CC BY
555
Инвазивный канАидоз у нОВОрОЖАеннЫ1Х (клинические рекомендации)
Согласованы и утверждены Российским обществом неонатологов (РОН) на основании результатов коллективного обсуждения проекта клинических рекомендаций.
Рабочая группа
Антонов Альберт Григорьевич - доктор медицинскитх наук, профессор, заслуженный деятель науки, главный научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Байбарина Елена Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова»» Минздрава России, директор Департамента родовспоможения и оказания медицинской помощи детям Минздрава России, Москва
Балашова Екатерина Николаевна - кандидат медицинских наук, заведующая по клинической работе отделения реанимации и интенсивной терапии отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Володин Николай Николаевич - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением неонатологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, президент Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, Москва
Дегтярев Дмитрий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Зубков Виктор Васильевич - доктор медицинских наук, заведующий отделом неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государский медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Иванов Дмитрий Олегович - доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный специалист Минздрава России по неонатологии, и.о. ректора ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, член Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины
Ионов Олег Вадимович - кандидат медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры неонатологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
Карпова Анна Львовна - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по детству ГБУЗ Калужской области «Калужская областная клиническая больница», главный неонатолог Минздрава Калужской области
Киртбая Анна Ревазиевна - кандидат медицинских наук, заведующая по клинической работе отделения реанимации и интенсивной терапии отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры неонатологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
Климко Николай Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической микологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Крючко Дарья Сергеевна - доктор медицинских наук, заведующая отделом анализа и координации работы по совершенствованию оказания медицинской помощи, доцент кафедры неонатологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И Кулакова» Минздрава России, Москва
Ленюшкина Анна Алексеевна - кандидат медицинских наук, заведующая по клинической работе отделения реанимации и интенсивной терапии отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Любасовская Людмила Анатольевна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением клинической фармакологии антимикробных и иммунобиологических препаратов отдела микробиологии и клинической фармакологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Нароган Марина Викторовна - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отделения патологии новорожденных и недоношенных детей ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Никитина Ирина Владимировна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии отдела неонатологии и педиатрии, заведующая учебной частью кафедры неонатологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Припутневич Татьяна Валерьевна - доктор медицинских наук, заведующая отделом микробиологии и клинической фармакологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры микробиологии и вирусологии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
Приходько Наталья Александровна - кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Родченко Юлия Валерьевна - врач-бактериолог лаборатории микробиологии отдела микробиологии и клинической фармакологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Рындин Андрей Юрьевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры неонатологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Чубарова Антонина Игоревна - доктор медицинских наук, профессор, главный врач ГБУЗ «Детская городская больница № 13 им. Н.Ф. Филатова» Департамента здравоохранения г. Москвы, профессор кафедры госпитальной педиатрии № 1 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
Сокращения
АБП - антибактериальный препарат АБТ - антибактериальная терапия АЛТ - аланинаминотрансфераза АМП - антимикотический препарат АМТ - антимикотическая терапия АСТ - аспартатаминотрансфераза ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИВЛ - искусственная вентиляция легких ИК - инвазивный кандидоз ИМ - инвазивный микоз ЛС - лекарственное средство НЭК - некротизирующий энтероколит ОНМТ - очень низкая масса тела
ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных
ПГТ - противогрибковая терапия ППП - полное парентеральное питание РАСПМ - Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины
СМЖ - спинномозговая жидкость ЦВК - центральный венозный катетер ЩФ - щелочная фосфатаза ЭНМТ - экстремально низкая масса тела ЭТТ - эндотрахеальная трубка ЭхоКГ - эхокардиография
Термины и определения
1. Микоз - распространенное инфекционное заболевание, вызванное паразитическими патогенными и условно-патогенными микроскопическими грибами. Характер течения и тяжесть заболевания микозом зависят от вида гриба, локализации очага инфекции и состояния макроорганизма.
2. Кандидоз - грибковое заболевание, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Всех представителей данного рода относят к условно-патогенным микроорганизмам.
3. Кандидоз новорожденного - инфекционное заболевание органов и систем новорожденного, вызванное грибами рода Candida.
4. Поверхностный (неинвазивный) кандидоз - инфекция, вызванная грибами рода Candida, которая сопровождается избыточным ростом колоний гриба на слизистых или в просвете полого органа.
5. Инвазивный кандидоз - тяжелая грибковая инфекция, вызванная грибами рода Candida, которая может проявляться кандидемией и/или вовлечением в процесс любых внутренних органов.
1. Краткая информация
1.1. Определение
Инвазивный кандидоз - тяжелая грибковая инфекция, вызванная грибами рода Candida, которая может проявляться кандидемией и/или вовлечением в процесс любых органов и систем ребенка [1, 2].
1.2. Этиология и патогенез
Candida spp. - одноклеточные дрожжеподобные грибы. Образуют псевдомицелий и мицелий. В настоящее время известно более 150 видов грибов рода Candida, среди которых основное значение как возбудители кандидоза имеют не более 10 видов (C. albicans, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. tropicalis и др.) [3-5].
Candida spp. - естественные обитатели кожи и слизистых оболочек человека. Грибковая инфекция возникает при локальных и системных нарушениях противоинфекционной защиты организма человека [6].
Пути инфицирования: эндогенный и экзогенный [3, 6-9].
При эндогенном пути инфицирования происходит адгезия грибов на поверхности кожи и/или слизистых оболочках, которая сопровождается инвазией в поверхностные слои покровных тканей с поражением стенки лимфатических и кровеносных сосудов, что приводит к гематогенному (при иммунодефицитных состояниях - и лимфогенному) распространению микроорганизмов с последующей генерализацией инфекционного процесса и диссеминацией в ткани внутренних органов. Бывает и негематогенный путь распространения, например через слизистую оболочку ЖКТ в брюшную полость.
Экзогенный путь передачи грибов - через контаминиро-ванный хирургический инструментарий, внутрисосудистые катетеры, дренажи, при нарушении техники проведения парентерального питания [4]. В последние годы у недоношенных детей, получающих лечение в условиях ОРИТ, наряду с кандидозом стали выявлять случаи инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, вызванных другими дрожжеподобными грибами (Malassezia spp., Rhodotorula spp. и др.) [10-12].
1.3. Эпидемиология
По данным экспертной группы Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ), частота инвазивного кандидоза (ИК) у новорожденных в структуре инфекционно-воспалительных заболеваний составляет от 15 до 30%.
Частота возникновения ИК у новорожденных обратно пропорциональна сроку гестации и массе тела при рож-
дении и изменяется от 2,6 до 3,1% у новорожденных с очень низкой массой тела (ОНМТ) и от 10 до 16% у новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) [10, 13-15]. В 10% случаев грибы рода Candida являются причиной нозокомиального сепсиса у детей с ЭНМТ при рождении, находящихся на лечении в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) [16].
Среди пациентов с ЭНМТ при рождении летальность на фоне ИК составляет 34% в сравнении с 14% у данной категории пациентов без ИК [7].
Показатель летальности при кандидемии составляет 20-40%, кандидозном менингите - 50%, а при поражении двух и более органов и/или систем данный показатель может увеличиваться до 57% [11, 17-19].
По данным литературы, кандидемию выявляют у 37-50% детей в сочетании с кандидозным менингитом [2, 19]. Частота изолированного кандидозного менингита при развитии инвазивного кандидоза у новорожденных достигает 10-20% [2].
Поражение почек диагностируют у 10-35% новорожденных на фоне кандидемии. Поражение почек, как правило, сопровождается кандидурией и в ряде случаев развитием почечной недостаточности [2, 11, 15].
1.4. Код по МКБ-10] [20]
P37.5 Кандидоз новорожденного.
1.5. Факторы риска развития инвазивного кандидоза
Основными факторами риска развития инвазивного кандидоза у новорожденных являются [1-3, 8-10, 21, 22]:
1. Недоношенность (малая масса тела при рождении -<1000 г и малый гестационный возраст - <27 нед).
2. Наличие центрального венозного катетера (ЦВК).
3. Интубация трахеи.
4. Наличие других инвазивных устройств (дренажей, катетеров).
5. Терапия антимикробными препаратами широкого спектра действия, особенно цефалоспоринами III поколения и карбапенемами.
6. Проведение полного парентерального питания (ППП).
7. Оперативные вмешательства на органах брюшной полости.
8. Течение некротизирующего энтероколита (НЭК).
9. Использование в терапии антацидов и Н2-блока-торов.
10. Наличие кандидозной инфекции у матери во время настоящей беременности и родов.
11. Наличие поверхностного (неинвазивного) кандидоза.
К поверхностным кандидозам относят кандидоз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кандидозный стоматит, глоссит, хейлит, гингивит, кандидоз верхних дыхательных путей, интертригинозный (пеленочный) дерматит.
Клинические проявления поверхностного кандидоза зависят от локализации очага поражения. Поражение кожи выглядит как интертригинозный, или пеленочный, дерматит, наиболее характерный для новорожденных. Высыпания на коже могут иметь характер распространенной макуло-папулезной сыпи красного цвета с фестончатыми краями, имеющей сливной характер, с последующим формированием эрозий. Сыпь располагается на любых участках тела Поражение слизистой оболочки наиболее часто происходит в ротовой полости (молочница). На языке и слизистой оболочке ротовой полости появляются обильные белесоватые творожистые наложения. Клиническая картина развивается чаще всего на 5-14-й день жизни. Помимо молочницы, возможно развитие стоматита, глоссита, хейлита и гингивита [23-25].
Кандидоз ЖКТ занимает третье место по частоте выяв-ляемости у доношенных новорожденных, но находится на первом месте у недоношенных детей. При кандидозе ЖКТ у ребенка отмечаются диспептические явления различной степени выраженности [2]. Следует отметить, что развитие поверхностного кандидоза верхних дыхательных путей наиболее вероятно у новорожденных, находящихся на традиционной ИВЛ [11, 26]. Для кандидоза мочеполовой системы характерны умеренный лейкоцитоз, незначительная проте-инурия, наличие дрожжевых клеток и/или псевдомицелия гриба в моче [2, 27]. При выявлении Candida spp. в моче обязательно следует исключить наличие ИК.
1.6. Клиническая картина инвазивного кандидоза
Клиническая картина ИК неспецифична и имеет все признаки воспалительного процесса. Наблюдаются как локальные, так и общие симптомы инфекции. О развитии ИК могут свидетельствовать нарастание признаков инфекционного токсикоза, вплоть до появления полиорганной недостаточности [28]. Диссеминированный кандидоз (грибковый сепсис) протекает в виде кандидемии либо в сочетании канди-демии и поражения внутренних органов. Частота развития кандидемии у новорожденных обратно пропорциональна сроку гестации и массе тела при рождении и составляет у новорожденных с ОНМТ при рождении 2-6,8%, в то время как у новорожденных с ЭНМТ достигает 16% [22]. Заболеваемость ИК увеличивается с 3% в 28 нед гестации до 24% при 24 нед [27]. По данным ряда авторов, среди пациентов с ЭНМТ при рождении частота кандидемии составляет 7%, при этом показатели летальности могут достигать 30% [29]. Очень важно, что кандидемия часто становится промежуточным этапом в процессе диссеминации грибов, поэтому функциональные методы диагностики, такие как эхокарди-ография (ЭхоКГ), нейросонография, офтальмоскопия, ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, являются необходимыми диагностическими мероприятиями у новорожденных.
При развитии кандидозного менингита клинические проявления в первые дни и недели заболевания выражены незначительно, отмечаются признаки медленно нарастаю-
щего гипертензионного или гипертензионно-гидроцефаль-ного синдрома. Характерна глазная симптоматика: симптом Грефе, нистагм, страбизм. Температурная реакция может отсутствовать или быть субфебрильной [26]. В ряде случаев отмечаются характерные изменения при исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ): при умеренном повышении показателей цитоза наблюдается значительное повышение содержания белка. Тем не менее при исследовании СМЖ после проведения люмбальной пункции показатели находятся в пределах нормативных значений у половины новорожденных с кандидозным менингитом. Летальность при подтвержденных грибковых менингитах высока и может достигать 50% [24]. При ИК у новорожденных в 1-10% случаев отмечаются явления кандидозного эндокардита [19]. Чаще повреждаются митральный и трикуспидальный клапаны, возможно повреждение миокарда и перикарда. Симптомы заболевания сходны с бактериальным эндокардитом. На ЭКГ отмечаются признаки перегрузки правых отделов. По данным ЭхоКГ обнаруживают типичные признаки эндокардита [2, 25, 27].
На фоне длительной кандидемии (>5 дней) возможно развитие грибкового поражения печени и селезенки [2, 25, 27], а также развитие кандидозного остеомиелита или остеоартрита [2, 27]. У новорожденных также отмечены случаи перфорации кишечника с развитием кандидозного перитонита [27].
2. Диагностика
2.1. Анамнез
Необходимо уточнение данных анамнеза матери в отношении:
■ наличия кандидоза во время данной беременности;
■ использования антибактериальных, антимикотиче-ских, гормональных, цитостатических препаратов. Необходима также информация о том, выполнялись ли бактериологические посевы матери во время беременности, и о полученных результатах.
2.2. Физикальное обследование
При подозрении на грибковую инфекцию необходимо проводить осмотр новорожденного в родильном блоке и в неонатальных отделениях (реанимации и интенсивной терапии, патологии новорожденных, хирургии новорожденных) на наличие клинических проявлений кандидоза в виде поражений кожи и слизистых оболочек, признаков инфекционного токсикоза (бледность, сероватый оттенок кожных покровов и др.), диспептических расстройств (вздутие живота, ослабление перистальтики, нарушение усвоения энтерального питания), признаков нарушения мочеотделения (олиго- и/или анурия), дыхательных нарушений (бради- и/или тахипноэ, апноэ, лабильность насыщения гемоглобина крови кислородом, нарастание потребности в дополнительной подаче кислорода, потребности в проведении респираторной терапии) и гемодинамических расстройств (тахи- и/или брадикардия, артериальная гипотензия), наличие желтухи, гепатоспленомегалии, геморрагических нарушений.
2.3. Лабораторная диагностика
Микробиологические методы
A) Посев крови является «золотым стандартом» диагностики системных инфекций у новорожденных, включая инва-зивный кандидоз. Согласно рекомендациям ESCMID 2012 г., при подозрении на развитие кандидемии следует осуществлять посев крови у новорожденных в количестве не менее 2 мл не менее 2 раз в сутки в течение 3 дней подряд. Однако, учитывая значительные технические трудности, связанные с осуществлением пункций интактных вен у недоношенных новорожденных, а также принимая во внимание величину объема циркулирующей крови у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении 80-90 мл на 1 кг массы тела, допускается взятие от 1,0 до 2,0 мл крови на одно исследование. При этом сбор необходимого объема крови проводится в соответствии с инструкцией производителя флаконов для гематологических анализаторов.
Б) В некоторых случаях в качестве экспресс-метода для диагностики микозов возможно использование прямой микроскопии нативного материала (кровь, моча, биоптаты, мазки со слизистых оболочек) с последующей окраской мазков по Граму или метиленовым синим при 1000-кратном увеличении с иммерсией не менее чем в 100 полях зрения. Однако диагностическая ценность прямой микроскопии низка, что связано с тем, что для визуализации дрожжевых клеток или псевдомицелия гриба обсемененность биологического материала должна составлять не менее 104 КОЕ/мл. При низком титре возбудителя в биологическом материале вероятность визуализации возбудителя в нативном материале крайне низка.
B) При подозрении на развитие кандидоза мочевыде-лительной системы необходимо осуществить посев мочи, собранной через стерильный мочевой катетер.
При выявлении Candida spp. в моче необходимо исключить развитие кандидемии и кандидоза ЦНС.
Г) У всех детей при подозрении на развитие кандидоза проводится классическое культуральное исследование соскоба со слизистых оболочек зева и ануса путем посева клинического материала на зарегистрированные в Российской Федерации селективные питательные среды: агар Сабуро, агар Диксон с дальнейшим определением вида гриба по биохимическим показателям (с использованием автоматических бактериологических анализаторов или зарегистрированных в Российской Федерации тест-систем) либо методом матрично-ассо-циированной лазерной десорбции ионизации на время-пролетном масс-спектрометре (MALDI-TOF) [1, 30, 31]. Для видовой дифференцировки видов грибов допускается использование хромогенных сред (различные виды грибов образуют на поверхности питательного агара колонии различных цветов). Окраска колоний зависит от производителя питательной среды, оценку видовой принадлежности грибов проводят в соответствии с инструкцией производителя.
Колонизация нескольких локусов (>3) является независимым фактором риска и предиктором прогрессирования для грибкового сепсиса (Manzoni P., 2006).
Д) При выявлении кандидемии следует исключить поражение почек и ЦНС. При подозрении на развитие инвазивного кандидоза ЦНС необходимо проведение люмбальной пункции с последующим культуральным исследованием СМЖ [32].
Посевы крови, СМЖ, асцитической и плевральной жидкостей проводят с использованием флаконов с жидкой питательной средой для культивирования в автоматических гематологических анализаторах. При наличии в лаборатории масс-спектрометра рекомендуется проведение прямой идентификации грибов из положительной гемокультуры методом MALDI-TOF-MS анализа, при отрицательном результате осуществление высева на плотные питательные среды с последующей биохимической или MALDI-TOF-MS идентификацией выросших колоний грибов [1, 11].
Определение чувствительности выделенных изолятов грибов к антимикотическим препаратам можно проводить при помощи автоматических бактериологических анализаторов или использовать зарегистрированные в РФ тест-системы для определения чувствительности грибов к анти-микотическим препаратам.
Степень рекомендаций А (уровень доказателности 1a).
Молекулярно-генетические методы
В настоящее время в Российской Федерации отсутствуют зарегистрированные стандартизированные коммерческие ПЦР тест-системы для выявления грибов Candida. Рутинное применение методов ПЦР для диагностики инвазивного кандидоза в клиниках страны невозможно.
Другие диагностические тесты
Определение маннана (компонента клеточной стенки Candida) и антител к маннану в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа - единственные зарегистрированные в нашей стране иммунологические тесты для диагностики инвазивного кандидоза. Данные тесты имеют высокую чувствительность и специфичность (80 и 93% соответственно) лишь при совместном их выполнении. Следует отметить, что при ИК, вызванном Candida non-albicans видами, имеется низкая экспрессия маннана, следовательно, выше риск получения лож-ноотрицательных значений. Минимальный объем крови, необходимый для проведения исследования, составляет 1,0 мл. Эффективность применения этого метода диагностики инвазивного кандидоза у новорожденных изучена недостаточно.
Степень рекомендаций С (уровень доказательности 3).
А) Методики определения 1,3-Ь^-глюкана и антител к ростовым трубкам C. albicans (CAGTA) в настоящее время проходят процесс регистрации в Российской Федерации и не могут быть использованы в клинической практике [3].
Б) Изменения общего анализа крови являются неспецифическими, наиболее часто отмечаются явления анемии и тромбоцитопении.
2.4. Функциональные и инструментальные методы диагностики
Служат, как правило, для выявления очагов диссеми-нации грибкового процесса у пациентов.
Клинические признаки инвазивного кандидоза
A) Компьютерная томография головного мозга, легких и/или органов брюшной полости высокого разрешения.
Б) Рентгенологическое исследование органов грудной полости.
B) УЗИ органов брюшной полости и почек.
Г) Офтальмоскопия с расширением зрачка.
Степень рекомендаций А (уровень доказательности 1a).
Алгоритмы диагностики грибковых инфекций у новорожденных представлены в приложении Б.
3. Лечение инвазивного кандидоза. Антимикотическая профилактика
Основные принципы терапии инвазивного кандидоза
Эмпирическая и целенаправленная антимикотическая терапия
■ Стартовая эмпирическая антимикотическая терапия должна быть назначена не позднее первых 12 ч от момента подозрения на наличие инвазивного кандидоза и/или выявления Candida spp. при посеве крови и/или материала из иных стерильных локусов (СМЖ, плевральной жидкости и др.) [1].
Максимально раннее начало эмпирической антимико-тической терапии улучшает последующий прогноз в плане выживаемости и снижения инвалидизации у новорожденных.
■ После получения результатов микробиологических исследований крови и/или материала из иных стерильных локусов необходимо выполнить коррекцию эмпирической антимикотической терапии.
■ Целенаправленная антимикотическая терапия должна быть назначена с учетом чувствительности выявленного возбудителя к антимикотическим препаратам.
■ Наряду с проведением целенаправленной антимико-тической терапии необходимо осуществлять замену всех сосудистых и иных катетеров, эндотрахеальной трубки, любых видов дренажей с момента постановки диагноза инвазивного кандидоза. Отсроченное удаление катетеров при кандидемии может быть связано с увеличением показателей летальности у новорожденных.
Степень рекомендаций А (уровень доказательности 2a).
Алгоритм терапии инвазивного кандидоза у новорожденных представлен на схемах 1 и 2.
Длительность терапии ИК должна составлять не менее 14 дней от первого отрицательного результата посева крови или материала из очага поражения.
При поражении ЦНС лечение инвазивного кандидоза продолжают в течение 4 нед после исчезновения клинических симптомов инфекции и отрицательного результата посева СМЖ.
При терапии кандидозного эндокардита, медиастинита или остеомиелита сроки лечения могут составлять более 6 мес. В этих случаях необходимо сочетание терапии противогрибковыми ЛС с хирургическим лечением.
Степень рекомендаций B (уровень доказательности 2a).
О
Схема 1. Алгоритм антимикотической терапии при клиническом подозрении на развитие инвазивного кандидоза до момента получения микробиологического подтверждения
Признаки инвазивного кандидоза + данные культурального исследования
О
При выявлении C. albicans и C. non-albicans, чувствительных к флуконазолу, - флуконазол внутривенно в дозе 12 мг/кг в сутки ежедневно.
При отсутствии клинического эффекта спустя 48-72 ч -рассмотреть вопрос о назначении микафунгина
О
При выявлении C. albicans и C. non-albicans, резистентных
к флуконазолу, - микафунгин в дозе 2 мг/кг в сутки внутривенно (при неэффективности - повышение дозы до 4-10 мг/кг в сутки)
В случае подтверждения грибкового поражения ЦНС -полиены: амфотерицин В в дозе 1,0-1,5 мг/кг в сутки внутривенно или амфотерицин В липидный комплекс в дозе 3-5 мг/кг в сутки внутривенно.
Возможно проведение комбинированной терапии: полиены + флуконазол
Схема 2. Алгоритм терапии инвазивного кандидоза у новорожденных
Профилактика ИК у новорожденных включает [2]:
■ лечение вагинального кандидоза беременных;
■ инфекционный контроль в отделениях реанимации новорожденных;
■ рациональную антибактериальную терапию;
■ тщательный уход за ЦВК;
■ ограничение применения в терапии новорожденных Н2-блокаторов и стероидов;
■ раннее начало энтерального кормления молозивом и нативным материнским молоком;
■ пероральное применение пробиотиков;
■ антимикотическую профилактику у пациентов групп риска развития инвазивного кандидоза.
Показания для проведения специфической антими-котической профилактики флуконазолом у новорожденных - пациентов ОРИТН:
а) всем новорожденным с ЭНМТ при частоте ИК, находящихся в отделении, >2%;
б) детям с ЭНМТ (при частоте ИК в отделении <2%) в случае наличия таких дополнительных факторов риска, как ЦВК, уретральный катетер, АБТ карбапенемами или цефалоспори-нами Ш-^ поколения.
Степень рекомендаций В (уровень доказательности 2а).
Специфическая антимикотическая профилактика проводится флуконазолом в дозе 3-6 мг/кг в сутки внутривенно или перорально 2 раза в неделю во время пребывания в ОРИТ и при наличии факторов риска развития инвазивного кандидоза. Длительность профилактики не должна составлять более 6 нед.
Степень рекомендаций В (уровень доказательности 2а).
Необходимо начинать с внутривенных форм препарата с последующим переходом на пероральный прием.
При лечении инвазивного кандидоза у новорожденных следует проводить контроль уровня ферментов печени (ЩФ, АСТ, АЛТ) и креатинина 1 раз в неделю, учитывая потенциальную гепато- и нефротоксичность противогрибковых препаратов.
Препараты первой линии, используемые для целенаправленной антимикотической терапии у новорожденных, представлены в табл. 1.
Среди антимикотических препаратов из группы эхино-кандинов лишь микафунгин разрешен к применению в нео-натологии (табл. 2).
Рекомендуемые дозировки препарата микафунгин при лечении инвазивного кандидоза у новорожденных, в том числе недоношенных детей, представлены в табл. 3.
4. Реабилитация
Специфических мероприятий по реабилитации после болезни нет. В подавляющем большинстве случаев проведения реабилитации не требуется, а при необходимости реабилитация проводится по общепринятым алгоритмам и протоколам.
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
Профилактика грибковых инфекций у новорожденных должна начинаться во время беременности и после рождения ребенка.
Профилактические мероприятия должны включать:
1. Лечение вагинального кандидоза беременных.
2. Соблюдение мер инфекционного контроля в отделениях неонатального профиля.
3. Проведение рациональной антибактериальной терапии у новорожденных.
4. Применение флуконазола в профилактическом режиме у новорожденных из группы риска по развитию инвазивного кандидоза.
Таблица 1. Препараты для проведения целенаправленной антимикотической терапии у новорожденных в зависимости от вида выявленного возбудителя [1, 18, 33-36]
Возбудитель Препарат первой линии
C. albicans Флуконазол
C. parapsilosis Флуконазол. Эхинокандины. Липосомальный амфотерицин В
C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, C. guillermondii, C. famata, Эхинокандины
C. norvegensis
Таблица 2. Использование антимикотических препаратов в неонатологии
Препарат 1 Возможность назначения детям 1
Микафунгин Да, в том числе новорожденным
Каспофунгин С 3 мес
Анидулафунгин Нет
Таблица 3. Дозы микафунгина при лечении инвазивного кандидоза у новорожденных, в том числе недоношенных
Показатель Значение Ссылки
Доза микафунгина 2 мг/кг в сутки, при отсутствии эффекта - 4 мг/кг в сутки Инструкция по медицинскому применению препарата
2-4 мг/кг в сутки Иа1ага]ап 2009, Антонов А.Г., 2012 [38]
4-10 мг/кг в сутки, 10 мг/кг в сутки (при гематогенном БЭСМЮ 2012 [2]
кандидозном менингоэнцефалите)
Продолжительность курса Не менее 15 дней Иа1ага]ап 2009, Антонов А.Г. 2012 [38]
6. Критерии оценки качества медицинской помощи
Название группы: кандидоз новорожденного. Код по МКБ: Р37.5.
Вид медицинской помощи: специализированная. Возрастная группа: дети.
Условия оказания медицинской помощи: стационарно. Форма оказания медицинской помощи: экстренная.
Критерий качества Уровень Степень
доказательности рекомендаций
• Классическое микробиологическое исследование материала из биологических А 1а
локусов и крови с определением вида Candida и чувствительности
к антимикотическим препаратам in vitro
• Функциональные и инструментальные методы диагностики: офтальмоскопия, А 1а
ЭхоКГ, нейросонография, УЗИ внутренних органов брюшной полости и
забрюшинного пространства (почек), рентгенография органов грудной клетки
Назначение стартовой эмпирической антимикотической терапии не позднее первых А 1а
12 ч от момента клинического подозрения на наличие инвазивного кандидоза
и/или выявления Candida spp. при посеве крови и/или материала из иных
стерильных локусов (СМЖ, плевральной жидкости и др.).
• Удаление (замена) ЦВК в первые 24 ч после выявления Candida spp. при посеве А 1а
крови
• Переход на целенаправленную антимикотическую терапию не позднее первых А 1а
24 ч после определения вида Candida и чувствительности к антимикотическим
препаратам in vitro
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Приложение А1. Методология разработки клинических рекомендаций
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций - специалисты, имеющие высшее медицинское образование по специальностям:
■ педиатрия;
■ неонатология;
■ анестезиология и реаниматология;
■ акушерство и гинекология;
■ клиническая фармакология;
■ микробиология;
■ микология.
Методология
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.
Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, электронную библиотеку (www.eLibrary.ru). Глубина поиска составляла 5 лет.
Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:
■ консенсус экспертов;
■ оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. А1.1, А1.2).
Методы, использованные для анализа доказательств:
■ обзоры опубликованных метаанализов;
■ систематические обзоры с таблицами доказательств.
Описание методов, использованных для анализа доказательств
При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.
Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований, и применяемых вопросников, используемых для стандартизации процесса оценки публикаций.
На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере, двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса, привлекался независимый эксперт.
Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.
Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.
Метод валидизации рекомендаций:
■ внешняя экспертная оценка;
■ внутренняя экспертная оценка.
Описание метода валидизации рекомендаций
Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания. Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых терапевтов в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.
Предварительная версия была также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев, с точки зрения перспектив пациентов.
Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.
Консультация и экспертная оценка
Последние изменения в настоящих рекомендациях представлены для дискуссии в предварительной версии. Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ) www.raspm.ru, для того чтобы лица, не участвующие в конгрессе, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.
Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.
Рабочая группа
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.
Таблица А1.1. Уровни достоверности доказательств в соответствии с международными критериями
Категория Доказательства
1а Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований
1Ь По крайней мере 1 рандомизированное контролируемое исследование
2a По меньшей мере 1 контролируемое исследование без рандомизации
2Ь По крайней мере 1 квазиэкспериментальное исследование
3 Описательные исследования, такие как сравнительные исследования, корреляционные исследования или «случай-контроль» исследования
4 Отчет экспертного комитета или мнение и/или клинический опыт призванного авторитета
Таблица А1.2. Уровни убедительности рекомендаций
Уровень Основания
A Уровень доказательства 1
B Уровень доказательства 2 или экстраполированные рекомендации уровня доказательства 1
C Уровень доказательства 3 или экстраполированные рекомендации уровней доказательства 1 или 2
D Уровень доказательства 4 или экстраполированные рекомендации уровней доказательства 2 или 3
Порядок обновления клинических рекомендаций
Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию - не реже чем 1 раз в 3 года или при появлении новой информации о тактике ведения пациентов с данным заболеванием.
Приложение А2. Связанные документы
Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов: ■ Методическое письмо Минздравсоцразвития России от 21.04.2010 № 15-4/10/2-3204 «Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям».
единственный эхинокандин
зарегистрированный
для применения
¿аи^Ао 1
микафунгин
АО «Астеллас Фарма»
Россия, 109147, Москва, ул. Марксистская, 16. Тел.: +7 (495) 737-07-56
*единственный зарегистрированный в РФ по данным www.grls.ru по состоянию на октябрь 2017 года
1. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Микамин® ЛСР-009005/09 от 10.11.2009
2. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Кансидас® П N014909/01-15.07.15
3. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Эраксис^ ЛП-001066-14.08.15 Информация для специалистов здравоохранения с распространением на специализированных мероприятиях.
Перед назначением препарата Микамин® ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению (доступна на www.grls.rosminzdrav.nj). Номер регистрационного удостоверения ЛСР-009005/09-24.02.14
сЗ Р
а
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения МИКАМИН®
Торговое название: Ми камин®. МНН или группированное название: микафунгин. Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Состав на один флакогс Активное вещество: микафунгин (в виде микафунгин а натрия) 50 мг или 100 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 200 мг; лимонная кислота безводная q.s. до рН от 5,0 до 7,0; натрия гидроксид q.s. до рН от 5,0 до 7,0. Описание: Лиофилизированная масса белого цвета. Фармакотералевтичвская группа: противогрибковое средство. Код ATX:[J02AXQ5], Фармакологические саойства.Фар-макодинамика: Механизм действия. Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-р-О-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. 1,3-{И)-П1юкан отсутствует в клетках млекопитающих. Микафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida зрр.и значительно ингибирует активный рост гиф Aspergillus spp. Спектр активности. Микафунгин in vitro активен в отношении различных видов Candida spp, в т.ч. Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusel, Candida kefyr, Candida parapsllosls, Candida gullllermondll,Candida lusitaniae, в отношении чувствительных к микафунгину видов из рода Aspergillus spp.: Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, а также диморфных грибов (Histoptasma capsulatum, Blastomyces deimatltldls, Cocddloldes Immttls). Препарат In vitro не активен против Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp. и Zygomycetes spp. Вероятность развития вторичной резистентности к препарату является очень низкой.
Вид грибов рода Candida Минимальная ингибирующая концентрация, мг/л (Европейские данные)
Candida albicans [0,007-0,25]
Candida glabrata [0,007-0,12]
Candida tropicalis [0,007-0,12]
Candida kmsei [0,015-0,12]
Candida kefyr [0,03 - 0,06]
Candida parapsllosls [0,12-2]
Candida guilliermondii [0,5]
Candida lusitaniae [0,12-0,25]
Candida spp. [0,015-0,5]
(в том числе С. famata, С. dubllnlen-
sls, C. Ilpolytlca, C. pelllculosa, C. ru-
gosa, С. stellatoidea и Czeytanoides)
Фармакокинетика: Препарат вводят внутривенно. В диапазоне суточных доз 12,5-200 мг и 3-8 мг/кг микафунгин характеризуется линейной фармакокинетикой. Нет данных о системной кумуляции препарата при повторном введении, равновесная концентрация устанавливается в течение 4-5 дней с момента начала применения. Распределение: После внутривенного введения концентрация микафунгина бизкспоненциально снижается. Микафунгин быстро распределяется в тканях. В системном кровотока микафунгин активно связывается с белками плазмы {> 99%), главным образом, с альбумином. Связывание с альбумином остается стабильным в диапазоне концентраций 10-100 мкг/мл. Объем распределения при достижении равновесной концентрации (У5|!) составляет 18-19 л. Метаболизм: Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Было показано, что микафунгин метаболи-зируется с образованием нескольких соединений; из них М-1 (катехоловая форма), М-2 (метоксипроизводное М-1) и М-5 (образуется в результате гидроксилирования боковой цепи) производные микафунгина определяются в небольших количествах в системном кровотоке. Метаболиты не оказывают существенного влияния на эффективность микафунгина. Несмотря на то, что ¡п \Лго микафунгин может метаболизиро-ваться изоферментами СУР ЗА, гидроксилирование при участии изоферментов СУРЗА не является основным путем метаболизма препарата 1п у1ю. Элиминация и экскреция. Период полувыведения микафунгина (Т|/г) составляет 10 -17 ч, не меняется в диапазоне доз до 8 мг/кг после однократного и повторных введений препарата, Общий клиренс у здоровых добровольцев и взрослых пациентов как при однократном, так и при повторных введениях, составил 0.15-0,3 мл/мин/кг и не зависел от дозы. Через 28 дней после однократного введения 25 мг 14С-микафунгина здоровым добровольцам только 11,6% радиоактивной метки обнаруживали в моче, а 71,0% - в фекалиях, что свидетельствует о преимущественно непочечной элиминации микафунгина. Метабо-лигы М-1 и М-2 обнаруживали в плазме в следовых концентрациях, а метаболит М-5 составил 6,5% от исходного соединения. Фармакокинетика у разлгмых групп пациентов. Лети: У детей величина площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (АиС) пропорциональна дозе препарата в диапазоне 0,5-4 мг/кг. Клиренс зависит от возраста: средние величины клиренса у детей младшего возраста (2-11 лет) примерно в 1,3 раза выше, чем у детей старшего возраста (12-17 лет) и взрослых. Средний клиренс у недоношенных новорожденных (около 26 недель) примерно в 5 раз больше, чем у взрослых. Пожилые пациенты: При инфузионном введении 50 мг микафунгина в течение 1 ч фармако кинетически в параметры улиц пожилого возраста (66-78 лет) существенно не отличались от таковых у молодых (20-24 года). Пациентыс нарушенной функцией печени: В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (индекс Чайлд-Пью -7-9), фармакокинетика микафунгина незначительно отличалась от фармакокинетики у 8 здоровых добровольцев. В исследовании, проводившемся с участием в пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (индекс Чайлд-Пью -10-12) наблюдалась сниженная концентрация микафунгина в плазме и повышенная концентрация в плазме гидроксида метаболита (М-5) по сравнению с данными, полученными у 8 здоровых добровольцев. Пациенты с почечной дисфункцией: Тяжелая почечная недостаточность (клубочковая фильтрация < 30 мл/мин) не оказывала существенного влияния на фармакокинетику микафунгина. Пол/раса: Пол и раса не оказывали существенного влияния на фармакокинетические параметры микафунгина. Показания к применению. 1. Взрослые, в т.ч. пожилые и подростки > 16 лет: ■ Лечение инвазивного кандидоза; • Лечение кандидоза пищевода у пациентов, которым требуется внутривенное применение противогрибковых препаратов; • Профилактика кандидоза у пациентов посла аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов < 500/мкл) в течение 10 дней и более. 2. Дети (в т.ч. новорожденные) и подростки < 16 лег. • Лечение инвазивного кандидоза; • Профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов < 500/мкл) в течение 10 дней и более. Пропвопоказания к применение. Гиперчувствительностъ к активному веществу, к другим эхинокандинам или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость (непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция). С осторожностью. Тяжелые нарушения функции печени, хронические заболевания печени (фиброз печени, цирроз печени, вирусный гепатит, неонатальные заболевания печени или врожденные дефекты ферментов), сопутствующая гепатотоксическая и/ или генотоксическая терапия, детский возраст (особенно до 1 года), почечная недостаточность, одновременное применение с си рол имусом, нифедипином, итраконазолом и амфотерицнном В. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Клинического опыта применения препарата у беременных нет, В исследованиях на животных отмечалось проникновение микафунгина через плацентарный барьер, а также репродуктивная токсичность. Поэтому Микамин® следует применять во время беременности, только после пцательной оценки соотношения риск/польза. Неизвестно, проникает ли микафунгин в грудное молоко. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении лечения препаратом Микамин® следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения препаратом Микамин9 для матери. В исследованиях на животных отмечались токсические эффекты в отношении тестикул. Микафунгин может оказывать потенциальное влияние на репродуктивный потенциал мужчин. Способ применения и
дозы. Микамин* предназначен для внутривенного введения. Режим дозирования препарата Микамин13 с учетом показаний, возраста и массы тела пациента представлен в таблицах 1 и 2.
Таблица 1. Режим дозирования препарата Микамин® у взрослых, в т.ч. пожилых и подростков ¿16 лег.
Лечение инвазивного кандидоза 100 мг/дань* Масса тела <40 кг
Лечение кандидоза пищевода 150 мг/день 3 мг/кг/день
Профилактика кандидоза 50 м г/день 1 мг/кг/день
'При отсутствии положительной клинической динамики или персистенции возбудителя дом может быть увеличена до 200 м г/день для пациентов весом > 40 кг или до 4 мг/кг/двньдля пациентов весом 540 кг. Таблица 2. Режим дозирования препарата Микамий" у детей и подростков < 16 лег
Лечение инвазивного кандидоза 100 мг/двнь* 2 мг/кг/день*
Профилактика кандидоза 50 мг/день 1 мг/кг/день
* При отсутствии положительной клинической динамики или персистенции возбудителя дом может быть увеличена до 200 м г/день для пациентов весом > 40 кг или до 4 мг/кг/день для пациентов весом < 40 кг.
Лечение инвазивного кандидоза по продолжительности должно составлять не менее 14 дней. Противогрибковое лечение следует продолжать в течение, по меньшей мере, одной недели после получения двух последовательных отрицательных результатов исследования крови и исчезновения клинических признаков кандидоза. Для лечения кандидоза пищевода Микамин* следует применять, по меньшей мере, в течение одной недели после разрешения клинических признаковая профилактики кандидоза Микамин® следует применять, по меньшей мере, в течение одной недели после восстановления концентрации нейтрофилов. Опыт профилактического применения препарата Микамин® у детей младше 2 лет ограничен. Режим дозирования у отдельных категорий пациентов. При легкой и средней степени тяжести нарушениях функции печени коррекция режима дозирования препарата не требуется. В настоящее время недостаточно данных о применении препарата Микамин® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому использовать его у данной категории пациентов не рекомендуется. При почечной недостаточности режим дозирования не меняется. Раствор препарата Микамин® для инфузии готовят при комнатной температуре с соблюдением правил асептики следующим образом: 1. Пластиковый колпачок необходимо снять с флакона, а пробку продезинфицировать спиртом. 2.5 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инфузий или 5% раствора декстрозы, отбираемых из флакона/ пакета на 100 мл, следует медленно ввести в каждый флакон с порошком по внутренней стенке. При приготовлении раствора свести к минимуму количество образующейся пены. Необходимо использовать указанное в таблице количество флаконов препарата Микамин®, чтобы получить необходимую для инфузии дозу препарата в мг (см. ниже). 3. Флакон следует поворачивать осторожно. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. Порошок должен раствориться полностью. Концентрат следует использовать немедленно. Флакон предназначен для однократного применения. Неиспользованный раствор следует выбросить. 4. Полученный концентрат забирают из флакона и перемещают в флакон/ пакет с инфузионным раствором, из которых он был первоначально взят (см. п. 2). Приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно, Он остается стабильным до 96 ч при температуре 25*С при условии защиты от света и приготовлении в соответствии с приведенным выше описанием. 5. Флакон/пакет для инфузий следует осторожно перевернуть, но НЕ взбалтывать, чтобы избежать образования пены. Нельзя использовать раствор, если он мутный или содержит осадок, б- Флакон/ пакет, содержащий приготовленный раствор для инфузий, следует поместить в закрывающийся непрозрачный мешок для защиты от света.
После растворения и разбавления раствора вго следует вводить внутривенно капельно в течение около 1 часа. Более быстрая инфузия может увеличивать риск гистамин-о-посредованных реакций. Восстановленный раствор во флаконе. Химическая и физическая стабильность сохраняется до 48 ч при 25°С, если в качестве растворителя используется 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы. Готовый раствор для инфузий. Химическая и физическая стабильность сохраняется до 96 часов при 25*С, если обеспечивается защита от света, а в качестве растворителя используется 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы. Микамин® не содержит консервантов. Приготовленные растворы следует использовать немедленно. В норме время хранения не должно превышать 24 ч при температуре от 2 до 8*С. По нов действие. При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий. Нежелательные реакции по разным органам и системам с указанием частоты приведены ниже: часто: от 1/100 до < 1/10, нечасто: от> 1/1000 до < 1/100, редко: от > 1/10 ООО до 1/1000, частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту). Со стороны крови и лимфатической системы Часто: лейкопения, нейтропения, анемия. Нечасто: панцитопения, тромбоцитопе-ния, эозинофилия, гипоальбуминемия. Редко: гемолитическая анемия, гемолиз. Частота неизвестна: диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Со стороны иммунной системы. Нечасто: анафилактические/анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности. Со стороны обмена веществ и питание Часто: гнпокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия. Нечасто: гипонатриемия, гиперкаливмия, гипофос-фатемия, анорексия. Нарушения психики: Нечасто: бессонница, тревожность, нарушение сознания. Со стороны нервной системьс Часто: головная боль. Нечасто: сонливость, тремор, головокружение, извращение вкуса, гипергидроз. Со стороны сердца: Нечасто: тахикардия, учащенное сердцебиение, брадикардия. Со стороны сосудов: Часто: флвбит (преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов с периферическими катетерами). Нечасто: артериальная гипотензия, артериальная гипертвнзия, гиперемия. Частота неизвестна: шок. Со стороны дыхательной систеш, органов грудной клетки и средостения: Нечасто: одышка. Со стороны желудочно-кишечного тракта: Часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе. Нечасто: диспепсия, запоры, Со стороны печени и желчевыводящих путей: Часто: повышение активности щелочной фосфата-зы, аланиновой трансаминазы, аспарагиновой трансаминазы, билирубина в сыворотке крови (включая гипербилирубинемию), изменение функциональных печеночных тестов. Нечасто: печеночная недостаточность, повышение активности гамма глутамил-транспвптидазы, желтуха, холестаз, гепатомегалия, гепатит. Частота неизвестна: гепа-тоцвллюлярные поражения, в т.ч. случаи летального исхода. Со стороны кожи и подкожной клетчатке Часто: сыпь. Нечасто: крапивница, зуд, эритема, Частота неизвестна: токсические высыпания на коже, мультиформная эритема, синдром Стивен-са-Джонсона, токсический эпидермальный нвкролиз. Со стороны почек и мочевыво-дяцих путей Нечасто: повышение концентрации креатинина, мочевины в сыворотке крови, прогрессирование почечной недостаточности. Частота неизвестна: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: Часто: гипертермия, озноб. Нечасто: образование тромба, боль в месте инъекции, воспаление в месте инфузии, периферический отек, Лабораторные и инструментальные данные: Нечасто: повышение активности лактатдегндрогеназы в сыворотке крови. Педиатрические пациенты Настота некоторых нежелательных реак-
ций, перечисленных ниже, у детей была выше, чем у взрослых, Кроме того, у детей до
1 года в два раза чаще, чем у детей старшего возраста, выявляли увеличение активности аланиновой трансаминазы, аспарагиновой трансаминазы и щелочной фосфатазы. Со стороны крови и лимфатической системьс Часто: тромбоцитопения. Со стороны сердца: Часто: тахикардия. Со стороны сосудов: Часто:артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.Со стороны печени и желчевыводящих путей: Часто: гипербилирубин емия, гепатомегалия. Со стороны почек и мочевыводящих путей: Часто: острая почечная недостаточность, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови. Передозировка. Нет данных о передозировке микафунгина. В случае возможной передозировки следует применять общие поддерживающие меры и симптоматическое лечение. Микафунгин характеризуется высокой степенью связывания с белками и не выводится при диализе. Взаимодействие с другими лекарственным средствами. Микафунгин обладает низким потенциалом взаимодействий с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием изоферментов CYP3A, Микамин® нельзя смешивать или вводить пациентам одновременно с другими фармацевтическими продуктами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора декстрозы. При одновременном применении микафунгина с такими препаратами, как микофе-нолата мофетил, циклоспорин, такролимус, преднизолон, сиролимус, нифедипин, флуконазол, ритонавир, рифампицин, итраконазол, вориконазол и ам фоте рицин В, коррекции режима дозирования микафунгина не требуется. При использовании микафунгина AUC итраконазола, сиролимуса и нифедипина незначительно увеличивалась - на 22%. 21% и 18%, соответственно. Совместное применение микафунгина и амфотерицина В дезоксихолата ассоциировалось с 30 % повышением экспозиции амфотерицина В дезоксихолата. Поскольку это может иметь клиническое значение, к такому совместному применению следует прибегать только в том случае, если польза явно превышает риск, с тщательным контролем токсичности амфотерицина В дезоксихолата. Пациентам, получающим сиролимус, нифедипин или итраконазол в комбинации с препаратом Микамин®. необходим мониторинг с целью выявления токсического действия сиролимуса, нифедипина или итраконазола и, при необходимости, снижения дозы указанных препаратов. Особые указания. При введении микафунгина возможны анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок. При их возникновении необходимо прекратить инфузию микафунгина и назначить необходимое лечение. При применении микафунгина возможно появление эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стиввнса-Джонеона и токсический эпидермальный некролиз. Если у пациентов развивается сыпь, их следует тщательно контролировать и прекратить прием микафунгина в случае ев про грассирования. В редких случаях у пациентов на фоне лечения микафунгином наблюдались гемолиз, включая острый внутри сосудистый гемолиз, и гемолитическая анемия. При появлении клинических или лабораторных признаков гемолиза, следует обеспечить щатальный мониторинг за состоянием пациента и оценить соотношение риска и пользы продолжения лечения. При использовании микафунгина отмечено изменение функции почек, в том числе развитие почечной недостаточности, поэтому во время лечения необходимо обеспечить щатвльный мониторинг функции почек. Применение микафунгина может сопровождаться значительным ухудшением функции печени (увеличение активности аланиновой трансаминазы, аспарагиновой трансаминазы или общего билирубина, более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы) как у здоровых добровольцев, так и у пациентов. В отдельных случаях отмечали более тяжелую дисфункцию печени (гепатит или печеночная недостаточность с летальным исходом). У пациентов в возрасте до
2 лет увеличен риск гепатотокснчностн. У крыс при применении препарата в течение > 3 месяцев наблюдалось появление локальных очагов измененных гепатоцитов и формирование печен очно-клеточных опухолей. Значимость этого факта для клинического применения препарата у пациентов не установлена. В процессе лечения микафунгином необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции печени. Для того,
чтобы свести к минимуму риск адаптивной регенерации и, как следствие, возможного последующего образования опухолей печени, при значительном или персистирующем повышении активности аланиновой трансаминазы, аспарагиновой трансаминазы рекомендуется отмена препарата.Лечение микафунгином следует проводить, тщательно взвешивая соотношение риска и пользы, особенно у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или хроническими заболеваниями печени, которые представляют собой предопухолевые состояния, такие, как выраженный фиброз печени, цирроз, вирусный гепатит, болезни печени у новорожденных или врожденные ферментопатии, а также в случав одновременного применения препаратов, оказывающих гепатотокси-ческое и/или генотоксическое действие. Частота некоторых побочных реакций была выше у детей, чем у взрослых пациентов. У детей до 1 года примерно в два раза отмечалось увеличение активности аланиновой трансаминазы, аспарагиновой трансаминазы и щелочной фосфатазы, чем у детей старше 1 года. Наиболее вероятной причиной этих различий было разное исходное состояние детей до 1 года в клинических исследованиях, по сравнению с детьми более старшего возраста и взрослыми больными. На момент включения в исследование, доля больных с нейтропенией, после аллогенной трансплантации костного мозга, а также со злокачественными гематологическимим образованиями среди детей (соответственно 40,2,29,4 и 29,1%) была в несколько раз выше, чем среди взрослых (соответственно 7,3,13,4 и 8,7%). Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Никаких исследований по оценке влияния микафунгина на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Однако возможно возникновение нежелательных реакций, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Форма выпуска. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг и 100 мг. По 52,5 мг (дозировка 50 мг) или 106,0 мг (дозировка 100 мг) микафунгина (в виде микафунгина натрия) во флакон из бесцветного стекла (тип I). укупоренный пробкой, колпачком из алюминия/полипро-пилена и упаковочной термоусадочной пленкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Условия хранения. В оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности. 3 года. Не использовать по истечении срока годности. Условия отпуска из аптек. По рецепту. Владелец регистрациомюго удостоверен» «Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Силвиусвег 62. 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды. Производитель: Астеллас Фарма Тех Ко. Лтд., Такаока плант 30 Тойдесакае-ма-чи, Такаока сити, Тояма 939-1118, Япония. Фасовщик (первичная упаковка): Астеллас Фарма Тех Ко. Лтд., Такаока плант 30 Тойдесакае-мачи, Такаока сити, Тояма 939-1118, Япония. Упаковщик (вторичная/ потребительская упаковка): Астеллас Ирланд Ко. Лтд., Киллорглин, округ Керри, Ирландия или АО «OPTAT», Россия, 157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново. Выпускающий контроль качества. Астеллас Ирланд Ко. Лтд., Киллорглин, округ Керри, Ирландия или АО «OPTAT», Россия 157092, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр, Харитоново. Претензии потребителей принимаются Представительством Частной компании с ограниченной ответственностью «Астеллас Фарма Юроп Б.О» (Нидерланды) в г. Москва по адресу: 109147, Россия, г. Москва, Марксистская ул. 16, Телефон: +7 (495) 737-07-55. Факс: +7(495)737-07-67
Таблица 3. Приготовление раствора для инфузий
Доза (и) Флакон препарата Пжаиий* цкдназначенный для применения Кол-во раствора хлорида натрия юн 5% раствора декстрозы, добавляема во флаконы Объем восстановлетого раствора и концентрация активного вещества истмъзоаанм 100 ил растворителя)
50 1x50 5мл примерно 5 мл (10 м г/мл) 0,5 мг/мл
100 1x100 5мл примерно 5 мл (20 мг/мл) 1,0 мг/мл
150 1 х 100 + 1 х50 5мл примерно 10 мл 1,5 мг/мл
200 2x100 5мл примерно 10 мл 2,0 мг/мл
■ Порядок оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (приказ Минздрава России от 01.11.2012 № 572н).
■ Порядок оказания медицинской помощи по профилю «неонатология» (приказ Минздрава России от 15.11.2012 п 921н).
■ Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье, 10-го пересмотра (МКБ-10). Всемирная организация здравоохранения, 1994.
■ Номенклатура медицинских услуг. Минздравсоцразвития России, 2011.
■ Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 № 323-Ф3.
■ Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 № 2724-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2016 год».
Приложение Б
Алгоритм диагностики грибковых инфекций у недоношенных новорожденных в условиях ОРИТН в первые 24 ч жизни
Алгоритм диагностики грибковых инфекций у недоношенных новорожденных после 24 ч жизни (в ОРИТН и ОПНиНД)
ЛИТЕРАТУРА
1. Приходько Н.А., Припутневич Т.В., Никитина И.В., Ионов О.В. и др. Применение препарата микафунгин при лечении инвазивных кан-дидозов у недоношенных детей в условия отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. С. 84-90.
2. Hope W.W. et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp // Clin. Microbiol. Infect. 2012. Vol. 18, N 7. P. 38-52.
3. Антонов А.Г., Никитина И.В., Митрохин С.Д. Клинические рекомендации по профилактике и лечению грибковых инфекций у новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2013. № 2. С. 80-88.
4. Van de Veerdonk F., Kullberg B., Netea M. Pathogenesis of invasive candidiasis // Curr. Opin. Crit. Care. 2010. Vol. 16, N 5. P. 453-459,
5. Wey S.B., Wenzel R. et al. A Guide to Infection Control in the Hospital. London : B.C. Decker, 1998. P. 154-158.
6. Gow N., van de Veedonk F., Broun A. et al. Candida albicans morphogenesis and host defense: discriminating invasion from colonization // Nat. Rev. Microbiol. 2012. Vol. 10, N 2. P. 112-122.
7. Колбин А.С., Попов С.Д., Любименко В.А. Частота инвазивного кандидоза у недоношенных новорожденных, рожденных на сроке ге-стации менее 32 недель // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2005. № 2. С. 189-194.
8. Austin N., Guire W. Prophylactic systemic antifungal agents to prevent mortality and morbidity in very low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 4. CD003850.
9. Greenberg R.G., Benjamin D.K., Gantz M.G., Cotton C.M. et al. Empiric antifungal therapy and outcomes in extremely low birth weight infants with invasive candidiasis // J. Pediatr. 2012. Vol. 161. P. 264-269.
10. Никитина И.В., Ионов О.В., Приходько Н.А. Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике инвазивных микозов у новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 4. С. 64-72.
11. Приходько Н.А. Совершенствование диагностики, профилактики и лечения инвазивных микозов у недоношенных новорожденных в условиях стационара : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2016.
12. Gaitanis G., Magiatis P., Hantschke M. The MaLassezia genus in skin and systemic diseases // Clin. Microbiol. Rev. 2012. Vol. 25, N 1. Р. 106-133.
13. Любасовская Л.А., Припутневич Т.В., Анкирская А.С., Дегтярев Д.Н. и др. Особенности микробной колонизации новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии // Рос. вестн. перина-тологии и педиатрии. 2013. № 3. С. 87-91.
14. ALiaga S., Clark R., Laughon M. et aL. Changes in the incidence of candidiasis in neonatal intensive care units // Pediatrics. 2014. Vol. 133, N 2. P. 236-242.
15. Greenberg R.G., Benjamin D.K. Neonatal candidiasis: diagnosis, prevention, and treatment // J. Infect. 2014. Vol. 69. Р. 19-22.
16. Benjamin D., StoLL B., Fanaroff A. et aL. Neonatal candidiasis among extremely Low birth infants: risk factors, mortality rates, and neurodeveLopmentaL outcomes at 18 to 22 months // Pediatrics. 2006. VoL. 117. P. 84-92.
17. Zaoutis T., Heydon K., Locatio R. Outcomes attributable to neonatal candidiasis // CLin. Infect. Dis. 2007. VoL. 44, N 9. P. 1187-1193.
18. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии : российские рекомендации. 2-е изд. доп. и перераб. / отв. ред. Н.Н. Климко. М. : Фармтек, 2015. 96 с.
19. Pappas P.G., Kauffman C.A.,. Andes D.R. et aL. CLinicaL Practice GuideLine for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America // CLinicaL Infectious Diseases 2015. VoL. 62. P. e1-e50.
20. Международная классификация болезней десятого пересмотра МКБ-10 (принята 43-й Всемирной Ассамблеей Здравоохранения).
21. Barton M. Invasive candidiasis in Low birth weight preterm infants: risk factors, cLinicaL course and outcome in a prospective muLticenter study of cases and their matched controLs // BMC Infect. Dis. 2014. VoL. 14. Р. 327.
22. HospenthaL D.R., RinaLdi M.G. (eds). Diagnosis and Treatment of Human Mycoses. Totowa, HJ. : Humana Press, 2013. Р. 16-18.
23. Кулага В.В., Романенко И.М., Афонин С.Л. Грибковые болезни и их осложнения. М. : МИА, 2010.
24. Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н. Кандидоз новорождённых и детей первых месяцев жизни. М., 2008. С. 108-110.
25. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции : руководство для врачей. М., 2008
26. Веселов А.В., Козлов Р.С. Инвазивный кандидоз: современные аспекты эпидемиологии, диагностики, терапии и профилактики у различных категорий пациентов // Клин. микробиол. и антимикроб. хими-отер. 2016. Т. 18, № 2. С. 286-304.
27. Kaufman D. FungaL infections in preterm infants // Medsсape. 2014 Jun 25.
28. Никитина И.В., Ионов О.В., Приходько Н.А., Припутневич Т.В. и др. Инвазивные микозы в неонатологии: профилактика, диагностика и терапия // Акуш. и гин. 2015. № 4. С. 84-90.
29. Ascher S.B. AntifungaL therapy and outcomes in infants with invasive Candida infections // Pediatr. Infect. Dis. J. 2012. VoL. 31. Р. 439-443.
30. Припутневич Т.В. Оптимизация микробиологической диагностики оппортунистических инфекций у беременных и новорожденных на основе протеометрических и молекулярно - генетических методов : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2014.
31. Припутневич Т.В., Мелкумян А.Р., Ильина Е.Н., Митрохин С.Д. и др. Прямая идентификация микроорганизмов из гемокультур с помощью метода MALDI-TOF-MS в сравнении с методом ПЦР // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2014. Т. 16, № 1. С. 21-26.
32. ZiLberberg M., Shorr A., KoLLef M. SekuLar trends in candidemia-reLated hospitaLization in the United States, 2000-2005 // Infect. ControL Hosp. EpidemioL. 2008. VoL. 29, N 10. P. 978-980.
33. Веселов А.В., Климко Н.Н., Кречикова О.И., Клясова Г.А. и др. IN VITRO активность флуконазола и вориконазола в отношении более 10000 штаммов дрожжей: результаты 5-летнего проспективного исследования ARTEMIS Disk в России // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2008. Т. 10, № 4. С. 345-354.
34. Шухов В.С., Байбарина Е.Н., Рюмина И.И., Зубков В.В. Антимикробная терапия у детей : практическое руководство. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 320 с.
35. CaLderone R., CLancy C. (eds). Candida and Candidiasis. Washington : AMS Press, 2012.
36. Kaufman D.A., Manzoni P. Strategies to prevent invasive candidal infection in extremeLy preterm infants // CLin. PerinatoL. 2010. VoL. 37, N 3. P. 611-628. doi: 10.1016/j.cLp.2010.06.003.
37. Naidoo E. NeonataL invasive fungaL infection in EngLand 20042010 // CLin. MicrobioL. Infect. 2014. VoL. 20, N 9. P. 936-941.
38. Антонов А.Г., Приходько Н.А., Анкирская А.С. Лечение грибковой инфекции у глубоко недоношенных детей // Рос. вестн. перина-тологии и педиатрии. 2012. Т. 57, № 5. С. 13-16.
