привести к серьезным нарушениям: пароксизмальным нарушениям ритма, рецидивирующим синкопам, нейроген-ному отеку легких, уменьшению фракционного выброса желудочка, создавая серьезную угрозу для жизни [25,38,58,59,60]. По данным ряда исследований, посвященных выявлению причин смертности среди больных PC, второе место после инфекционных осложнений занимают заболевания сердца и сосудов: 13,117,6% всех причин [45,61,62]. Мета-анализ причин смерти у больных РС в США (19962009 гг.) показал более высокий риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с РС (185 deaths per 100,000 person-years) в сравнении с населением в целом (125 deaths per 100,000 person-years) [24]. Рост причин смерти, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) у пациентов с РС, оправдывает меры, направленные на своевременную диа-
гностику и профилактику ССЗ. Больные PC находятся в группе риска и требуют особого внимания для раннего выявления признаков дисфункции системы, регулирующей работу сердца и сосудов.
Основными клиническими проявлениями ССВД у пациентов с РС являются усталость [31, 51] и ортостатические симптомы (ОС), такие как тошнота, головокружение, предобморочное состояние, общая слабость, сердцебиение, одышка, гипергидроз и приливы жара. По различным данным ОС встречаются у 63% исследуемых [10,11,37,46,65,66].
Ортостатическая гипотензия, синдром постуральной ортостатической тахикардии (СПОТ) и вазовагальные синкопы у пациентов с РС могут быть индуцированы при проведении ортостатической пробы с активной переменой положения тела или теста с использованием стола-вертикализатора (tilt) с регистрацией показателей артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) [10].
СПОТ характеризуется значительным увеличением частоты сердечных сокращений в первые 10 минут перехода человека из горизонтального положения в вертикальное. Выделяют два критерия СПОТ - увеличение ЧСС более чем на 30 уд/мин по сравнению с исходным, достижение абсолютного значения ЧСС не менее 120 уд/мин. Клинически СПОТ проявляется плохой переносимостью смены положения тела и появлением симптомов ор-тостатической гипотензии [6]. СПОТ влияет на качество жизни пациентов с РС, ограничивая их повседневную двигательную активность [43]. По данным Adamec I. et al. (2013), СПОТ чаще регистрируется у пациентов с РС в активной стадии заболевания [10].
Под ортостатической гипотензией следует понимать устойчивое снижение систолического артериального давления (САД) по меньшей мере на 20 мм рт. ст. и (или) диасто-лического артериального давления (ДАД) по меньшей мере на 10 мм рт. ст. в течение 3 мин пребывания в положении стоя или на столе-вертикализаторе под углом 60° (тест с пассивным изменением уровня головы) [9].
По данным разных авторов, ОГ определяется у 50 % больных с РС [11,32,36,46,66]. Считается, что ОГ у пациентов с РС тесно связана с симпатической вазомоторной дисфункцией [8]. В исследовании Peter Flachenecker (2007), у 37 из 77 обследованных пациентов с РС (48%) присутствовали указания на явления ОГ (p<0.01). Симпатическая дисфункция (СД) была подтверждена изменениями АД при проведении tilt-теста и анализа
вариабельности ритма сердца (ВРС) у данных пациентов, при этом отмечается, что СД способствует ортостатической гипотензии у пациентов с РС [36].
Работы, посвященные изучению состояния ВНС у пациентов с РС, в нашей стране немногочисленны и чаще основываются на исследовании вегетативного статуса методом математического анализа ВРС. Имеются разрозненные данные о преобладании тонуса парасимпатической или симпатической нервной системы, наличии зависимости вегетативных нарушений от типа и длительности течения РС, нередко противоречащие друг другу. Одна из причин отсутствия исследований, сопоставляющих результаты предыдущих исследований, в том, что зачастую используются различные пороговые значения или различные внешние условия во время выполнения кардиопроб.
Л.И. Паюк (1994) в диссертационной работе показал преобладание симпатического регулирования у больных с благоприятным течением РС и истощение симпатоадренало-вой активности у больных с неблагоприятным течением. Автором показана зависимость состояния ВНС от клиники РС: с усугублением неврологической симптоматики и увеличением стажа болезни нарастали и патологические вегетативные феномены. Было установлено наличие вегетативных нарушений у 89 % исследуемых пациентов [8].
В то же время А.В. Евдокимова c соавт. (2003), проанализировав ВРС 80 пациентов с различными типами течения РС и 50 человек контрольной группы, установили, что параметры, характеризующие активность симпатического отдела ВНС, повышены у больных со вторично прогрессирующим типом течения РС по сравнению с таковыми у больных с ремитти-рующим течением. Причинами, объясняющими симпатическую активность, являются реакция организма на стресс и защитное повышение активности симпатического отдела ВНС [7].
В литературе имеются указания на недостаточность парасимпатического отдела ВНС при РС. Так, по данным Е.А. Беленко и О.В. Воробьевой (2012), выявлено достоверное (р<0,05) уменьшение временных (SDNN, pNN50) и спектральных (LF) показателей, отражающих преимущественно влияние парасимпатической системы на сердечную мышцу как в покое, так и при проведении ортостати-ческой пробы в группе РС. Показатель вагус-ной активности в ортостатической пробе -коэффициент 30/15 - имел более низкие значения в группе РС [2]. Установлено, что с
возрастом увеличивается средняя величина кардиоинтервалов, снижаются ВРС и тонус обоих отделов ВНС [5].
Однако эти исследования не дают статистически достоверной динамики проявлений ВД на фоне патогенетического лечения. Следует отметить необходимость проведения нескольких вегетативных тестов для получения более достоверных данных о количестве больных с патологией ССВД. Проведение только одного вегетативного теста может привести к гипердиагностике вегетативных нарушений. Проведен мета-анализ данных по 16 научным статьям, описывающим ССВД [22], и включающим 611 пациентов с ремитирующим и прогрессирующим течением РС, обследованных с помощью трех и более вегетативных тестов. Установлено что, доля пациентов с вегетативной дисфункцией была в два раза выше (р=0,006) при выявлении нарушений (патологии) в одном вегетативном тесте (42,1%, 95%CI 30.9-53.8; Q=112, p(Q)o0.001, I 2 =87,5%), чем в двух (18,8%, 95% CI 9.928.8; Q=46, p(Q)o0.001, I 2 =78,4%).
В зарубежной литературе имеются указания на вовлечение в патологический процесс как симпатической, так и парасимпатической нервной системы без преобладания какой-либо одной патологии [22]. Так, еще в 1978 г. B. Neubauer после проведения исследования вариации интервалов R-R у 30 пациентов с РС показал вагусную недостаточность, которая была достоверно выше, чем в группе контроля (р-0,00061) [55]. Изменения ЧСС при глубоком дыхании и при вставании, а также АД при изометрической нагрузке показали незначительные нарушения симпатической и парасимпатической ВНС у пациентов с РС [56]. На возможность использования ВРС как неинвазивного метода оценки функции вагуса указал B.J. Diamond (1995), продемонстрировав в своей работе достоверное снижение вагусного влияния у пациентов с РС [23]. В многочисленных работах [16,47,49,64] подчеркивается, что парасимпатическая дисфункция коррелирует с увеличением выраженности клинических нарушений (по шкале EDSS), поэтому она чаще встречается в более поздних стадиях заболевания. В исследованиях P. Flachenecker et al., A.J. McDougall and J.G. McLeod было установлено, что у пациентов с активной формой заболевания регистрируются отклонения в работе симпатического отдела ВНС [16, 49], в то время как при стабилизации клинического состояния пациентов такие отклонения не наблюдались. Хотя ряд авторов подтвердили
мнение о том, что есть корреляция между прогрессированием ВД и тяжестью течения заболевания [47,49,64], но при этом изменения в вегетативных пробах наблюдались и у клинически стабильных пациентов, а также в дебюте заболевания (в том числе при клинически изолированном синдроме), перед началом любой иммуномодулирующей или имму-носупрессивной терапии. Так, 24-часовой мониторинг ВРС в исследовании D. Ozbek et al. показал достоверное снижение основных показателей у пациентов с РС в дебюте заболевания и не получавших иммуномодулирую-щую и иммуносупрессивную терапию. Однако не было найдено корреляции между показателями ВРС и EDSS и количеством обострений РС (р> 0,05) [40].
В результате исследования 88 пациентов с клинически изолированным синдромом L. Crnosija et а1. (2014) установили наличие ВД у 65,9%. Наиболее распространенными, по данным ортостатического (tilt) теста, оказались вазовагальные обмороки (N = 22,25%), синдром постуральной ортостатической тахикардии (N = 16,18%) и ортостатическая гипо-тензия (N = 15,17%) [13]. Развитие вегетативных нарушений в дебюте РС доказывает актуальность более тщательного их исследования и возможного использования как предиктора тяжести течения РС.
В то же время в литературе достаточно работ, демонстрирующих отсутствие достоверных корреляций между показателями ВРС у пациентов с РС и здоровых добровольцев. Temel Tombul et а1. (2011) проводили изучение ВНС у 34 пациентов с ремиттирующим РС методом 24-часового мониторирования ВРС и у здоровых добровольцев. Учитывались временные и спектральные параметры ВРС. Все параметры ВРС были снижены у пациентов с РС по сравнению с контрольной группой, но статистически достоверные значения достигнуты не были. Также не было достоверной корреляции между ВД и длительностью заболевания, возрастом, количеством обострений и типом течения РС [64].
Таким образом, симптомы дисфункции ВНС при РС могут быть подтверждены объективными измерениями. Использование большего количества проб повышает вероятность выявления больных с аномалиями ВНС. В ежедневной практике врача измерение артериального давления (АД) и фиксирование изменений сердечного ритма (подсчет ЧСС) ограничены лишь коротким интервалом времени, не учитывается положение тела, не проводятся ортостатические пробы [51]. Подроб-
ные исследования, включенные в рутинную практику врача, возможно, помогут оценить прогрессирование заболевания, эффективность лечения, предотвратить осложнения и побочные эффекты кардиотоксичных препаратов, использующихся для лечения РС.
В настоящее время проблема ВД у больных РС нуждается в дальнейшем изучении. Актуальной задачей является описание распространенности дисфункции сердечнососудистой вегетативной системы у пациентов с РС на различных стадиях заболевания: в дебюте и в период обострений. Большинство доступных работ на сегодняшний день лишь констатируют наличие или отсутствие симптомов ВД, их выраженность, но при этом от-
сутствует классификация вегетативных нарушений при РС. Число исследований, опирающихся на статистически значимую величину выборки, невелико. Проблема лечения вегетативных расстройств в настоящее время также освещена неполно. Данных по изучению влияния на вегетативную дисфункцию патогенетического лечения препаратами, изменяющими течение РС, в доступной литературе недостаточно. В перспективе распространенность сердечно-сосудистых нарушений, значимость определенных проб должны быть исследованы на больших когортах пациентов, чтобы определить оптимальную пробу, но достаточную для выявления патологии с минимальной нагрузкой, как для пациента, так и для врача.
Сведения об авторах статьи: Рахматуллин Айрат Разифович - аспирант кафедры неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: airatraxmatullin@rambler.ru. Бахтиярова Клара Закиевна - д.м.н., профессор кафедры неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: bsmu-neuro@yandex.ru Магжанов Рим Валеевич - д.м.н., профессор, зав. кафедрой неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: mcjanoff@yandex.ru.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бахтиярова, К.З. Рассеянный склероз в Республике Башкортостан и Ростовской области: сравнительная эпидемиологическая характеристика / К.З. Бахтиярова, З.А. Гончарова // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2014. - Т.114, № 22. - С. 5-9.
2. Беленко, Е.А. Особенности вегетативного контроля сердечной деятельности у пациентов с ремитирующей формой рассеянного склероза / Е.А. Беленко, О.В. Воробьева / Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2012. - Т. 112, N° 3. - С. 68-71.
3. Ведение больных с рассеянным склерозом / Н.Н. Спирин [и др.]. - М.: РООИ «Здоровье человека», 2015. - 68 с.
4. Вирус Эпштейна-Барра в патогенезе рассеянного склероза (обзор) / Е.В.Попова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2014. - Т. 114, № 2-2. - С. 29-34.
5. Воробьев, К.П. Зависимость характеристик вариабельности ритма сердца при рассеянном склерозе от возраста, половой принадлежности и тяжести состояния / К.П. Воробьев, Ю.Н. Сорокин // Украинский медицинский часопис. - 2006. - № 2. - С. 52-56.
6. Дупляков, Д. В. Синдром постуральной ортостатической тахикардии / Д.В. Дупляков, О.В. Горбачева, Г.А. Головина // Вестник аритмологии. - 2011. - № 66. - C. 50-55.
7. Евдокимова, О.В. Состояние вегетативной нервной системы и неспецифических адаптационных механизмов у больных рассеянным склерозом / Евдокимова, О.В [и др.] // Неврологический вестник. - 2003. - Т. XXXV, вып. 1-2. - С.22-25.
8. Паюк, Л.И. Клинико-физиологический анализ функционирования вегегтативной нервной системы при рассеянном склерозе: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Казань, 1994. - 57 с.
9. Селиверстов, Ю.А. Ортостатическая артериальная гипотензия при неврологических заболеваниях: понятие, этиология, алгоритмы диагностики и лечения / Ю.А. Селиверстов // Нервные болезни. - 2014. - 3. - C. 7-16.
10. Assessment of prevalence and pathological response to orthostatic provocation in patients with multiple sclerosis / I. Adamec [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2013. - Vol. 324. - P. 80-83.
11. Cardiovascular autonomic function in multiple sclerosis / J.R. Anema [et al.] // J. Neurol. Sci. - 1991. - Vol.104. - P. 129-134.
12. Ascherio, A. Environmental factors in multiple sclerosis / A. Ascherio // Expert. Rev. Neurother. - 2013. - 13 (12). -Р. 3-9.
13. Autonomic dysfunction and catecholamine levels in patients with clinicaly isolated syndrome / L Crnosija [et al.] // Multiple sclerosis journal. - 2014. - Vol.20, №S1. - P. 375.
14. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis / J.M. Racosta [et al.] // Neurosci. - 2015. - P. 171-177.
15. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis: cervical spinal cord atrophy correlates / J. de Seze [d: al.] // J. Neurol. - 2001. - 248 (4). -Р. 297-303.
16. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis is related to disease activity and progression of disability / Р. Flachenecker [et al.] // Mult. Scler. - 2001. - 7 (5). - Р. 327-334.
17. Autonomic Dysregulation in Multiple Sclerosis / А.Р^ет [et al.] // J. Mol. Sci. - 2015. - 16. - Р. 16920-16952.
18. Beta-adrenergic stimulated adenylate cyclase activity in normal and EBV- transformed lymphocytes / Ebstein, R.P. [et al.] // Experientia. - 1985. - 41 (12). -Р.1552-1554.
19. Cardiovascular autonomic dysfunction correlates with brain MRI lesion load in MS / А. Saari Clin [et al.] // Neurophysiol. - 2004. - 115 (6). - Р. 1473-1478.
20. Cardiovascular autonomic dysfunction in multiple sclerosis is likely related to brainstem lesions / G. Vita [et al.] // J. Neurol. Sci. -1993. - 120 (1). - Р. 82-86.
21. Cardiovascular dysfunction in multiple sclerosis / A.R Acevedo [et al.] // Acta Neurol. Scand. - 2000. - Vol. 2. - P. 85-88.
22. Cardiovascular autonomic dysfunction in multiple sclerosis: a meta-analysis / Juan Manuel Racosta [et al.] // Multiple Sclerosis and Related Disorders. - 2015. - Vol. 4. - P. 104-111.
23. Cardiovascular regulation in multiple sclerosis // BJ Diamond // Multiple Sclerosis. - 1995. - 1(3). - P. 156-162.
24. Causes of death among commercially insured multiple sclerosis patients in the United States / Douglas S. Goodin // PLOS ONE. -August 2014. - Volume 9. - Issue 8. - P.105-207.
25. Paroxysmal atrial fibrillation associated with an attack of multiple sclerosis / Y. Chagnac [et al.] // Postgrad. Med. J. - 1986. - Vol. 62. -P. 385-387.
26. Chelmicka, S. E. Nervous system-immune system interactions and their role in multiple sclerosis / S. E. Chelmicka, B.G. Arnason // Ann Neurol. - 1994. - Vol. 36. - Р. 29-32.
27. Chelmicka - Schorr, E. Chemical sympathectomy augments the severity of experimental allergic encephalomyelitis / E. Chelmicka-Schorr, M. Checinski, B.Arnason // J. Neuroimmunol. - 1988. - Vol. 17. - P. 347-350.
28. Cosentino, M. Adrenergic and dopaminergic modulation of immunity in multiple sclerosis: teaching old drugs new tricks? / M. Cosentino, F Marino // J. Neuroimmune Pharmacol. - 2013. - 8 (1). - P. 163-179.
29. Cosentino, M. Nerve-driven immunity: noradrenaline and adrenaline. In: Levite M (ed) Nerve-driven-immunity - Neurotransmitters and neuropeptides in the immune system / M. Cosentino, F. Marino // Springer - Verlag, Wien. - 2012. - P. 47-96.
30. De Seze, J. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis: Cervical spinal cord atrophy correlates / J. De Seze // J. Neurol. - 2001. -Vol. 248. - P. 297-303.
31. Fatigue in MS is related to sympathetic vasomotor dysfunction / P. Flachenecker [et al.] // Neurology. - 2003. - 61 (6). - P. 851-853.
32. Flachenecker, P. Abnormal baroreflex responses in multiple sclerosis / P. Flachenecker, K. Reiners // Clin. Auton. Res. - 2005. -Vol. 15. - P. 419.
33. Flachenecker, P. Autonomic dysfunction in Guillain-Barre syndrome and multiple sclerosis/ P Flachenecker //J. Neurol. - 2007. - 254 [Suppl 2]: II/96-II/101.
34. Fatigue in MS is related to sympathetic vasomotor dysfunction / P. Flachenecker [et al.] // Neurology. - 2003. - Vol. 61. - P. 851-853.
35. Flierl, MA. Catecholamines-crafty weapons in the inflammatory arsenal of immune/inflammatory cells or opening pandora's box? / M.A. Flierl // Mol Med. - 14:195. - P. 204.
36. Flachenecker, P. Cardiovascular autonomic dysfunction in multiple clerasis: correlation with orthostatic intolerance / P. Flachenecker [et al.] // J. Neurol. - 1999. - Vol. 246. - P. 578-586.
37. Power spectrum analysis contribution to the detection of cardiovascular dysautonomia in multiple sclerosis / M. Frontoni [et al.] // Acta Neurol. Scand. - 1996. - Vol. 93. - P. 241-245.
38. Neurogenic pulmonary edema: a presenting symptom in multiple sclerosis / N. Gentiloni [et al.] // Ital. J. Neurol. Sci. - 1992. - Vol. 13. -P. 435-438.
39. Haensch, C.A. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis / C.A Haensch, J. Jorg // J. Neuro. - 2006. - Vol. 253 (1). - P. 3-9.
40. Heart rate variability analysis in recently diagnosed patients with multiple sclerosis / D. Ozbek [et al.] // Multiple sclerosis journal. -2014. - Vol.20, №S1. - P. 374.
41. Impaired heart rate variability as a marker of cardiovascular autonomic dysfunction in multiple sclerosis / T. Tombul [et al.] // Acta Neurol. Belg. - 2011. - 111 (2). - P. 116-120.
42. Jiwon, O. Multiple sclerosis in 2014: Progress in MS - classification, mechanisms and treatment / O. Jiwon, Paul, W. O'Connor // Nature Reviews Neurology. - 2015. - Vol. 1. - P. 76-78.
43. Kanjwal, K. Autonomic Dysfunction Presenting as Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome in Patients with Multiple Sclerosis / K. Kanjwal [et al.] / International Journal of Medical Sciences. - 2010. - Vol. 7, № 2. - P. 62-67.
44. Kilintireas, K. Increased arrhythmic incidence in multiple sclerosis is associated with the location of the demyelinating plaques in the spinal cord / K. Kilintireas // Multiple Sclerosis Journal. - 2014. - Vol. 20. - P. 511-534.
45. Koch-Henriksen, N. Underlying cause of death in Danish patients with multiple sclerosis: results from the Danish Multiple Sclerosis Registry / N. Koch-Henriksen, H. Bronnum-Hansen, E. Stenager // J. Neorol Neurosurg Psychiatry. - 1998. - Vol. 65. - P.56-59.
46. Linden, D. Subclinical autonomic disturbances in multiple sclerosis / D. Linden, R.R. Diehl, P. Berlit // J. Neurol. - 1995. - Vol. 242. -P. 374-378.
47. Mahovic, D. Progressive impairment of autonomic control of heart rate in patients with multiple sclerosis / D. Mahovic, N. Lakusic. // Arch. Med. Res. - 2007. - Vol. 38 (3). - P. 322-325.
48. Marino, F. Adrenergic modulation of immune cells: an update. F. Marino, M.Cosentino / Amino Acids // 2011. - Dec 8. - P. 221-284.
49. McDougall, A.J. Autonomic nervous system function in multiple sclerosis / A.J., McDougall, J.G., McLeod // J. Neurol. Sci. - 2003. -Vol. 215 (1-2). - P. 79-85.
50. Measurement of autonomic dysregulation in multiple sclerosis/ A. Kodounis [et al.] // Acta Neurol. Scand. - 2005. - 112 (6). - P.403-408.
51. Merkelbach, S. Cardiovascular autonomic dysregulation and fatigue in multiple sclerosis / S. Merkelbach [et al.] // Mult. Scler. - 2001. -Vol. 7. - P. 320-326.
52. Multiple sclerosis and the autonomic nervous system / S. Merkelbach [et al.] // J. Neurol. - 2006. - Vol. 253. - P. 21-25.
53. Nance, D.M. Autonomic derations and regulation of the immune system (1987-2007) / D.M. Nance, V.M. Sanders // Brain Behav Immun. - 2007. - Vol. 21. -P.736-745.
54. National Multiple Sclerosis Society, y. Who gets MS? (Epidemiology) http://www. Nationalmssociety.org/What-is-MS/Who-Gets-MS.
55. Neubauer, B. Analysis of heart rate variations in patients with multiple sclerosis / B. Neubauer, H. J. G. Gundersen // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatryro. - 1978. - Vol. 41. - P. 417-419.
56. Nordenbo, A. M. Cardiovascular autonomic function in multiple sclerosis / Nordenbo A. M., Boesen F., Andersen E. B. // J. Autonomic nervous system. -1989. - Vol. 26(1). - P. 77-84.
57. Noronha, M. Autonomic dysfunction (sweating responses) in multiple sclerosis / M. Noronha, C. J. Vas, H. Aziz // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. - 1968. - 31. - P. 19-22.
58. Olindo, S. Heart ventricular ejection fractions decrease in multiple sclerosis / S. Olindo [et al.] // Neurology. - 2000. - Vol. 54. - P. 349.
59. Sakakibara, R. Orthostatic hypotension in a case with multiple sclerosis / R. Sakakibara [et al.] // Clin. Auton. Res. - 1997. - Vol. 7. -P. 163-165.
60. Schroth, W.S. Multiple sclerosis as a cause of atrial fibrillation and electrocardiographic changes / Schroth, W.S. [et al.] // Arch. Neurol. -1992. - Vol. 49. - P. 422-424.
61. Survival and cause of death in multiple sclerosis: results from a 50-year follow-up in Western Norwey / G.N. Torkildsen [et al.] // Multiple Sclerosis. - 2008. - Vol. 14. - P.1191-1198.
62. Survival and Mortality Rates among Danes with MS / Bronnum-Hanse, H. [et al.] // The International MS Journal. - 2006. - Vol. 13. -P. 66-71.
63. The sympathetic nerve-an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system / J.Elenkov [et al.] // Pharmacol Rev. - 2000. -52:595. - P. 638.
64. Impaired heart rate variability as a marker of cardiovascular autonomic dysfunction in multiple sclerosis / T. Tombull [et al.] // Acta Neurol. Belg. - 2011. - Vol. 111. - P. 116-120.
65. Vieira, B. Prevalence of autonomic dysfunction in patients with multiple sclerosis/ B.Vieira // Acta Med Port. - 2015. - Jan-Feb. -28(1). - P. 51-55.
66. Vita, G. Cardiovascular autonomic dysfunction in multiple sclerosis is likely related to brainstem lesions / Vita, G. [et al.] // J. Neurol. Sci. - 1993. - Vol. 120. - P. 82-86.
67. Vitamin D supplementation is associated with improved modulation of cardiac autonomic tone in healthy humans / M.C. Mann [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2014. - 172 (2). - P. 506-508.
68. Beta-adrenergic agonists suppress chronic/relapsing experimental allergic encephalomyelitis (CREAE) in Lewis rats / K.Wiegmann [et al.] // Neuroimmunol. - 1995. - Vol. 56. - P. 201-206.
