CC BY
103
УДК 632.981.001.57:519.2
Т. С. Соломинова, Ю. Е. Сапожников, В. М. Кузнецов, А. М. Колбин, Р. М. Ахметшина
К выбору ингредиентов смесевых композиций пестицидов на основе математического моделирования 2. Подходы к формированию решений при подборе
о о /"'
растворителей для действующих веществ гербицидов
Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений
Академии наук Республики Башкортостан 450029, г. Уфа, ул. Ульяновых, 65; тел/ факс (347) 2428352
В целях формализации процедуры подбора растворителей для действующих веществ гербицидов статистическими методами (факторный и кластерный анализ) проанализированы экспериментальные и расчетные характеристики растворителей и гербицидов. Результаты кластеризации соотнесены с данными по растворимости гербицидов в органических растворителях.
Ключевые слова: гербицид, растворитель, факторный анализ, кластерный анализ, расчетные параметры.
Проблема рационального подбора компонентов, обеспечивающих удовлетворительные физико-химические свойства гербицидных препаратов при сохранении их биологической активности является актуальной задачей. Перспективным направлением для подбора вспомогательных веществ гербицидных препаратов (растворителей, ПАВ, наполнителей и др.) является использование математических методов и компьютерных технологий.
Для классификации и подбора растворителей при изучении их взаимодействия с растворенными веществами в последние годы применяют методы статистического анализа, в частности, факторный и кластерный анализ, примеры использования которых приведены в 1. Из более поздних исследований в этой области можно отметить работу 2, в которой 103 растворителя были классифицированы на 10 групп на базе шести исходных физических и эмпирических параметров. При этом уменьшенное 4-мерное пространство признаков объясняет 95% дисперсии о данных. Для выбора наиболее информативных характеристик в исследованиях связи структура—активность была проведена классификация 152 органических растворителей с использованием метода к-ближайших соседей 3. Для моделирования рецептур лекарственных препаратов с помощью неиерархического метода к-средних исследованы 57 растворителей, которые описывались 17
показателями 4. Растворители были классифицированы в 2 этапа на 20 кластеров, объединение которых в группы хорошо объясняется с химической точки зрения.
Одной из основных проблем при моделировании является создание адекватного описания исследуемых объектов, необходимого для математической обработки и объективно отражающего свойства исследуемых объектов, т. е. растворителей и действующих веществ (ДВ) гербицидов. Ранее нами для описания ДВ использованы расчетные характеристики и специально разработанный на основе методов теории распознавания образов и компьютерной системы SARD параметр RSUM, отражающий способность гербицида растворяться в воде 5.
Целью проводимого исследования является рассмотрение подходов для выработки решений при подборе растворителей для ДВ гербицидов.
Анализируемая группа соединений состоит из 51 растворителя и ДВ восьми гербицидов (табл. 1). Изучено два набора показателей. Первый набор использован для анализа только растворителей и включает экспериментально определенные физические показатели: температуру кипения и плавления, относительную диэлектрическая проницаемость, дипольный момент, показатель преломления, параметр Et, описывающий энергию электронного перехода 1. Второй набор показателей включает плотность вещества и доступные расчетные показатели, полученные с помощью программы Hyper Chem 6.01 — коэффициент распределения между октанолом и водой log P, энергии высшей занятой и низшей свободной молекулярных орбиталей (Евзмо и Енсмо), дипольный момент. Энергетические характеристики получены после полной оптимизации геометрии молекул полуэмпирическим методом АМ1. Значения log P рассчитаны для неионных форм молекул. Необходимость привлечения расчетных параметров продиктована тем, что
Дата поступления 23.10.08
Таблица 1
Результаты кластеризации растворителей и ДВ гербицидов на основе различных комплексов параметров
№ Соединение Номер класте-
соед. ра/подкластера по ком-
плексу параметров
К1* * см К3*
1 2 3 4 5
Растворители
1 Вода Не класт. Не Кластер
класт. 1
2 Этиленгликоль 1 1.1 1.1
3 Метанол 3 2.1 1.3
4 N-Метилформамид Не класт. 6 2.1
5 2-Метоксиэтанол 3 1.2 1.1
6 Тетраэтиленгликоль 1 2.1 1.2
7 Этанол 3 1.3 1.2
8 2-Аминоэтанол 2 3 3
9 Пропанол-1 3 1.3 1.1
10 Бутанол-1 3 1.2 1.1
11 Пентанол-1 3 1.2 1.1
12 3-Метилбутанол-1 3 1.2 1.1
13 2-Метилпропанол-1 3 1.2 1.1
14 Пропанол-2 3 1.3 1.1
15 Бутанол-2 3 1.2 1.1
16 Бензиловый спирт 9 4.1 4.1
17 Нитрометан 4 6 5
18 Пентанол-3 3 1.2 1.1
19 Ацетонитрил 3 2.1 1.3
20 Диметилсульфоксид 1 6 2.1
21 N.N-Диметилформамид 4 6 2.1
22 ^N-Диметилацетамид 2 6 2.1
23 2-Метилпропанол-2 5 1.3 1.1
24 1 -Метилпирролидинон-2 2 6 2.1
25 Ацетон 3 2.2 1.2
26 1,2-Диаминоэтан 6 3 3
27 Бензонитрил 9 4.2 2.2
1 2 3 4 5
28 1,2-Дихлорэтан 5 5 1.4
29 Нитробензол 9 6 5
30 2-Метилбутанол-2 5 1.2 1.1
31 Морфолин 6 3 3
32 Триэтиленгликоль 1 1.1 1.1
33 Дихлорметан 8 5 1.4
34 Циклогексанон 6 4.2 2.2
35 Пиридин 6 4.2 2.2
36 Метилацетат 8 2.1 1.3
37 Диметиловый эфир диэтиленгликоля 5 2.2 1.2
38 1,2-Диметоксиэтан 8 1.2 1.1
39 Этилацетат 8 2.1 1.3
40 1,2-Дихлорбензол 7 4.2 4.2
41 Тетрагидрофуран 8 3 3
42 Метоксибензол 7 4.1 4.1
43 1,1-Дихлорэтилен 8 4.2 4.2
44 Хлорбензол 7 4.1 4.1
45 Бромбензол 7 4.2 4.2
46 1,4-Диоксан 10 2.2 1.2
47 Диэтиламин 8 3 3
48 Диэтиловый эфир 8 3 3
49 Бензол 10 4.1 4.1
50 Толуол 10 4.1 4.1
51 Тетрахлорметан 10 5 Не класт.
ДВ гербицидов
52 Хлорсульфурон - - 5
53 Дикамба - - 4.2
54 Изопротурон - - 2.2
55 Клопиралид - - 4.2
56 2М-4Х - - 4.2
57 2,4-Д - - 4.2
58 Пропанил - - 2.2
59 Пиклорам - - 2.2
* комплексы параметров включают: К1 — температура кипения и плавления, относительная диэлектрическая проницаемость, дипольный момент, показатель преломления, параметр Et; К2 и КЗ — плотность, Евзмо, Енсмо, дипольный момент, log P.
подобрать информативный комплекс экспериментальных показателей одновременно для анализа растворителей и гербицидов достаточно трудно, поскольку часть из этих характеристик не известна для гербицидов.
Статистический анализ проведен с применением корреляционного, факторного и кластерного анализа на базе компьютерного пакета программ Statistica 6.0 6.
При использовании кластерного анализа производился достаточно полный перебор условий кластеризации: апробированы различные алгоритмы кластеризации и разные меры близости между объектами. Устойчивость выявленных групп растворителей (кластеров) по отношению к изменению информации проверялась путем скользящего контроля (попеременное удаление до 40% соединений). В результате математических экспериментов установлено, что результаты кластеризации растворителей существенно не зависят от использованных методов группировки и меры
близости. Поэтому за количественную меру сходства в многомерном пространстве признаков принято евклидово расстояние. Для объединения соединений в кластеры использован метод взвешенного попарного арифметического среднего, который используется в случаях, когда предполагаются неравные размеры кластеров 6. Результаты кластеризации соединений оценивались визуально по дендрограммам.
Проведенный кластерный анализ показал, что использование конкретных физических показателей не позволяет разбить анализируемые растворители на группы, объединенные по определенному признаку. Неудовлетворительные результаты кластеризации получены независимо от числа дескрипторов в наборе (варьировалось от 2 до 6) и числа растворителей в массиве. Поэтому в последующем для классификации растворителей начальное шестимерное пространство признаков было сведено до двухмерного с использованием факторного анализа (метод главных компонент). При этом пер-
вый главный фактор коррелирует с диэлектрической проницаемостью, дипольным моментом и показателем Et. Второй фактор связан с температурой кипения и плавления и показателем преломления. При анализе 51 растворителя эти два главных фактора учитывают 74% общей дисперсии данных о растворителях и позволяют достаточно успешно их классифицировать. С использованием этих факторов растворители были разбиты на 10 достаточно мелких кластеров. Анализ результатов кластеризации показал (табл. 1), что преимущественно кластеры представлены соединениями со сходными характеристиками, что согласуется с литературными данными 1. Так, группируются в кластеры соединения, образующие водородные связи (нормальные и изомерные спирты), апротонные полярные растворители (дих-лорметан, этилацетат и др.), апротонные сильно полярные (нитробензол, бензонитрил), ароматические относительно полярные (гало-генпроизводные бензола, метоксибензол) и др. Вода (соединение 1) и N-метилформамид (соединение 4) обособлены и в кластеры не входят.
Успешная классификация 51 растворителя при использовании второго набора параметров получена при уменьшении размерности пространства до 3 главных факторов, которые объясняют 84.4% дисперсии данных. При этом первый фактор соответствует результату влияния энергии низшей свободной молекулярной орбитали и плотности, второй фактор — ди-польному моменту и коэффициенту распределения log P, третий фактор — энергии высшей занятой молекулярной орбитали. На основе трех факторов рассмотренные растворители были разделены на 6 кластеров (табл. 1). Кластеры 1, 2 и 4 включают более мелкие под-кластеры. По расстоянию между соединениями и кластерами можно судить об их близости. Например, кластер 1 объединяет подкластер 1.1 (этиленгликоль и триэтиленгликоль) и подкластеры 1.2 и 1.3, которые охватывают преимущественно нормальные и изомерные спирты. Кластер 6 состоит из 7 сильно полярных растворителей, из которых 5 по результатам кластерного анализа достаточно близки (N-метилформамид, ^^диметилформамид, ^^диметилацетамид, 1-метилпирролидинон-2, диметилсульфоксид), два находятся на значительном расстоянии от них (нитрометан, нитробензол). Вода, как и в первом случае, удалена от остальных групп.
Исходя из полученных данных, набор параметров, включающих энергии граничных орбиталей, дипольный момент, log P и плот-
ность вещества, использован для оценки близости растворителей для ДВ гербицидов. При этом возможное химическое взаимодействие гербицидов и растворителей не учитывалось. Объединенная группа для анализа включает 51 растворитель и ДВ 8 гербицидов (хлор-сульфурона, 2,4-Д, дикамбы, 2М-4Х, клопира-лида, пиклорама, пропанила, изопротурона). С помощью факторного анализа пятимерное пространство параметров было уменьшено до трехмерного. При этом первый фактор хорошо коррелирует с Енсмо и плотностью, второй — с Евзмо. Вклад log P распределен по трем компонентам. Факторы передают 86.3% информации о данных соединениях. При кластерном анализе все 59 соединений можно распределить на пять кластеров, из которых кластеры 1, 2 и 4 подразделяются на подкластеры (рис., табл. 1). Кластер 1 включает четыре подклас-тера 1.1 — 1.4, кластер 2 — два подкластера 2.1 и 2.2, кластер 4 состоит также из двух подкла-стеров 4.1 и 4.2.
Из приведенных данных видно, что включение в анализируемую группу ДВ гербицидов несколько меняет распределение растворителей по кластерам (табл. 1). При этом анализируемые гербициды располагаются в кластерах 2 и 4. В кластер 2 входят ДВ гербицидов изоп-ротурона, пропанила, пиклорама и восемь растворителей, три из которых располагаются близко к гербицидам (бензонитрил, циклогек-санон, пиридин), а пять сильно полярных растворителей находятся в другом подкластере 2.1 (N-метилформамид, диметилсульфоксид, N^-диметилформамид, N, N-диметилацет-амид, 1-метилпирролидинон-2). Кластер 4 состоит из двух подкластеров, один из которых включает ДВ четырех гербицидов (2,4-Д, ди-камбы, 2М-4-Х, клопиралида) и три растворителя (1,2-дихлорбензол, бромбензол, 1,1-дих-лор-этилен). Второй подкластер 4.2 представлен ароматическими растворителями: бензиловый спирт, метоксибензол, хлорбензол, бензол, толуол. Хлорсульфурон располагается на значительном расстоянии как от других ДВ гербицидов, так и от растворителей (нитрометан, нитробензол), с которыми объединен в кластер 5.
Из приведенных данных видно, что собственно ДВ гербицидов группируются достаточно компактно, при этом между ними внутри класстера наблюдается определенное сходство структурных фрагментов. В частности, соединения кластера 2 содержат ароматические циклы, связанные с амино(имино)группой, гербициды в кластере 4 содержат замещенное бензольное кольцо или азотсодержащий гетеро-
Рис. Результаты кластеризации 59 соединений (51 растворитель и 8 ДВ гербицидов) по параметрам: плотность, энергии высшей занятой и низшей свободной молекулярных орбиталей (Евзмо, Енсмо), дипольный момент, log Р.
цикл и являются кислотами. Растворители, включенные в кластер 2, также содержат в структуре ди- или тризамещенный атом азота (за исключением диметилсульфоксида и цик-логексанона), а растворители, сгруппированные в кластер 4, являются замещенными бензола (кроме 1,1-дихлорэтилена).
Для оценки результатов кластеризации были соотнесены данные по растворимости гербицидов в органических растворителях (табл.2). Следует отметить, что сведения о растворимости ДВ гербицидов в литературе довольно ограничены. Для сравнительного анали-
7
за в основном использованы данные , которые дополнялись информацией из справочников 8 9.
Близость ДВ гербицидов и растворителей внутри кластеров 2 и 4 оценить трудно из-за отсутствия данных по растворяющей способности рассмотренных растворителей для соответствующих гербицидов. Известно 10, что из растворителей, включенных в кластер 2, при разработке гербицидных препаратов в качестве сорастворителя используется циклогекса-нон (подкластер 2.2). В этот же подкластер входят три ДВ гербицидов (пропанила, пиклорама, изопротурона). Как сорастворитель используется также бензиловый спирт (кластер 4). Кластер 4 включает также четыре ДВ гербицидов: 2,4-Д, дикамбы, 2М-4Х и клопиралида.
В целом анализ приведенных данных и результатов кластерного анализа показал, что рассмотренные ДВ гербицидов лучше растворяются в растворителях, сгруппированных преимущественно в кластере 1 (подкластеры 1.1— 1.3). Тогда как растворимость этих же соединений ниже в растворителях, включенных в кластеры 3 и 4, например, в бензоле и толуоле.
Таким образом, полученные результаты по формированию кластеров и верификации растворителей по растворимости ДВ гербицидов показали принципиальную возможность подбора растворителей и сорастворителей для ДВ гербицидов на основе набора показателей, включающих температуру кипения и плавления, относительную диэлектрическую проницаемость, дипольный момент, показатель преломления, параметр Et, описывающий энергию электронного перехода, а также по набору характеристик, включающих плотность вещес-тва и расчетные параметры: энергии высшей занятой и низшей свободной молекулярных орбита-лей Евзмо и Енсмо, дипольный момент, log P.
Предложенный подход теоретического подбора растворителей и сорастворителей для ДВ гербицидов может быть полезен на начальных этапах подбора растворителей для действующих веществ гербицидов, позволяющий объективно оценить совместимость ингредиен-
Таблица 2
Растворимость ДВ гербицидов в органических растворителях и распределение соединений по кластерам
№ ДВ ДВ гербицида Растворители
1 Хлорсульфурон (кластер 5) г/кг, 22 оС дихлорметан - 102 (подкластер 1.4) ацетон - 57 (подкластер 1.2) метанол - 14 (подкластер 1.3) толуол - 3 (подкластер 4.1)
2 Дикамба (кластер 4.2) г/л, 25 оС диоксан - 1180 (подкластер 1.2) этанол -922 (подкластер 1.2) циклогексанон - 916 (подкластер 2.2) ацетон - 810 (подкластер 1.2) дихлорметан - 260 (подкластер 1.4) толуол - 130 (подкластер 4.1)
3 Изопротурон (кластер 2.2) г/л, 25 оС метанол -75 (подкластер 1.3) дихлорметан 63 (подкластер 1.4) ацетон - 38 (подкластер 1.2) бензол - 5 (подкластер 4.1)
4 Клопиралид (кластер 4.2) г/кг, 20 оС циклогексанон - 387 (подкластер 2.2) ацетон - 153 (подкластер 1.2) метанол -104 (подкластер 1.3) ацетонитрил - 121 (подкластер 1.3)
5 2М-4Х (кластер 4.2) г/л, 25 оС этанол - 1530 (подкластер 1.2) метанол - 775.6 (подкластер 1.3) диэтиловый эфир - 770 (кластер 3) дихлорметан - 69.2 (подкластер 1.4) толуол - 26.5 (подкластер 4.1)
6 2,4-Д (кластер 4.2) г/кг, 20 оС этанол - 1250 (подкластер 1.2) диэтиловый эфир - 243 (кластер 3) толуол - 6.7 (подкластер 4.1) *этиленгликоль, г/л, 25 оС - 120 (подкластер 1.1)
7 Пропанил (кластер 2.2) г/л, 20 оС дихлорметан > 200 (подкластер 1.4) толуол - 50-100 (подкластер 4.1) г/л, 25 оС ацетон - 1700 (подкластер 1.2) этанол - 1100 (подкластер 1.2) бензол - 70 (подкластер 4.1)
8 Пиклорам (кластер 2.2) г/л, 25 оС метанол - 23.2 (подкластер 1.3) ацетон - 19.8 (подкластер 1.2) этанол - 10.5 (подкластер 1.2) ацетонитрил - 1.6 (подкластер 1.3) диэтиловый эфир - 1.2 (кластер 3) дихлорметан - 0.6 (подкластер 1.4) бензол - 0.2 (подкластер 4.1) толуол - 0.13 (подкластер 4.1)
тов в составе препаративной формы. Расширение границ применения данного подхода возможно за счет включения в анализируемую группу более сложных растворителей, в том числе, и смесевых и привлечения большего числа ДВ гербицидов.
Литература
1. Райхардт К. Растворители и эффекты среды в органической химии.— М.: Мир, 1991.— 763 с.
2. Romuald I. Zalewski, Henryka Kokocinska, Christian Reichardt. // J. Phys. Org. Chem.-1989.- V. 2, issue 3.- P. 232.
3. Gramatica P., Navas N., Todeschini R.//Trends Anal. Chem.- 1999.- V. 18, № 7.- P. 461.
4. Dong Xu and Nancy Redman-Furey. // Int. J. Pharmac.- 2007.- V. 339, № 1-2.- P. 175.
5. Тюрина Л. А., Соломинова Т. С., Колбин А. М., Кузнецов В. М., Валитов Р. Б. // Баш. хим. ж.- 2007.- Т. 14, № 3.- С. 26.
6. http://www.statsoft.ru.
7. A World Compendium Incorporating the Agro-chemicals Handbook.- Ed. Clive Tomlin,Crop Protection Publication.- 1341 p.
8. The e-Pesticide Manual. Version 3.0 2003-2004. Thirteenth edition. Ed. Clive Tomlin.
9. Мельников Н. Н., Новожилов К. В., Белан С. Р. Пестициды и регуляторы роста растений. Справочник.- М.: Химия, 1995.- 576 с.
10. Кузнецов В. М. Химико-технологические основы разработки и совершенствования гербицидных препаративных форм.- М.: Химия, 2006.- 320 с.
