CC BY
102
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017
УДК 616-002-828-053.31-078
Острейков И.Ф., Мельникова Н.И., Бабаев Б.Д., Штатнов М.К. ГРИБКОВАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ С ХИРУРГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ В ОИТ
Кафедра анестезиологии, реаниматологии и токсикологии детского возраста ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования Минздрава РФ,
123993, Москва, Россия
Грибковая инфекция по значимости микробиологического агента занимает третье место после бактериального и вирусного поражения. У новорожденных и детей грудного возраста частота микозов в структуре инфек-ционно-воспалительных болезней составляет 10-30% случаев, в половине случаев микоз остается нераспознанным или поздно диагностируемым. Причины роста грибковой инфекции у новорожденных детей: повышение рождаемости детей с маленьким сроком гестации, увеличение осложнений у выживших детей. К факторам риска развития грибковой инфекции у новорожденных относятся: недоношенность, отягощенный акушерский анамнез, урогенитальный кандидоз матери во время беременности, повторные курсы антибактериальных препаратов, особенно в сочетании с нарушениями иммунитета; проведение в раннем неонатальном периоде искусственной вентиляции легких, зондового питания, реанимационных мероприятий, полостных операций. Диагностика неонатального кандидоза чаще базируется на клинической картине, маркерами являются оценочные шкалы. Лабораторная диагностика приобретает решающее значение при генерализованном, висцеральном и системном кандидозе, золотым стандартом в лабораторной диагностике инвазивного кандидоза являются определение гемокультуры, видовая идентификация. Повышение резистентности Candida spp. к флуконазолу привело к необходимости внедрения эффективной и безопасной группы противогрибковых препаратов эхино-кандинов в схему терапии и профилактики грибкового поражения у детей всех групп, включая новорожденных. Ключевые слова: новорожденные; инвазивные микозы; кандидоз; микафунгин.
Для цитирования: Острейков И.Ф., Мельникова Н.И., Бабаев Б.Д., Штатнов М.К. Грибковая инфекция у детей с хирургической патологией в ОИТ. Анестезиология и реаниматология. 2017; 62(4): 310-315. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-4-310-315
Ostreykov I.F., Mel'nikova N.I., Babaev B.D., Shtatnov M.K.
FUNGAL INFECTIONS IN CHILDREN WITH SURGICAL DISEASE IN THE ICU
Department of Anesthesiology, Critical Care Medicine and Toxicology childhood, Federal State Budgetary
Educational Institution of Further Professional Education "Russian Medical Academy of Continuous Professional Education" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (FSBEIFPE RMACPE MOH Russia),
123995, Moscow, Russian Federation
Fungal infection on the importance of microbiological agent takes the third place after bacterial and viral infection. In neonates and infants the frequency of mycoses in the structure of infectious-inflammatory diseases is 10-30%, in half of the cases of fungal infection remains undiagnosed or late diagnosed. The reasons for the growth of fungal infection of the newborn: higher birth rate of children with little time gestate, the increase in complications in survivors. Riskfactors for fungal infection in neonates include prematurity, burdened obstetric anamnesis, urogenital candidiasis of the mother during pregnancy, repeated courses of antibacterial drugs especially in combination with impaired immunity; artificial lung ventilation (ALV) in the early neonatal period, tube feeding, resuscitation, abdominal operations. Diagnosis of neonatal candidiasis most often is based on clinical, markers are estimates of the scale. Laboratory diagnosis is crucial in case of generalized, visceral and systemic candidiasis, the "gold standard" in laboratory diagnosis of invasive candidiasis is the definition of blood cultures, species identification. The increasing resistance of Candida spp. to the fluconazole has led to the need for an effective and safe group of antifungal drugs-echinocandins in the therapy and prophylaxis of fungal infections in children of all groups, including newborns. Keywords: newborn; invasive fungal infections; candidiasis; micafungin.
For citation: Ostreykov I.F., Mel'nikova N.I., Babaev B.D., Shtatnov M.K. Fungal infections in children with surgical disease in the ICU
(review). Anesteziologiya i reanimatologiya (Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology). 2017; 62(4): 310-315. (In Russ.).
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-4-310-315
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 12.02.17
Accepted 06.04.17
Введение. Более 300 млн людей на планете страдают от тяжелых или хронических микозов. У 25 млн больных микозами существует угроза смерти или инвалидности [1]. Частота микозов [2, 3] в структуре инфекционно-воспалительных болезней новорожденных от 10 до 30% случаев, причем в половине случаев он остается нераспознанным или поздно диагностируемым. По данными Р.С. Козлова, в зоне особого
Для корреспонденции:
Мельникова Наталия Ивановна. E-mail: [email protected] For correspondence:
Natalia I. Mel'nikova. E-mail: [email protected]
внимания при ССВР находятся микроорганизмы: продуценты бета-лактомаз расширенного спектра, метициллинорезистент-ный золотистый стафилококк, ванкомицинорезистентный энтерококк, неферментирующие продуценты металло-бета-лак-тамаз, стабильно депрессированные штаммы энтеробактерий, C. difficile. В последние годы к этим штаммам у новорожденных детей разного возраста гестации присоединились грибы рода Candida albicans, Candida non albicans, Asperegellus.
Классификация микозов
При диагностике грибковой инфекции используют несколько классификаций микозов [4, 5]. Во-первых, проводят разделение на поверхностные и инвазивные микозы, отли-
310
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(4)
чающиеся тяжестью клинического течения и летальностью. Во-вторых, по классификации микозов 2005 г у детей деление проводят по степени патогенности, клинической картине и медицинской классификации болезней (МКБ-10).
По патогенности делят на патогенные возбудители поверхностных микозов, дерматомикозы, подкожные микозы, глубокие микозы и псевдомикозы. Отдельно выделены условно патогенные грибы: Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Absidia corymbifera, Mucor spp., Rhizopus spp.
По клинической картине: поверхностный микоз (кожи, вульвы, вагины, полости рта, пищевода, кишечника и др.), инвазивный микоз (кандидемия, острый диссеминированный кандидоз, хронический диссеминированный кандидоз, канди-доз центральной нервной системы и др.).
По МКБ-10: микозы (В35-В49); дерматофития (В36), другие поверхностные микозы (В36), кандидоз (В37), аспергиллез (В44), гистоплазмоз (В39), микозы, не классифицированные в других рубриках (В48), микоз неуточненный (В49).
В рутинной практике чаще применяют клиническую классификацию кандидоза с МКБ-10: кандидозный стоматит (Р37.0), легочный кандидоз (37.1), кандидоз кожи и ногтей (Р37.2), кандидоз вульвы и вагины (В37.3), кандидоз других урогенитальных локализаций (37.4), кандидозный менингит (Р37.5), кандидозный эндокардит (Р37.6), кандидозная септицемия (В37.7), кандидоз других локализаций (Р37.8), кандидоз неуточненный (Р37.9), неонатальный кандидоз (Р37.5).
Частота инвазии грибковой флоры у новорожденных с ОНМТ составляет от 3 до 18%, у детей с ЭНМТ - от 10 до 16%, летальность - до 40% от общего числа инфицированных новорожденных детей. Поэтому отдельно выделена классификация инвазивного кандидоза новорожденных [5].
Классификация инвазивного кандидоза новорожденных
I. По времени возникновения:
врожденный (первые 6 сут после рождения); приобретенный (после 6 сут от рождения)
II. В зависимости от очага поражения:
кандидемия (МКБ-10; В37.7);
острый диссеминированный кандидоз (В37.7);
кандидоз полости рта, глотки (В37.0);
кандидоз пищевода, желудка, кишечника (В37.0);
кандидоз мочевыводящих путей (В37.4);
кандидозный перитонит (В37.0);
кандидозный менингит (В37.5);
кандидозная пневмония (В37.1);
кандидозный эндокардит, перикардит, флебит (В37.);
кандидозный эндофтальмит (В37)
Причины роста грибковой инфекции у новорожденных детей: повышение рождаемости детей с маленьким сроком гестации, выживаемость в результате совершенствования технологий выхаживания, увеличение количества осложнений у выживших детей [6, 7]. Ведущие осложнения: а) бронхоле-гочная дисплазия в результате продленной ИВЛ и незрелости легочной ткани, б) длительная антибактериальная терапия при ССВР, в) длительное парентеральное питание при синдроме нарушенного всасывания, д) пролонгированная катетеризация вен при массивной инфузии с применением гиперосмолярных препаратов, е) проявления некротизирующего энтероколита (НЭК) при ишемическом поражении незрелой кишечной стенки на фоне дисбактериоза, ж) образование биопленок вокруг дренажей, катетеров при нозокомиальной инфекции, з) отягощенный акушерский анамнез, и) иммунодефицитное состояние, к) операции на органах брюшной полости, л) другие.
Из всех причин статистически важное значение принадлежит длительному применению антибактериальных препаратов (АБП): при ССВР бактериального генеза для терапии или профилактики контаминации бактериальным агентом, если не соблюдаются правила асептики и антисептики; для лечения и профилактики послеоперационных осложнений (эндогенная инфекция, несостоятельность послеоперационных швов) при невозможности повторных операций. Иммуносупрессия, им-мунодефицитное состояние - значимый фактор, который может
изменить сроки и агрессивность генерализации любого инфекционного агента [8, 9]. Заместительную коррекцию можно проводить специфическими гуморальными факторами грудного молока или введением внутривенно иммуноглобулинов.
Этиология грибковой инфекции у новорожденных детей в ОРИТ
Из оппортунистических грибов у детей в ОРИТ наиболее частыми возбудителями системной инфекции являются грибы рода Candida и Aspergillus [10]. У новорожденных детей разного возраста гестации в послеоперационном периоде лидируют - ИК (инвазивный кандидоз) и ИА (инвазивный аспергил-лез). ИК встречается в 7-10 раз чаще ИА. Candida albicans в 10 раз чаще встречается в сравнении с другими видами грибов (74,2% : 7,4%). Из других видов грибов в посевах определяют C. glabrata (4,8%), C. parapsilosis (3,3%), C. krusei (2,7%) и т. д. В последние годы с поверхностей медицинского оборудования и рук медицинского персонала определяется C. parapsilosis -флора контаминации и биопленок [11].
Грибы рода Candida представлены овальными почкующимися дрожжевыми клетками, псевдогифами и септирован-ными гифами. Для них характерно образование «ростковой трубки» из бластопоры при помещении в сыворотку. В мазках из клинического материала выявляют клетки, соединенные перетяжками, мицелий с перегородками и почкующиеся бластопоры. Грибы рода Candida обладают адгезивностью к эпителиальным клеткам, что способствует дальнейшей инвазии в ткани, лимфу, кровеносные сосуды. Способность к адгезии высока у Candida albicans, Candida tropicalis, Candida dubliensis; ниже у Candida glabrata, Candida krusei. В качестве защитного барьера, препятствующего прикреплению микроба к клеточной стенке, служит муцин - высокомолекулярный гликопротеин эпителиальных клеток. Не все случаи контаминации сопровождаются развитием инвазивного кандидоза.
Диагностика грибковой инфекции
Диагностика неонатального кандидоза чаще базируется на клинической картине, лабораторная диагностика приобретает решающее значение при генерализованном, висцеральном и системном кандидозе. Лабораторными критериями могут считаться выявление грибов в активном состоянии при микроскопии субстрата, выделение антигенов и ДНК в стерильных субстратах, выделение в количествах, больше допустимых при посеве субстратов, являющихся местом сапротифиро-вания грибов. Посевы клинического материала проводят на агар Сабуро, сусло-агар, другую среду, что определяет цвет, форму, морфологические, биохимические и физиологические свойства. К примеру, при микроскопии посева на глюкозо-кар-тофельном агаре виды кандид отличаются по типу филамин-тации (гломерулы - мелкие округлые дрожжеподобные клетки расположены вокруг псевидомицелия); при культивировании на жидких средах с сывороткой или плазмой для бластопор характерно образование ростковых трубок, хламидоспоры выбирают участок на рисовом агаре.
Золотым стандартом в лабораторной диагностике инвазив-ного кандидоза является определение гемокультуры и видовая идентификация [12], но метод не является ранней диагностикой, чувствительность для определения Candida составляет 50-75%. Взятие крови (по данным ESCMID, 2012) должно проводиться из 2-3 мест в течение 30 мин, желательно не брать из катетера, использовать отдельную венепукцию. Количество крови при одной пункции у новорожденных детей 1-2 мл. Желательно проводить ежедневные посевы крови в течение 3-4 дней. Поверхностная колонизация Candida spp. в среднем за 6 дней предшествует инвазии, в 90% случаев возбудитель тот же, что при последующей кандидемии, поэтому важно отслеживать динамику колонизации. Определение в крови маннана и антиманнановых антител на 6 дней опережает высевание из крови, специфично для Candida spp. и только при серийном определении дает высокую долю истинно отрицательных результатов (> 85%), что позволяет исключить грибковую инфекцию и уменьшить расходы на противогрибковую терапию в ОИТ; чувствительность и специфичность
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(4)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-4-310-315 Reviews article
311
Т а б л и ц а 1 Минимальная подавляющая концентрация (МПК90) эхинокандинов в отношении различных видов Candida
Возбудитель
микафунгин
каспофунгин
C. albicans* C. glabrata** C. parap.silo.sls C. tropicalis C. krusei
0,03 0,015 2 0,06 0,12
0,06 0,06 1
0,06 0,25
Примечание. * - наиболее часто встречающийся штамм Candida, ** - штамм Candida, характеризующийся высокой летальностью и частой резистентностью к флуконазолу.
метода составляют 80% : 85%, диагностическая точность -50-70%. Методы ПЦР несовершенны, чувствительность C. albicans 35-45%, специфичность 99%, так как «пропускает» non-albicans; при выявлении Candida spр. - низкая специфичность, но высокая чувствительность, так как виды Candida широко распространенны во внешней среде и возможно получение ложноположительных результатов. Non-albicans разновидности не формируют pseudohyphae или hyphae и не распознаются при световой микроскопии [13].
Поверхностной колонизацией Candida spp. [14] является колонизация более двух нестерильных в норме локусов: трахеобронхиальное дерево (посевы трахеобронхиального аспирата, БАЛ); ротоглотка (посевы соскобов); мочевые пути (посевы мочи); рана (посевы отделяемого дренажей, раны); кишечник (посевы кала) и др.
Локальное поражение диагностировать проще. Кандидоз слизистой оболочки чаще встречается у новорожденных детей. Дети заражаются от матери в анте- и/или интранатальном периоде вследствие заглатывания околоплодных вод в разные сроки гестации. Слизистая становится красной, появляются отечность, очаги белого творожистого налета и пленки, под налетом обнаруживаются эрозии. При хроническом течении кандидоза могут поражаться слизистые оболочки носа, губ, глотки и пищевода. Кандидоз кишечника часто развивается после приема антибиотиков и/или перенесенных кишечных инфекций, проникновения нозокомиальной флоры. Грибы рода Candida появляются и в тонком кишечнике.
Лабораторная диагностика заболевания включает: микроскопию мазка, культуральную диагностику, иммунофермент-ный анализ (ИФА).
При генерализованном поражении любым микробиологическим агентом - бактериальным, вирусным, грибковым развивается ССВР и полиорганная недостаточность [9, 23]. При бактериальном агенте ведущими лабораторными признаками ССВР являются положительный тест прокальцито-нина, С-реактивный белок, лейкоцитоз; при вирусном поражении - отрицательный тест прокальцитонина, лейкопения и невысокий уровень С-реактивного белка; при грибковом поражении при отрицательном тесте прокальцитонина С-реактивный белок резко повышен. У новорожденных де-
Т а б л и ц а 2 Диагностическая шкала «Кандида» (Candida score)
Показатель
Баллы
Колонизация Candida > 2 нестерильных в норме локусов
Хирургическое вмешательство
Полное парентеральное питание
Тяжелый сепсис
Высокий риск
1
1 1 2
3 и более
Т а б л и ц а 3
Российские рекомендации по диагностике грибковой инфекции
Прогностическое правило (российские рекомендации)
Сочетание колонизации Candida spp. двух и более нестерильных в норме локусов с 2 факторами риска и более: внутривенный катетер,
хирургическое вмешательство на органах брюшной полости,
выраженный мукозит,
полное парентеральное питание,
кортикостероид или иммунодепрессант
тей единственный микробиологический агент встречается редко. При диагностике грибкового поражения полагаться только на микробиологический статус неправильно, необходимо учитывать клинические признаки, в частности лихорадку, устойчивую к адекватной антибактериальной терапии длительностью более 5 сут. При генерализации бактериального и грибкового агента для пациента важно правильно назначить лечение. Задержка терапии приводит к увеличению летальности в 2 раза. Низкая диагностическая ценность лабораторных показателей и увеличение летальности привели к необходимости создания других диагностических маркеров. Такими маркерами являются оценочные шкалы [1, 5, 11, 12, 21] (табл. 1, 2, 3).
В помощь практическому врачу-неонатологу разработаны факторы риска кандидоза [4, 5].
Факторы риска инвазивного кандидоза у новорожденных: недоношенность (малый возраст гестации); наличие центрального венозного катетера; повторные переливания кровезаменителей; гемодиализ; антибиотики широкого спектра; полное парентеральное питание; операции на брюшной полости; некротический энтероколит; интубация трахеи (ИВЛ); иммуносупресия.
Согласно приведенным факторам риска, каждый новорожденный в ОИТ, перенесший хирургическое вмешательство, угрожаем по развитию кандидоза, кандидемии [20]. Пациенты этой группы нуждаются в назначении эмпирической, эти-отропной или профилактической противогрибковой терапии.
Лечение кандидоза
Эмпирическая противогрибковая терапия назначается при: тяжелом состоянии больного, длительном (> 5-7 дней) пребывании в ОИТ, длительном (> 5-7 дней) использование ЦВК, распространенной (> 2 локусов) поверхностной колонизации Candida spp., ИВЛ, перфорации или хирургическом лечении ЖКТ.
У взрослых пациентов лечение инвазивного кандидоза (с учетом рекомендаций ФАР/РАСХИ/МАКМАХ; ESCMID; КРИТ) имеет строгий алгоритм. В терапии кандидемии статистически значимым является удаление катетера центральной или периферической вены в связи с высокой опасностью биопленок и нозокомиальной катетерассоциированной инфекции. При определении дрожжей в посеве крови у пациентов с иммунодефицитом начинают терапию с липидных форм по-лиеновых противогрибковых препаратов до стабилизации состояния, далее возможен переход на прием флуконазола или интраконазола. У пациентов без иммунодефицита определяют гемодинамческие показатели. Если пациент гемодинамически нестабилен, начинают терапию эхинокандинами или полиено-выми препаратами липидной формы; при хорошем ответе на терапию переходят на препараты группы азолов. Если пациент гемодинамически стабилен, терапию начинают с азолов, при плохом ответе переходят на липидные полиены или эхино-кандины и т. д. Раннее начало антимикотической терапии возможно только в том случае, когда врач помнит, что у больного может быть инвазивная грибковая инфекция. Преимущество эмпирической антибактериальной, противогрибковой и вирусной терапии - возможность быстрого начала, исключаются затраты на дополнительное исследование. Недостатки эмпирической терапии: без знания истинной флоры терапия может быть неэффективна, а неэффективная эмпирическая терапия
312
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(4)
МПК90, мкг/мл*
приводит к росту резистентности, увеличению стоимости лечения, миграции полирезистентных штаммов [24, 25]. Взаимосвязь между внутригоспитальной смертностью при грибковом сепсисе и временем начала противогрибковой терапии находится в прямой зависимости.
При локальном кандидозе кожи применяется местная терапия противогрибковыми мазями (клотримазол, кетоконазол и др.). При затяжном течении назначают системные антими-котики (флуконазол) внутрь. При кандидозе слизистых пораженные участки обрабатывают 2% раствором соды, 0,1% раствором гексорала, 1-2% раствором бриллиантовой зелени. При рецидивировании применяют флуконазол. При системных кандидозах для лечения слизистой желудочно-кишечного тракта, дыхательной, мочеполовой систем, а также при висцеральном и генерализованном кандидозе лечение начинают с назначения флуконазола, при неэффективности в течение 5-7 дней назначают амфотерицин В или амбизом внутривенно капельно у детей старшего возраста. Частое применение флу-коназола и амфотерицина В привело к нечувствительности данных препаратов к грибковой флоре [11].
Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фарма-кокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др. [15-19].
В соответствии с химическим строением противогрибковые средства классифицируют следующим образом:
1) полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натами-цин, амфотерицин В;
2) производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изо-коназол, клотримазол;
3) производные триазола: флуконазол, итраконазол, вори-коназол;
4) эхинокандины: каспофунгин, микафунгин, анидулафун-гин;
5) препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс.
В клинической практике противогрибковые средства делят на 3 основные группы:
1) препараты для лечения глубоких (системных) микозов;
2) препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий;
3) препараты для лечения кандидозов.
Выбор лекарственных средств при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к лекарственным препаратам, особенностей фармакокинетики, токсичности препарата, клинического состояния пациента. Полиеновые антибиотики - антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В), Actinomyces levoris Krass (леворин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин). Механизм действия полие-новых антибиотиков - связь с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушение ее целостности, потеря клеточных макромолекул и ионов, лизис клетки. Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицели-альных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на Candida spp.
Нистатин - первый специфический противогрибковый антибиотик, имеет природное происхождение. По химической структуре близок к амфотерицину В, но более токсичен, поэтому не применяется системно. Используется местно и внутрь. После приема внутрь практически не всасывается в желудке и кишечнике, спектр активности - дрожжеподобные грибы рода Candida. Применение в целях профилактики малоэффективно. Эффективен только при непосредственном контакте с грибами.
Леворин сходен с нистатином по спектру активности, фар-макокинетике и показаниям к применению. В отдельных случаях действует при клинической неэффективности нистатина, однако сравнительных контролируемых исследований не проводилось.
Амфотерицин имеет широкий спектр противогрибковой активности и действует на некоторые простейшие. Практически не всасывается в желудке и кишечнике, проникает во многие органы и ткани, но плохо проходит через гематоэн-цефалический барьер, только при воспалении. Выделяется из организма почками. Препарат токсичен, ему присущи аллергические реакции, диспептические и диспепсические расстройства, лихорадка, озноб; гипотония, нейротоксичность, нефротоксичность, электролитные расстройства (гипокалие-мия, гипомагниемия), гематотоксичность (анемия), местнораз-дражающее действие (флебиты). Показания: тяжелые формы системных микозов, кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кок-кцидиоидомикоз; криптококкоз, гистоплазмоз, споротрихоз, мукормикоз; висцеральный и слизисто-кожный лейшманиоз (альтернативный препарат). Противопоказания: нарушения функции печени, почек, сахарный диабет. Все противопоказания относительные, так как амфотерицин В является препаратом, который практически всегда применяется по жизненным показаниям. Дозировка у взрослых и детей: начальная 1 мг в 20 мл 5% глюкозы внутривенно капельно в течение 1 ч, лечебная доза 0,7-1,5 мг/кг/сут. Риск нежелательных лекарственных реакций, включая нефротоксичность, значительно снижается при постоянном внутривенном введении.
Липосомальный амфотерицин В - современная лекарственная форма амфотерицина В, инкапсулированного в ли-посомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов), отличается лучшей переносимостью. Находясь в крови, долгое время остается интактной; высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании в ткани, пораженные грибковой инфекцией. При этом липосомы обеспечивают интактность по отношению к нормальным тканям. Препарат создает более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не проникает в ткань почек, обладает более выраженными кумулятивными свойствами. Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия) по сравнению со стандартным препаратом возникают реже.
Азолы - наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств. Группа включает: азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итракона-зол, вориконазол) и для местного применения (клотримазол, кетоконазол и др.). Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду высокой токсичности (гепатотоксичность), используется преимущественно местно. Все азолы имеют одинаковый механизм действия: нарушение целостности мембраны клетки гриба, азолы нарушают синтез эргостерола - основного структурного компонента клеточной мембраны грибов, имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, включая Candida spp. (в том числе Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasil-iensis. Обычно к азолам малочувствительны или резистентны Candida glabrata, Candida kruzei, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes). На бактерии и простейшие не действуют, за исключением Leishmania major.
Самый широкий спектр действия среди пероральных анти-микотиков имеют вориконазол и итраконазол. От других азо-лов отличаются наличием активности в отношении плесневых грибков Aspergillus spp. Вориконазол отличается от итрако-назола высокой активностью в отношении Candida krusei и Candida grabrata, а также большей эффективностью против Fusarium spp. и Pseudallescheria boydii. Азолы, применяемые местно, действуют не только на грибы, вызывающие поверхностные микозы, но и на некоторые грамположительные кокки и коринебактерии. Вторичная резистентность грибов при использовании азолов развивается при длительном применении. Перекрестная устойчивость развивается ко всем азолам. Кроме того, у Candida albicans и Candida grabrata устойчивость может быть обусловлена выведением препарата из клетки с помощью переносчиков (АТФ-зависимых), возможно также
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(4)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-4-310-315 Reviews article
313
усиление синтеза стерол-14-деметилазы. Препараты хорошо всасываются при приеме внутрь, распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Все системные азолы, кроме флуконазола, метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через желудочно-кишечный тракт. Флуконазол выводится через почки. Флуконазол нашел применении у детей, включая новорожденных; используется для местного и системного действия, включая кандидемию, диссеминированный, висцеральный кандидоз, глубокие эндемические микозы и для профилактики грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, трансплантированными органами и злокачественными новообразованиями. Побочные эффекты азолов: повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха, сонливость, тремор, судороги, тромбоцитопения, агранулоцитоз; аллергические реакции от кожной сыпи и эксфолиативного дерматита до синдрома Стивенса-Джонсона (единичные случаи).
В последние годы резистентность Candida spp. к флуко-назолу в России выросла до 30%, что привело к внедрению следующей эффективной и безопасной группы противогрибковых препаратов эхинокандинов.
Эхинокандины
Механизм действия эхинокандинов связан с блокадой синтеза (1,3)^-Э-глюкана - составного компонента клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению ее образования. Первый препарат из этой группы каспофунгин активен в отношении Candida spp., в том числе штаммов, резистентных к азолам (флуконазолу, итраконазолу, амфотерицину В). Устойчивость к эхинокандинам возникает в результате мутации гена FKS1, который кодирует большую субъединицу (1,3)-ß-D-глюкансинтазы. Каспофунгин применяется только парентерально, у детей с 3 мес жизни.
Микафунгин - первый эхинокандин, одобренный в Европе для применения у детей всех возрастных групп, включая недоношенных новорожденных. Для терапии инвазивного кандидоза у новорожденных детей и детей других групп, используют с уровнем рекомендаций B-II [7, 11, 22]. Применяется для профилактики инвазивного кандидоза у детей и взрослых, чувствителен к C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, C. guillermondii, C. famata, C. inconspicula, C. norvegensis (см. табл. 3).
Микафунгин считается безопасным препаратом, клетки млекопитающих не имеют клеточной стенки и токсические эффекты, обусловленные механизмом действия, минимальны [12, 13]. В редких случаях (не более 1%) возможны нежелательные явления: гипокалиемия, флебит, диарея, рвота, тошнота, лихорадка, повышение уровня АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы.
Согласно инструкции по медицинскому применению [22-24], рекомендуемая доза микафунгина для терапии инва-зивного кандидоза у детей (включая новорожденных) и подростков до 16 лет составляет 100 мг/сут у пациентов массой тела более 40 кг и 2 мг/кг/сут у пациентов массой тела < 40 кг. Рекомендуемая доза микафунгина для профилактики инфекций, обусловленных грибами рода Candida, у детей (включая новорожденных) и подростков до 16 лет составляет 50 мг/сут или 1 мг/кг/сут у пациентов массой тела < 40 кг. Для терапии инвазивного кандидоза, если имеет место неадекватный ответ, доза может быть увеличена до 4 мг/кг/сут у пациентов массой тела менее 40 кг.
Метаболизм недоношенных новорожденных в 5 раз выше, чем у взрослых и детей старше 2 лет. Более высокая скорость элиминации микафунгина у недоношенных новорожденных массой тела более 1 кг согласно инструкции 2-4 мг/кг/сут. В европейских рекомендациях по диагностике и лечению кандидаинфекции составляет 4-10 мг/кг/сут. Нагрузочная доза не требуется, при недостаточной эффективности в течение 3-4 дней терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Препарат необходимо защищать от света. Вводится внутривенно капельно в течение 1 ч, быстрая инфузия может увеличивать
риск гистаминопосредованных реакций. Раствор готовится на основе 5% декстрозы1/глюкозы1, или 0,9% раствора хлорида натрия. 5 мл раствора, отбираемого из флакона/пакета на 100 мл, следует медленно ввести в каждый флакон с порошком по внутренней стенке, флакон следует поворачивать осторожно, не встряхивать. Длительность хранения приготовленного раствора не более 24 ч при 2-8 °C.
Заключение
Грибковая инфекция по значимости микробиологического агента занимает третье место после бактериального и вирусного поражения. Чаще выивляется у пациентов с иммуносу-прессией, длительно получающих антибактериальную терапию. Раннее начало антимикотической терапии возможно только в том случае, когда врач помнит, что у больного может быть инвазивная грибковая инфекция [25]. У новорожденных детей и детей грудного возраста при системнык микозах разрешены к применению препараты группы азолов (флуконазол) и группы эхинокандинов (микафунгин). В связи с развившейся резистентностью грибов рода Candida spp. к флуконазолу в настоящее время альтернативным препаратом является ми-кафунгин.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (пп. 1-4, 6, 7, 9-21 см. REFERENCES)
5. Антонов А.Г., Никитина И.В., Митохин С.Д. Клинические рекомендации по профилактике и лечению грибковых инфекций у новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Неонатология. 2013; (2): 80-8. 8. Веселов А.В., Климко Н.Н., Кречикова О.И. Активность флуконазола и вориконазола в отношении более 10000 штаммов дрожжей: результаты 5-летнего проспективного исследования ARTEMIS Disk в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008; 11 (4): 345-54.
22. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В. Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России. Российские национальные рекомендации. М.; 2012: 96.
23. Тулинов А.И., Гисак С.Н., Головачева Т.В, Болышева Г.С. Результаты мониторинга синегнойной инфекции у больных многопрофильного детского хирургического стационара. В кн.: Материалы 6 ежегодной Московской конференции «Гнойно-септические заболевания у детей» с участием регионов России и стран СНГ. 2010: 71-3.
24. Колбин А.С., Проскурин М.А., Балыкина Ю.А, Климко Н.Н. Фармакоэкономический анализ применения микафунгина (Микамин®) при лечении больных инвазивным кандидозом. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011; 13 (3): 267-78.
25. Климко Н.Н. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Российские национальные рекомендации. 2010.
REFERENCES
1. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2012; 18 (7): 1-67.
2. Ostrosky-Zeichner L., Sable C., Sobel J., Alexander B.D., Donowitz G., Kan V. et al. Multicenter retrospective development and validation of a clinical prediction rule for nosocomial invasive candidiasis in the intensive care setting. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2007; 26: 271-6.
3. Pittet D., Monod M., Suter P.M., Frenk E., Auckenthaler R. Candida colonization premature infants. Pediatr. Infect. Dis. J. 2006; 25: 1110-5.
4. León C., Ruiz-Santana S., Saavedra P. et al. Usefulness of the "Candida score" for discriminating between Candida colonization and invasive candidiasis in non-neutropenic critically ill patients: a prospective multicenter study. Crit. Care Med. 2009; 37 (5): 1624-33.
5. Antonov A.G., Nikitina I.V., Mitokhin S.D. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of fungal infections in infants in the intensive care unit and intensive care. Neonatologiya. 2013; (2): 80-8. (in Russian)
6. Hope W.W., Castagnola E., Groll A.H. et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2012; 18 (7): 38-52.
7. Morrell M., Fraser V.J., Kollef M.H. Delaying the empiric treatment of Candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob. Agents Chemother. 2005; 49 (9): 3640-5.
8. Veselov A.V., Klimko N.N., Krechikova O.I. Empirical, preventive and prophylactic therapy of invasive fungal infections: current status. Klin-
314
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(4)
Information (06/09/2012), Cancidas: EPAR - Product Information (26/07/2012), www.ema.europa.eu для препаратовMycamine
18. Groll A., Bochenner K., Schrey D., Lehrnbecher T. Clinical development of micafungin in children and neonates. Mycoses. 2012: 39-45.
19. Caudle K.E., Inger A.G., Butler D.R., Rogers P.D. Echinocandin use in the neonatal intensive care unit. Ann. Pharmacotherapia. 2012; 46 (1): 108-16.
20. Roitt I., Brostoff J., Mail D., Roth D. This edition of Immunology. Elsevier Ltd, England. 2007; (504): 257-77.
21. Eggimann, Bille J., Marchetti O. Diagnosis and treatment of fungal infections in intensive care units and intensivnoy Philippe. Ann. Intensive Care. 2011; 1: 37. www.annalsofintensivecare.com/content/1/1/37
22. Savel'ev V.S., Gel'fand B.R., Yakovlev S.V. Strategy and Tactics of the use of antimicrobial agents in hospitals in Russia. Rossiyskie natsional'nye rekomendatsii. Moscow; 2012: 96. (in Russian)
23. Tulinov A.I., Gisac S.N., Golovacheva T. V., Bolysheva G.S. The results of monitoring of Pseudomonas infections in patients with a multidisciplinary children's surgical hospital. In: Proceedings of the 6 Annual Moscow Conference "Purulent Septic Diseases in Children" with the Participation of the Russian Regions and CIS Countries. 2010: 71-3. (in Russian)
24. Kolbin A.S., Proskurin M.A., Balikina UI.A., Klimko N.N. Pharmaco-economic analysis of the use of micafungin (Mikamin® ) in the treatment of patients with invasive candidiasis. Klinicheskaya mikrobiologi-ya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2011; 13 (3): 267-78. (in Russian)
25. Klimko N.N. Diagnosis and treatment of fungal infections in intensive care units and intensive care. Rossiyskie natsional'nye rekomendatsii. 2010.
Поступила 12.02.17 Принята к печати 06.04.17
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ФАР
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.921.5-06-08-039.72
Ярошецкий А.И.1, Грицан А.И.2, Астахов А.А.3, Астахов А.А. (мл.)3, Волчков В.А.4, Гельфанд Б.Р.1, Евдокимов Е.А.5, Заболотских И.Б.6, Малышев Н.А.7, Полушин Ю.С.8, Проценко Д.Н.1, Руднов В.А.9, Храпов К.Н.8
ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ ГРИППА А(ШШ) PDM 2009 ОСЛОЖНЕННОГО ТЕЧЕНИЯ
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, Москва, Россия; 2ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, 660022, Красноярск, Россия; 3ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет»
Минздрава России, 454092, Челябинск, Россия; 4ГБУЗ «Городская многопрофильная больница № 2», 194354, Санкт-Петербург; 5ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, 125993, Москва, Россия; 6ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России,
350063, Краснодар, Россия; 7ГБУ «Инфекционная клиническая больница № 1» ДЗМ, 125367, Москва, Россия; 8ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, 127994, Санкт-Петербург, Россия; 9ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России,
620028, Екатеринбург, Россия
Грипп A(H1N1) сопровождается высокой летальностью, пандемия 2009 г. получила известность как «свиной грипп». Важными особенностями течения пандемического варианта гриппа являются более частое и выраженное поражение нижних дыхательных путей с быстрым прогрессированием острой дыхательной недостаточности вследствие вирусной пневмонии. Приведены особенности тяжелого течения гриппа, определены показания к экстренной госпитализации для стационарного лечения и показания к переводу в отделение реанимации и интенсивной терапии. Представлены схемы антивирусной терапии, рекомендации по антибактериальной терапии. Даны принципы и особенности лечения дыхательной недостаточности, режимы респираторной поддержки, экстракорпоральные методы обеспечения газообмена. Отдельно описаны принципы прекращения респираторной поддержки. Рассмотрены особенности инфузионной терапии, синхронизации пациентов с ИВЛ.
Ключевые слова: грипп; свиной грипп; пневмония; респираторная терапия; клинические рекомендации. Для цитирования: Ярошецкий А.И., Грицан А.И., Астахов А.А., Астахов А.А. (мл.), Волчков В.А., Гельфанд Б.Р., Евдокимов Е.А., Заболотских И.Б., Малышев Н.А., Полушин Ю.С., Проценко Д.Н., Руднов В.А., Храпов К.Н. Интенсивная терапия гриппа A(H1N1) pdm 2009 осложненного течения. Анестезиология и реаниматология. 2017; 62(4):315-324. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-4-315-324
icheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2008; 11 (4): 345-54. (in Russian)
9. Delinger R.P., Levy Mitchell M. Surviving Sepsis Campaign management of severe sepsis and septic shock. Crit. Care Med. 2008; 36: 296-327.
10. Andreoni S., Farina C., Lombardi G. et al. Medical mycology atlas. 2004; (229): 22-36.
11. Pittet D. Links between fungal colonization and infection. The Management of Fungal Infection in the ICU/Ed. J.-L. Vinctnt. — Loposome Co, 1999: 33-42.
12. Kawada M. Pharmacokinetics of Prophylactic Micafungin in Very-Low-Birth-Weight Infants. Pediatr. Infect. Dis. J. 2009; 28 (9): 840-2.
13. Kohno S., Izumikawa K., Kakeya H., Miyazakit Y., Ogawa K. et al. Clinical efficacy and safety of micafungin in chronic pulmonary aspergillosis in patients from Japan: a prospective observational study. Medical Mycology Jctjbe. 2011; 49: 688-93.
14. Hope W. W., Howard S.J., Felton T.W. Clinical use of micafungin: pharmacokinetics, dose , indications for specific groups of patients , and drug interactions. Blacwell VerlagMycoses. 2012; 55 (1): 33-8.
15. Queiroz-Telles. Micafungin Versus Liposomal Amphotericin B for Pediatric Patients With Invasive Candidiasis:Substudy of a Randomized Double-Blind Trial. Pediatr. Infect. Dis. J. 2008; 27: 820-6.
16. Seibel N.L. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of micafungin (FK463) in febrile neutropenic pediatric patients. Antimicrob. Agents Chemother. 2005; 49: 3317-24.
17. EPAR - Product Information (14/09/2011), Ecalta: EPAR - Product
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(4)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-4-315-324
315
