CC BY
67
© Самсыгина ГА., 2009
Г.А. Самсыгина
КАНДИДОЗ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ МЕСЯЦЕВ ЖИЗНИ
ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Росздрава», Москва
Лекция посвящена одному из самых тяжелых проявлений инвазивного кандидоза у новорожденных и детей первых месяцев жизни — кандидозу ЦНС. Рассмотрены пути инфицирования новорожденных, факторы риска развития этой патологии, ее клиническая картина, особенности диагностики и современное лечение, включая иммунокоррегирующую терапию.
Ключевые слова: новорожденные, дети первых месяцев жизни, кандидоз, центральная нервная система.
Article deals with one of the most severe presentation of invasive neonatal candidiasis — candidiasis of central nervous system. Author reviews pathways of invasion in neonates, risk factors of candidiasis development, its clinical presentations, peculiarities of candiasis diagnosis and current treatment, including immunocorrecting therapy.
Key words: neonates, children in first months of life, candidiasis, central nervous system.
Кандидоз центральной нервной системы (ЦНС) относится к глубоким формам кандидоза, т.е. к формам кандидоза, поражающим внутренние органы организма. Среди всех глубоких форм кандидоза кандидоз ЦНС у детей первых месяцев жизни до сих пор занимает в РФ 3-е место по частоте после кандидоза желудочно-кишечного тракта и кожного кандидоза, которые являются самыми частыми проявлениями этого страдания [1].
По своему патогенезу кандидоз ЦНС является выраженным оппортунистическим микозом, вызванным условно-патогенными грибами рода Candida в исходно ослабленном организме ребенка. Известно, что во внутренние органы грибы попадают или эндогенно, инвазивно, или вносятся экзогенно при травме наружных покровов ребенка. При кандидозе ЦНС у детей ведущим является первый, эндогенный, путь проникновения грибов в ЦНС. Как правило, эндогенному поражению мозговых оболочек предшествует избыточная колонизация грибов на и/или в слизистых оболочках кишечника и, в значительно меньшей степени, мочевыводящих или верхних дыхательных путей ребенка. Причем инвазия грибов рода Candida наступает при условии накопления, так называемой, критической массы колоний гриба
на поверхности или в глубине слизистой оболочки в результате ее колонизации [2].
Фактором, предрасполагающим к избыточной колонизации C. albicans в кишечнике, верхних дыхательных и мочевыводящих путях, является антиби-отикотерапия. Антибиотикотерапия часто проводится в периоде новорожденности, причем ребенок получает довольно мощную терапию антибиотиками, которая нередко сопровождается назначением глюкокортикоидных гормонов, снижающих, как известно, иммунную защиту ребенка. Нельзя сбрасывать со счетов также вагинальный кандидоз матери в последнем триместре беременности, что приводит к инфицированию и контаминации грибами новорожденного еще в плодном периоде жизни.
Итак, антибиотики способствуют развитию грибкового поражения. Происходит это следующим образом: назначение антибиотиков ребенку приводит к подавлению роста кишечной бактериальной флоры и в меньшей степени обычной сапрофитной флоры верхних дыхательных и мочевыводящих путей. Подавление роста сапрофитной микрофлоры способствует освобождению рецепторов адгезии для Candida spp, что, в свою очередь, вызывает рост грибов на поверхности слизистых оболочек [2]. В результате соот-
Контактная информация:
Самсыгина Галина Андреевна - д.м.н., проф., зав. каф. детских болезней № 1 с курсом кардиологии и кардиоревматологии детского возраста ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, заслуженный врач РФ Адрес: 119049 г. Москва, 4-й Добрынинский пер., 1 Тел.: (495) 959-88-22, E-mail: [email protected] Статья поступила 24.03.09, принята к печати 23.09.09.
ношение микроорганизмов изменяется в пользу грибов. Возникающий при антибиотикотерапии дисбактериоз с преобладанием Candida spp. является у большинства детей и взрослых людей тран-зиторным и преходящим, но у новорожденных детей он нередко сочетается с индуцированной антибиотикотерапией нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов в периферической крови менее 1,0-1,5*109/л), в результате которой развивается глубокая неэффективность фагоцитоза.
Надо подчеркнуть, что небольшая незавершенность фагоцитоза вообще свойственна детям в период новорожденности и первые месяцы жизни. С этим, в частности, связан столь частый кандидоз кожи и видимых слизистых оболочек у новорожденных детей [1, 3]. Однако здесь речь уже идет о глубокой незавершенности фагоцитоза, выраженных нарушениях функции фагоцитов и других клеток иммунной системы, в частности Т- и В-лим-фоцитов, которые возникают у новорожденного или на фоне тяжелого состояния, по поводу которого он получает антибиотикотерапию, или при пролонгированной нейтропении, или при том и другом. Неэффективность фагоцитоза, вторичные иммунные дисфункции и дисбактериоз с преобладанием грибов рода Candida являются причиной инвазии грибов уже вглубь слизистых оболочек и подслизистого слоя. Нейтропения и глубокая незавершенность фагоцитоза, а нередко и другие виды иммунных дисфункций создают условия, когда ничто не препятствует выходу грибов рода Candida в кровяное русло из тканей слизистого и подслизистого слоев органов, сообщающихся с внешней средой. С током крови, но чаще в макрофагах, грибы рода Candida разносятся по организму. Поскольку у новорожденных и детей первых месяцев жизни обычно уже имеется гипоксически-ише-мическое или геморрагическое поражение ЦНС, то именно ЦНС у них становится наиболее уязвимой для грибов, и развивается кандидоз ЦНС.
Кандидоз ЦНС встречается относительно редко. По данным Benjamin D.K. и др. [4], среди недоношенных новорожденных, родившихся с низкой массой тела, кандидоз ЦНС развивался у 0,4% детей, но среди тех из них, у которых был диагностирован кандидоз, кандидоз ЦНС составил уже ~ 8%. По нашим данным, полученным как у недоношенных новорожденных, так и у доношенных, он встречается в 1,3% всех случаев кандидоза, включая кожно-слизистый кандидоз, и занимает 3-е место по частоте после кожно-слизистого кан-дидоза и кандидоза желудочно-кишечного тракта. Но среди инвазивных форм глубокого кандидоза кандидоз ЦНС занимает 2-е место после кандидоза кишечника, что составляет уже 5% [1, 5].
Кандидоз ЦНС привлекает пристальное внимание как исследователей, так и врачей-педиатров в связи с частым развитием тяжелых осложнений (до 90%), угрожающих жизни больного [1, 4-6].
Кандидоз ЦНС включает поражение оболочек головного мозга, вентрикулит, абсцессы и поражение вещества мозга - энцефалит. Причем чаще встречаются менингиты, реже менингоэнцефалиты, совсем редко абсцессы мозга и поражение спинного мозга. Напротив вентрикулиты встречаются часто - почти в 83% случаев кандидоза ЦНС.
Ведущим возбудителем, вызывающим кандидоз ЦНС, является Candida albicans, но в небольшом проценте случаев (16%) выявляются C. tropicalis и С. parapsilosis [1, 5, 6].
Кандидоз ЦНС клинически выявляется и диагностируется в основном у детей 5-7 недель жизни, иногда позже - до 2,5-3-месячного возраста. В половине случаев кандидоз ЦНС развивается у недоношенных, маловесных детей, но в половине случаев - у доношенных, родившихся с пороками развития, преимущественно спинного мозга, или родившихся в тяжелом состоянии с гипоксическим поражением ЦНС. Очевидно, что такие новорожденные дети нуждаются в длительном пребывании в отделениях интенсивной терапии и реанимации, хирургическом пособии, проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ), инфузионной терапии, нередко парентеральном питании и массивной антибиотикотерапии, что позволяет предполагать нозокомиальный характер кандидозного поражения ЦНС [4, 5, 7-10]. Поэтому к факторам риска развития кандидоза ЦНС у новорожденных относят гестационную незрелость, низкую оценку по шкале Апгар, использование цефалоспоринов и других антибиотиков, парентеральное питание, шок, интубацию, использование Н2-блокаторов, а у новорожденных и детей первых месяцев жизни -нейтропению, избыточную колонизацию грибами рода Candida, в основном кишечника, использование антибиотиков, гастроинтестинальную перфорацию персистирующую или повторную, хирургическое вмешательство [4, 5, 7, 8].
Однако кандидоз ЦНС может также развиваться у казалось бы совершенно здоровых до заболевания новорожденных детей. Такой кандидоз ЦНС мы условно обозначаем как «первичный», подчеркнув тем самым отсутствие факторов риска, столь свойственных обычному кандидозу ЦНС [1]. Этот вариант кандидоза ЦНС развивается у доношенных новорожденных, рассматриваемых в качестве здоровых, но, по-видимому, с массивной кишечной контаминацией и колонизацией Candida albicans, так как можно предполагать также эндогенный путь инфицирования таких новорожденных.
«Первичный» кандидоз ЦНС развивается в более ранние сроки жизни ребенка. Мы располагаем 3 наблюдениями «первичного» кандидоза ЦНС (из 52 случаев кандидоза ЦНС, т.е. в 6% случаев), который клинически манифестировал на 11-й, 20-й и 36-й дни жизни детей.
Во время сбора данных анамнеза обращало внимание, что у матерей детей с «вторичным» кан-
дидозом ЦНС вагинальный кандидоз встречался не часто, не более чем у 15% женщин. В то же время у матерей детей с «первичным» кандидозом ЦНС в 100% случаев отмечался вагинальный кандидоз, который развивался у матерей в последние недели перед родами. Характерно, что они не лечились системными антимикотиками, используя только местную терапию. Таким образом, можно предположить, что дети были массивно контаминирова-ны, хотя внешне выглядели здоровыми. Можно предположить также, что массивная контаминация и последующая массивная колонизация кишечника и инвазия грибов рода Candida привела к проникновению их в системный кровоток и затем в ликвор.
Подавляющее большинство новорожденных, кроме детей с «первичным» кандидозом ЦНС, рождаются с признаками гипоксии, со сниженной оценкой по шкале Апгар и признаками врожденной инфекции (цитомегаловирусной и герпесвирус-ной), а у недоношенных детей, кроме того, в половине случаев развивается синдром дыхательных расстройств. Все это требует использования «агрессивных» методов терапии, таких как пребывание в палате интенсивной терапии или реанимационной палате, инфузионной терапии, ИВЛ, мощной и, главное, длительной антибактериальной терапии.
Клиническая картина и неврологическая симптоматика в первые дни и недели заболевания выражены скудно [1, 4, 6-9]. Кандидоз ЦНС, особенно «вторичный», характеризуется, главным образом, нарастающим гипертензионным и гипер-тензионно-гидроцефальным синдромами, при этом скорость прироста окружности головы различна и колеблется от 3 см за 1 месяц до 1,5 см за 3 дня. Таким образом, колебания прироста окружности головы составляют от 33 до 500% [4, 6, 9].
Вторым характерным симптомокомплексом является появление патологических глазодвигательных симптомов - симптома Грефе, нистагма, страбизма и др., которые встречаются более чем в половине случаев.
В то же время температурная реакция ни у новорожденных детей, ни у детей первых месяцев жизни не характерна. Температурная реакция выявляется примерно у половины больных, причем ее отсутствие мы отмечали и при «первичном» кандидозе ЦНС. Температурная реакция варьирует от «необъяснимого субфебрилитета» до подъема температуры тела до фебрильных цифр.
Состояние и самочувствие ребенка, аппетит, прибавка массы тела, физическое и даже психическое развитие долгое время (в течение 1-4 месяцев) существенно не страдают. Однако при «первичном» кандидозе ЦНС самочувствие ребенка нарушается, но не резко - отмечается остановка в прибавке массы тела и снижается аппетит.
Рвота, чаще однократная, реже двукратная, отмечается у 1/3-1/2 детей. У 1/3-1/4 больных имеет место судорожный синдром.
Более чем у половины детей с кандидозом ЦНС встречается и кандидоз кожи и видимых слизистых оболочек. При обследовании ребенка обращает внимание обнаружение грибов рода Candida в моче и/или кале.
Лишь при развитии выраженной обструкции ликворных путей и развитии прогрессирующей внутренней и внешней гидроцефалии, появлении очаговой симптоматики диагноз кандидоза ЦНС становится очевидным. Очаговая симптоматика представлена гемиплегией, парапарезами и тет-рапарезами и встречается в 35-40% случаев, но, как отмечалось выше, эти симптомы появляются поздно - в период развернутого гипертензионно-гидроцефального синдрома, т.е. приблизительно через 2-3 месяца от начала процесса.
Диагноз кандидоза ЦНС устанавливается на основании микробиологического исследования ликвора. Следует помнить, что положительный высев грибов Candida возможен в том случае, когда посев ликвора выполняется на специальные среды, в частности на среду Сабуро или среды обогащения, но и в этих условиях положительный высев удается получить не всегда. Посев ликвора на среду Сабуро, по нашим данным, в половине случаев грибкового менингита дает положительный результат [1, 6]. По данным Benjamin D.K. и др. [4], Faix R.G. [5], положительные результаты отмечаются в 1/2-2/3 случаев. При этом посев крови на грибы обнаруживает положительную гемокультуру лишь в половине случаев [4].
Ликвор при кандидозе ЦНС имеет ряд характерных черт, не свойственных бактериальному менингиту и менингоэнцефалиту. Это прежде всего выраженная белково-клеточная диссоциация, когда уже на ранних стадиях воспалительного процесса при умеренном повышении показателей цитоза наблюдается значительное повышение содержания белка в ликворе. На высоте воспалительного процесса содержание белка достигает 6600 ммоль/л и более, в среднем составляя 5011±83,0 ммоль/л [1, 6]. Реакция Панди положительная и в зависимости от уровня белка в ликворе колеблется от ++ до ++++. Цитоз при кандидозе ЦНС не достигает очень высоких цифр, колеблясь в пределах 300-600 клеток в 3 мкл, чаще имеет смешанный нейтрофильно-лимфоцитарный характер, и лишь в случаях смешанной инфекции (бактериально-грибковой) ликвор приобретает ней-трофильный характер. Глюкоза ликвора умеренно снижена. Динамика показателей ликвора происходит медленно, уровень цитоза и белка может долго держаться на исходных цифрах или волнообразно колебаться. Только при рано начатом лечении излечение достигается за 3-4 недели.
При нейросонографии (НСГ) в острой фазе кан-дидоза ЦНС отмечается отек мозга с диффузным повышением эхоплотности мозга, снижением или отсутствием пульсации сосудов мозга. По мере
купирования острых явлении выявляется повышение эхогенности извилин, иногда возможно появление признаков размягчения мозга, кавитация [10-12]. При развитии вентрикулита выявляется утолщение стенок и изменение формы желудочков мозга, иногда в их полостях определяются мембраны, что связано с воспалительной экссудацией.
Характерным осложнением кандидоза ЦНС, как уже говорилось, является развитие гидроцефалии. Расширение желудочковой системы по данным НСГ можно выявить не ранее 1,5 месяцев жизни - конца 2-го месяца жизни, т.е. обычно через 3-4 недели от начала заболевания. Это проявляется увеличением размера желудочков на уровне фронтальных рогов до 8 мм и более, а на уровне тел боковых желудочков - более 5 мм. Эти данные свидетельствуют о начале формирования гидроцефалии. Развитие вентрикуломегалии обусловлено нарушением ликворооттока, об уровне которого можно судить по расширению вышележащих отделов ликворной системы. Чаще окклюзия происходит на уровне Сильвиева водопровода, при этом боковые желудочки теряют свои нормальные очертания, принимая «баллонообразную» форму.
Одним из наиболее тяжелых нейроморфологи-ческих расстройств вследствие грибкового менин-гоэнцефалита является распад, кавитация вещества мозга на месте участков ишемии воспалительной природы или геморрагического инфаркта вследствие венозной окклюзии. При этом наблюдается атрофия вещества головного мозга, что приводит к наиболее тяжелым неврологическим последствиям [10-12].
Кандидоз ЦНС у новорожденных и детей первых месяцев жизни имеет два варианта течения: острое и затяжное [1].
Затяжное течение кандидоза ЦНС встречается чаще, в 80% случаев, и отмечается преимущественно у детей, родившихся недоношенными, с более низкой оценкой по шкале Апгар, у детей, которые нуждались в длительном проведении ИВЛ сразу после рождения, и детей, которые получили большое количество антибактериальных препаратов, т.е. у детей, имеющих многочисленные факторы риска. Заболевание характеризуется малосимптомным началом и длительным, волнообразным течением. Характерно развитие гидроцефалии и патологической глазодвигательной симптоматики. Цитоз ликвора умеренно повышен, уровень белка в ликворе значительно повышен. Длительность заболевания составляет до 6-8 месяцев. В 1/3 случаев через 1-3 месяца после выписки ребенка из стационара возникают рецидивы заболевания.
На НСГ у всех больных отмечается формирование и прогрессирование гидроцефалии, что свидетельствует о сформировавшемся блоке ликвор-ных путей. В последующем формируется вторичная атрофия вещества мозга. Нарастание гидроцефалии
может быть связано как с текущим воспалительным процессом, так и с его осложнением - окклюзией ликворных путей. Подавляющее большинство больных с таким течением становятся инвалидами с детства, у них формируется отставание в психическом и физическом развитии. Более чем в 70% случаев требуется операция наложения вентри-кулоперитонеального шунта вследствие развития прогрессирующей гидроцефалии. Однако шунтирование не предотвращает развитие рецидивов заболевания, и более чем у 40% шунтированных детей после проведенной операции развивается рецидив заболевания.
Летальность при этом варианте течения канди-доза ЦНС высока - около 70%. Дети умирают в возрасте 3-5 лет от осложнений основного заболевания или интеркуррентных заболеваний. По нашим данным, у всех умерших детей диагноз кандидоза ЦНС был установлен поздно, после 2 месяцев жизни. При патологоанатомическом исследовании умерших детей обнаруживаются выраженная внешняя и внутренняя гидроцефалия, атрофия вещества мозга разной степени выраженности, множественные спайки оболочек мозга, кровоизлияния в мягкие мозговые оболочки и их отек.
Острое течение кандидоза ЦНС, к которому относится и «первичный» кандидоз ЦНС, анамнестически характеризуется более благополучным
Амфотерицин В
АМФ0ЛИП
Липидный комплекс
Новое в терапии инвазивных микозов
Обладает меньшей токсичностью по сравнению со стандартным Амфотерицином В Эффективность и безопасность препарата подтверждена в ходе клинических исследований, в том числе международных Высокая степень накопления действующего вещества в тканях, пораженных грибковой инфекцией
Применяется в лечении пациентов любой возрастной категории, в том числе новорожденных с низкой массой тела, пациентов с нарушением функции печени и почек
Верность традициям в терапии инвазивных микозов
Широкий спектр действия - плесневые, дрожжевые фибы и возбудители протозойных инфекций Редко встречающаяся резистентность Линейная фармакокинетика
Лидер госпитальных продаж
с^ ЕШсервис
ЗАО «Фирма ЕВРОСЕРВИО 117105, г. Москва, Нагорный проезд, д. 6. Теп.: 8 (495) 735-42-25. Факс 8 (499) 127-49-47. http^/www.euro-5ervice.m e-mail: ¡[email protected]
течением раннего неонатального периода, меньшим количеством факторов риска или их полным отсутствием. Клинически начало заболевания более очерчено. Заболевание характеризуется более ранним началом и более короткими сроками выздоровления. Длительность заболевания обычно составляет от 6-8 недель до 3,5 месяцев. Заболевание имеет преимущественно гладкое течение.
Патологическая глазодвигательная симптоматика при остром течении кандидоза ЦНС выражена также, как и при затяжном течении. Значительно чаще отмечается судорожный синдром - практически у 80% больных острым кандидозом ЦНС, тогда как при затяжном течении в начале процесса он практически не встречается, а является последствием перенесенного менингита и результатом гидроцефалии. Гидроцефальный синдром при остром течении кандидоза ЦНС клинически не выражен. Лишь при НСГ выявляются признаки внутренней компенсированной гидроцефалии.
Цитоз ликвора при остром течении кандидоза ЦНС несколько ниже, чем при затяжном течении, имеет преимущественно лимфоцитарный характер. Реже отмечается развитие тяжелых осложнений. Прогноз при этом остром течении кандидоза ЦНС более благоприятный, но полное выздоровление отмечается редко, остаются последствия в виде компенсированной гидроцефалии.
Для кандидоза ЦНС у детей характерно отсутствие выраженных изменений со стороны красной крови и числа тромбоцитов в гемограмме. Уровень лейкоцитов у большинства больных повышен, достигая в отдельных случаях 20,0-21,0 • 109/л. Лейкоцитарная формула изменена за счет незначительного увеличения сегментоядерных и палоч-коядерных нейтрофилов. Характерна тенденция к эозинофилии. СОЭ несколько повышена.
Терапия кандидоза ЦНС представляет значительные сложности. Учитывая крайне неблагоприятный прогноз заболевания, целесообразно сразу при установлении диагноза кандидоза ЦНС или при обоснованном предположении о диагнозе назначение комбинированной терапии флуконазолом и амфотерицином В внутривенно. Исключение составляют случаи «первичного» кандидоза ЦНС, когда возможно назначение только флуконазола внутривенно. При почечной недостаточности и нарушении функции печени предпочтительно назначение липидного комплекса амфотерицина В внутривенно капельно [1].
Флуконазол в начале лечения назначают всегда внутривенно капельно в суточной дозе 12-15 мг/кг массы тела ребенка однократно в сутки. Внутривенное введение препарата продолжается не менее 10-14 дней, затем переходят на введение препарата внутрь в той же дозе. Длительность курса терапии определяется клинической картиной и результатами исследования ликвора, но не менее 3 недель.
Амфотерицин В назначают в возрастающих дозировках. Начальная доза амфотерицина В обычно составляет 100 Ед/кг 1 раз в 2-3 дня, с постепенным увеличением до 500-1000 Ед/кг массы тела ребенка. Скорость внутривенного введения - 0,3-0,4 мл/кг/ч. Липидный комплекс амфотерицина В назначают в дозе 3-5 мг/кг/сут 1 раз в сутки внутривенно не менее 4 недель.
Вопрос об интратекальном введении амфо-терицина В наиболее сложен и до конца не ясен. С одной стороны, известно, что в терапевтических дозах амфотерицин В плохо проникает в ликвор, и поэтому вводить его необходимо в повышенных концентрациях, что чрезвычайно опасно из-за его токсических побочных действий. С другой стороны, при введении амфотерицина В интрате-кально в повышенных дозах он накапливается в ликворе, а кумуляция амфотерицина В - не прогнозируемая величина. Кроме того, препарат, введенный эндолюмбально или в желудочки мозга, часто неравномерно распределяется в цереброспинальной жидкости. Поэтому ряд авторов считают интратекальное введение не обязательным. При решении вопроса об интратекальном введении амфотерицина В препарат используют 1 раз в 3-4 дня. Разовая доза составляет 25 Ед в начале введения и постепенно увеличивается до 150-250 Ед, т.е. доза препарата должна быть ниже, чем для внутривенного введения из-за более низкого объема распределения.
Наряду с антимикотиками у больных кан-дидозом ЦНС могут использоваться также препараты, воздействующие на защитные свойства организма. Иммунная защита детей определяется множеством параметров, таких как интерлейки-ны, интерфероны (ИФН), колониестимулирую-щие факторы (КСФ), фактор некроза опухоли и др. Многие цитокины уже выделены и синтезированы. В последние годы действие большинства из этих факторов исследовалось in vitro и в экспериментах на животных. Было показано их значение в механизме защиты против грибковой инфекции. ИФНу, например, стимулирует противогрибковую активность макрофагов и/или полинукле-арных нейтрофилов. Многообещающими в лечении микозов являются такие иммуномодуляторы, как гранулоцитарный (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ) и макрофагальный (М-КСФ) КСФ. При использовании Г-КСФ и ГМ-КСФ за счет стимулирования и пролиферации стволовых клеток костного мозга быстро увеличивается число нейтрофилов в периферической крови. Эти нейтрофилы имеют большую фагоцитарную активность. Показано, что сочетание Г-КСФ и ГМ-КСФ с антимикотиками усиливает конечный эффект лечения инвазивного кандидоза.
Таким образом, в зависимости от клинической ситуации, характера течения кандидоза ЦНС возможно использование различных видов иммуноте-
рапии. Это введение свежезамороженной плазмы (СЗП), ИФН, КСФ и других иммуномодуляторов [1].
При «первичном» кандидозе ЦНС показано переливание СЗП 20-30 мл/кг массы тела ребенка 3-5 раз и назначение Виферона в свечах. Показанием к назначению СЗП также является острая фаза кандидоза ЦНС у новорожденных, особенно недоношенных, и детей, находящихся в критическом состоянии. В то же время, по нашим наблюдениям, при затяжном течении кандидоза ЦНС использование СЗП, так же как и иммуноглобулинов для внутривенного применения (ИГВВ) не эффективно, а при остром течении кан-дидоза ЦНС введение ИГВВ не имеет преимуществ перед введением СЗП.
ИФН в настоящее время рассматриваются в качестве иммуномодулирующей терапии и широко используются в неонаталогии. Применение в комплексной терапии препаратов ИФН приводит не только к улучшению клинического состояния больных, но также к восстановлению нарушенного ИФН-ста-туса. Показанием к назначению рекомбинантных ИФН является острая и подострая фазы инфекци-онно-воспалительного процесса при условии существенного снижения уровня ИФНу и ИФНа в крови. При этом могут быть использованы такие препараты, как Виферон - рекомбинант-ный ИФНа. При остром течении кандидоза ЦНС препарат назначают в течение 10 дней по 150 000 Ед 2 раза в сутки в свечах с последующей поддерживающей терапией 1 раз в 3-4 дня в течение 1-1,5 месяцев.
При затяжном течении кандидоза ЦНС также назначают Виферон. Кроме того, показано назначение Г-КСФ или ГМ-КСФ в суточной дозе 5 мкг/кг массы 1 раз в сутки в течение 5 дней [13], а также по показаниям - тимических пептидов. Показанием к назначению тимических пептидов (тималин, так-тивин, тимоптин) являются выраженные отклонения в показателях иммунного статуса больного, говорящие о резком снижении защиты (снижение
уровня Т-лимфоцитов более чем на 25% от нормы, снижение соотношения CD4/CD8 менее 1, повышение уровня естественных киллеров более чем на 25% от нормы, незавершенность фагоцитоза в нейтрофилах и моноцитах).
При кандидозе ЦНС тимические пептиды назначают в возрастных дозах курсами по 5 дней (у недоношенных детей обычно не более 3 дней) с последующей поддерживающей терапией в виде однократных введений 1 раз в 10 дней в течение 20-30 дней. Контролем служат показатели иммунного статуса.
Патогенетически обоснованным методом лечения при тяжелых кандидозах является назначение таких иммуномодуляторов, как Полиоксидоний и Ликопид. Полиоксидоний относится к производным полиэтиленпиперазина, применяется при вторичных иммунодефицитных состояниях, сопровождающихся грибковыми, вирусными и бактериальными инфекциями [14]. Иммунокорригирующее действие Полиоксидония основано на стимуляции активности фагоцитов, функция которых нарушена при кандидозе, и на кооперации Т- и В-лимфо-цитов, которая также нарушается при тяжелом кандидозе. Полиоксидоний можно назначать, как только установлен диагноз кандидоза ЦНС, внутрь или внутримышечно в течение 10 дней, первые 5 дней - ежедневно, последующие 5 дней - через день. Ликопид, представляющий собой синтетический аналог глюкозамин-мурамилдипептида, относится к вакциноподобным иммуномодулято-рам. Ликопид стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет, повышает цитотоксические свойства лимфоцитов и применяется в качестве имму-номодулятора в комплексной терапии вторичных иммунодефицитных состояний при тяжелых глубоких кандидозах. Как вакциноподобный иммуно-модулятор Ликопид назначают при снижении остроты процесса, а при затяжном течении кандидоза ЦНС - сразу при установлении диагноза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Самсыгина ГА., Буслаева Г.Н. Кандидоз новорожденных и детей первых месяцев жизни. М.: Геотар-Медиа, 2008.
2. Сергеев АЮ., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии, диагностика, клиника и лечение. М.: ТРИАДА-Х, 2000.
3. Самсыгина ГА., Буслаева Г.Н. Кандидоз у новорожденных и его лечение. Consilium-medicum. Приложение Педиатрия, 2007; 2 : 49-52.
4. Faix RG. Systemic Candida infection in infants in intensive care nurseries: high incidence of central nervous system involvement. J. Pediatr. 1984; 105 : 616-622.
5. Ахмедова CA Кандидоз ЦНС у детей первого года жизни: Автореф. дисс...канд. мед. наук. М., 2003.
6. Johnson DE, Trompson TR, Green TP et al. Systemic candidiasis in very low-birth-weight infants (< 1500 grams). Pediatr. 1984; 73: 1238-1243.
7. Weese-Majer DE, Wheeler Fondriest D, Brouillette RT et al. Risk factor associated with candidemia in the neonatal intensive care unit: a case-control study. Pediatrics Infect. Dis. J. 1987; 6 : 190-196.
8. Benjamin DK, Stoll BJ, Fanaroff AA et al. Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants: risk factors, mortality rates, and neurodevelopmental outcomes at 18
to 22 months. Pediatr. 2006; 117 (1): 84-92.
9. Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Бахтикян К.К. и др. Особенности кандидозов у новорожденных в условиях отделений реанимации и интенсивной терапии. Педиатрия. 1999; 5: 16-23.
10. Edwards MK, Brown DL. Complicated infants meningitis: eval by real time sonography. J. Neurology. 1982; 116 (3): 431434.
11. Wolpe JJ. Neurology of newborns. Philadelphia, 1995.
12. Kirpckar M, Abiri MM, Hilter C, Enerson R. Ultrasound in the diagnosis of systemic candidiasis (renal and cranial) in very low birth weight premature infants. Pediatr. Radiol. 1986; 16 (1): 17-20.
13. Алексеева В.В., Буслаева Г.Н., Самсыгина ГА. Нейпоген в терапии тяжелых инфекционных заболеваний у детей. Тезисы V Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1998: 250.
14. Ганковская Л.В. Герпесвирусная инфекция. Подходы к иммунотерапии на основе механизмов врожденного иммунитета. Медико-социальные аспекты отечественного здравоохранения. Актуальные вопросы диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Лекции для практикующих врачей. М., 2007: 273-286.
