CC BY
101
УДК 632.981.001.57:519.2
Л. А. Тюрина, Т. С. Соломинова, А. М. Колбин, В. М. Кузнецов, Р. Б. Валитов
К выбору ингредиентов смесевых композиций пестицидов на основе математического моделирования 1. Определение комбинаций действующих веществ гербицидных композиций
Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений
Академии наук Республики Башкортостан 450029, г. Уфа, ул. Ульяновых, 65; тел./факс: (347) 2428352
Для моделирования комбинаций действующих веществ смесевых гербицидов проведен кластерный анализ 59 действующих веществ гербицидов с использованием двух наборов расчетных параметров, проведена оценка совместимости действующих веществ и идентификация их в кластерах на обширной группе смесевых препаратов.
Ключевые слова: смесевые гербициды, физико-химические характеристики, расчетные параметры, моделирование, кластерный анализ.
Все возрастающий интерес к решению задач защиты растений с помощью композиций известных пестицидов объясняется неисчерпаемым разнообразием их характеристик 1-3. Число мыслимых композиций пестицидов, отличающихся только качественным составом, можно оценить как число сочетаний из «т» возможных ингредиентов по «г», и составляет не менее 3 • 108 4. Учитывая различие смесей по количественному составу активных компонентов и различных наполнителей, эту цифру можно увеличить еще на один-два порядка. Столь большая вариативность смесей гарантирует наличие среди них систем, обладающих полезными свойствами.
С другой стороны, та же самая вариативность является затруднением при экспериментальном определении оптимальных составов смесей и чаще приходится говорить о практически приемлемых рецептурах. И хотя окончательный выбор всегда остается за экспериментом, тем не менее, применение современных методов математического моделирования и компьютерных технологий позволит решить, по крайней мере, несколько вопросов. С одной стороны — сократить число испытуемых составов, а с другой — найти нетривиальные решения.
При подготовке препаративных форм сме-севых композиций математические методы
Дата поступления 30.05.07
моделирования и прогноза принципиально применимы:
а) для моделирования состава;
б) прогноза активности предлагаемой препаративной формы;
в) моделирования физико-химического качества препаративной формы (например, стабильности).
Каждое из этих направлений требует решения следующих вопросов:
1) Способа описания исследуемых свойств формуляций (состав, активность, стабильность и пр.).
2) Способа представления ингредиентов.
3) Выбора методов выявления закономерностей, моделирования и прогноза.
Предлагаемый материал включает три сообщения: сообщение 1 касается моделирования комбинаций действующих веществ (д.в.) композиционных составов, сообщение 2 и 3 — подбора соответственно растворителей и ПАВ.
Определение комбинаций действующих веществ гербицидных композиций методами математического моделирования
С целью расширения оптимального спектра д.в. в композиционных составах гербицидов разработана и апробирована концепция их подбора на основе математических методов.
Одной из основных проблем при моделировании является создание адекватного описания исследуемых объектов, необходимого для математической обработки и объективно отражающего свойства исследуемых веществ, в данном случае гербицидов. Наиболее интересными с точки зрения минимизации различного рода затрат (временных, финансовых и пр.) являются расчетные характеристики. Для описания структур гербицидов использованы расчетные параметры, отражающие
отдельные аспекты действия, например, поглощение, транспорт до сайта связывания, элементы взаимодействия с рецептором и пр. Они представлены следующим набором переменных: молярная масса, мольная рефракция, парахор 5, геометрические размеры молекул по моделям Стюарта-Бриглеба, коэффициент распределения вещества между водной и жировой фазой на модели октанол — вода log Р 6 7, параметр растворимости в водной фазе. Параметр основан на аддитивных оценках, характеризующих влияние фрагментов молекул на их растворимость. Они определяются на основе дихотомической процедуры распознавания образов при классификации веществ по интервальным значениям растворимости в соответствующих средах 8. Границы интервалов растворимости дихотомических групп: 5000 мг/л и ниже 35 9. Достоверность математических моделей, на основе которых получены аддитивные оценки, не менее 80%. Параметр апробирован в кластерном анализе совместно с другими показателями. Однако для повышения надежности аддитивных характеристик растворимости и расширения возможности широкого их использования необходимо увеличение расчетной базы веществ.
Для обоснования и выбора сочетаний д.в. могут быть определены расчетные многомерные характеристики сходства и различия
физико-химических свойств, механизмов и объектов действия на основе выбранных структурных параметров. Степени сходства и различия объектов в заданной системе показателей определены при помощи кластерного анализа 10. При кластерном анализе формируются группы схожих объектов, при этом объекты из разных групп максимально несхожи 10. Количественной мерой сходства служит евклидово расстояние в многомерном пространстве анализируемых параметров.
Моделирование проведено с использованием разных методов кластерного анализа и двух наборов исследуемых показателей. Первый набор включает семь параметров: молярная масса, мольная рефракция, парахор, геометрические размеры молекул (длина, ширина и их отношение), коэффициент распределения вещества между водной и жировой фазой log Р. Второй набор — два показателя: параметр растворимости в водной фазе Rsum и log P.
В результате кластерного анализа в пространстве семи параметров образованы две группы (соответственно 24 и 35 исследованных соединения, рис. 1). Мера сходства соединений (ось «Y») каждой группы составляет 367 безразмерных единиц в евклидовой метрике* . Все соединения обеих групп объединяются в одну с уровнем сходства 620 ед., т. е.
Рис. 1. Группировка активных ингредиентов 59 гербицидов в многомерном пространстве семи расчетных физико-химических параметров
* расстояние в евклидовой метрике многомерного пространства параметров
градация структур по параметрам даже на первом этапе составляет примерно половину.
Первая группа включает 24 соединения, близких по мере сходства, и группируется в четыре кластера (рис. 1, 2, кластеры 1.1—1.4, ось «Х»). В кластерах 1.1 и 1.2, мера 10—25, т. е. 3—10 % от меры сходства структур, объединенных в эту группу. В кластерах 1.3 и 1.4 - 10-20 %.
Во второй группе можно выделить 4 кластера с мерой близости от 0 до 100 ед., рис. 1, 3.
Три гербицида: М,Ы-тетраметилметилен-диаминная соль 2,4-Д (соединение №53), М,Ы-тетраметилметилендиаминная соль ди-камбы (№55), Ы-диметил-Ы-алкиламинная соль 2,4-Д (№5) образуют один небольшой кластер (рис. 1) с меньшим структурным сходством по сравнению с другими (50-200 ед.).
Кластеры, сформированные с использованием других методов, несколько отличаются, но, в общем, многие д.в. группируются примерно так же: например, 1, 3, 4, 2, 12, 14, 15, 16, 2, 7, рис. 2.
По химическому строению сгруппированы структуры разных химических классов: производные мочевины, триазина, феноксиук-сусной кислоты, тиокарбаматы, дифениловые эфиры, арилпроизводные пропионовой, бензойной кислот, пиридил- и пиримидинпроиз-
12 11
водные 1 2' ".
По основному механизму действия это -гербициды, подавляющие фотосинтез в диуро-новом сайте (соединения 20, 2, 12, 27, 28, 3, 31, 44); структуры с ауксиноподобной активностью (14, 15, 16, 19); структуры, ингибиру-ющие биосинтез ароматических аминокислот (глифосат); ингибиторы прорастания (ингиби-
руют синтез липидов - циклоат, эптам)
2 11 12
и др. 2' "' 12.
Полный объективный анализ по влиянию воздействия объединяемых в группы гербицидов на биообъекты провести сложно. Для этого необходимо смоделировать некое совместное пространство признаков, описывающих структуру и биообъекты, что является отдельным исследованием. В данном случае целесообразен визуально-логический анализ для выбранных из кластеров веществ.
Для повышения надежности необходимо формировать не один рабочий кластер, а комплекс кластеров на основе разных характеристик и оценивать исследуемые соединения по сформированному комплексу. Такой подход позволяет оценить соединения по разнообразным свойствам, которые не всегда можно отразить в одном кластере. Кроме того, приписав различные веса исследуемым характеристикам, можно анализировать вещества по наиболее предпочтительным свойствам.
Кластер 1.1.
1 — Эптам
20 — Атразин
2 — Диурон 31— Ленацил
58 — Диметиламинная соль 2М-4Х
3 — Пропанил 7 — Дропп
12 — Изопротурон 39 — Циклоат 27 — Прометрин
Кластер 1.2.
14 — 2,4-Д 16 — Дикамба
28 — Метрибузин
42 — Карбетамид 21 — Глифосат
Кластер 1.3. 4 — Которан
43 — 2М-4ХП 15 — 2М-4Х
45 — Метометрон 19 — Пиклорам
29 — Хлоридазон
Кластер 1.4.
34 — Далапон
35 — Клопиралид
44 — Этофумесат
Рис. 2. Группа 1 сходных действующих веществ гербицидов, выявленных при кластерном анализе
Дгл ш гСТд,
-г-илг
COr-i—li—IWC I -i-oc W1V1
Кластеры 2.1—2.3
5 — Алахлор
51 — Диметиламинная соль 2М-4ХП
57 — N,N- Тетраметилметилен-диаминная
соль глифосата
24 — Триаллат
30 — Метолахлор
49 — Оксим дикамбы
8 — Феноксам
23 — Утнур
36 — Флуроксипир
18 — Триасульфурон
10 — Гептиловый эфир 2,4-Д
11 — Октиловый эфир 2,4-Д 38 — Октиловый эфир дикамбы 6 — Клетодин 9 — Леванокс 13 — Леванил-супер
59 — N,N- Тетраметилметилендиаминная соль а, а-дихлорпропионовой кислоты
Рис. 3. Группа 2 (кластеры 2.1—2.3) сходных действующих веществ гербицидов, выявленных при кластерном анализе
1 Д, гЧ г =7=-, 1
Ч « ^ ■Ч « 41 « « р
Кластер 2.4
17 — Бромоксинилоктаноат 22 — Хлорсульфурон 40 — Оксифлуорфен
25 — Трифлуралин
26 — Ацетохлор
50 — Диметиламинная соль дикамбы 52 — Диметиламинная соль 2,4-Д 56 — Моноэтаноламинная соль 2,4 — Д 37 — Пендиметалин
46 — Метиловый эфир 6-(5-изопропил-5-метил-4-оксо-2-имидоозолин-2-ил)-м-толуиловой кислоты
Рис. 4. Действующие вещества гербицидов, выделенные в кластер 2.4 группы 2
47 — Метиловый эфир 2-(5-изопропил-5 метил- 4-оксо- 2-имидо-озолин—2-ил) - п-толуиловой к-ты
32 — Фенмедифам
33 — Десмедифам 41 — Тридифан
48 — 3-(бензилокси- карбонилметил)-бензотиазолин -2-он
С этой целью проведен кластерный анализ по двум параметрам — растворимости в водной фазе и коэффициенту распределения «масло — вода» log P. Анализ значений параметров растворимости и log P позволил отметить тенденцию к группировке компонентов
смесевых композиций в кластеры с определенными интервалами этих показателей, табл. 1.
Кластеры 1, 2, 5 и 6 объединяют в основном нерастворимые или плохо растворимые в воде соединения; кластеры 4, 7, 8 и 9 — хорошо растворимые; кластер 3 — смешанные
по растворимости соединения. Причем внутри кластера могут находиться соединения с близкими показателями растворимости (кластеры 1, 9) и с заметно отличающимися (кластер 4).
Верификация совместимости действующих веществ и идентификация их в кластерах, полученных по семи параметрам, проведена на обширной группе смесевых препаратов 1-3' 11. Гербициды первой группы встречаются в следующих препаратах: МС-127 (2 + 20 — «диурон + атразин»), феноксазин (14 + 20 — «2,4-Д + атразин»), протразин (20 + 27 — «атразин + прометрин»), глифен (14 + 21 — «2,4-Д + глифосат»), метофен (14 + 16 — «2,4-Д + дикамба»), банвел М (15 + 16 — «2М-4Х + дикамба»), фенален (29 + 31 — «хлоридазон + ленацил»), лонтрел 416 С (35 + 43 — «клопиралид + 2М-4ХП»), чистарт (21 + 34 — «глифосат + далапон»).
Используются также смеси (1 + 20 — «эптам + атразин»), (1 + 31 — «эптам + лена-цил»), (1 + 28 — «эптам + метрибузин»), (1 + 29 — эптам + хлоридазон»), (3 + 15 — «пропанил + 2М-4Х»), (1 + 39 — «ленацил + циклоат»), (29 + 39 — «хлоридазон + цикло-ат»), (28 + 39 — «метрибузин + циклоат»), (12 + 14 — «изопротурон + 2,4-Д»), (12 + 43 — «изопротурон + 2М-4ХП»), (14 + 43-«2,4-Д + 2М-4ХП»), (15 + 43 — «2М-4Х + 2М-4ХП») и другие (1 + 20, 1 + 31, 1 + 28, 1 + 29, 3 + 15, 31 + 39, 29 + 39, 28 + 39, 12 + 14, 12 + 43, 14 + 43, 15 + 43).
Некоторые смеси, например, атразин + тридифан, триасульфурон + изопротурон, изопротурон + хлорсульфурон, атразин + ме-толахлор, 2,4-Д + оксим дикамбы, образованы гербицидами, располагающимися в разных кластерах. Проведенный анализ смесевых
Таблица 1
Группировка гербицидов по растворимости и log P, полученная при кластерном анализе с использованием метода эталонов
Номер; эталон кластера; пределы параметра растворимости (Rsum) и log P Гербицид
1; Галоксифоп-этоксиэтил —(8В) Rsum —5.7... -4.1 log P 4.9-5.5 галоксифоп-этоксиэтил(8В) феноксапроп-этил(27В) флуазифоп-бутил(29В) флуметралин(30В)
2; А-1(16А) Rsum -6. -3.5 log P 2.15-4.4 А-1(16А) бромофеноксим(5В) бутралин(7В) даймрон(9В) десмедифам(10В) димефурон(11В) диэтатил-этил(14В) метазахлор(18В) мефенацет(21В) пендиметалин(23В) пиразоксифен(24В) флампроп-метил(28В)
3; 2,4-Д-аминная соль Rsum -2.75. -2.1 log P 3.3-5.9 2,4-Д аминная соль(1А) аллоксидим-натрий(2А) KIN-2031(20A) 2,4-Д бутиловый эфир(1В) аклонифен(3В) бутилкаптакс(6В)
4; мепикват-хлорид (13А) Rsum -1-0.5 log P 1.6-4.5 мепикват-хлорид(13А) биалофос(4А) клопиралид(12А) менид(17В)
5; имазапир(11А) Rsum -2.9. -2 log P 2-2.5 имазапир(11А) дикамбы диметиламинная соль(8А) дихлобенил(12В) индолилмасляная кисло-та(15В) картолин-2(16В) триаллат(26В)
6; Симазин(25В) Rsum -4.65-2 log P -0.75-1.25 симазин(25В) азулам(2В) бензтиазурон(4В) метазин(19В) метоксифен(20В) оксабетринил(22В)
7; НИКС( 14А) Rsum -0.15-1.3 log P -1.6-0.2 НИКС( 14А) амитрол(3А) этефон(19А) тетрапион(22А)
8; Дихлоральмочевина(13В) Rsum -0.1-1.3 log P 0.8-1.9 дихлоральмочевина(13В) далапон(7А) омнимел(9А) ТХУ(10А) трихлорацетат натрия(15А) ТХПН(17А) карбатион(21А)
9; Гидрел (5А) Rsum 1-2.4 log P -4.8. -2.4 гидрел(5А) глуфосинат-аммоний(6А) фосамин-аммоний( 18А)
композиций показал, что в 84% случаев активные ингредиенты соответствующих смесевых композиций располагаются в одних и тех же кластерах.
По экспериментальным данным НИТИГ АН РБ для 25 смесевых препаратов (диален, лавин, октиген, вигосурон, трезор, аван, чис-тарт, чисталан и др.), также наблюдается тенденция совмещения д.в. из одних и тех же кластеров (примерно в 70% случаев).
Для кластеров, сформированных по двум параметрам (растворимости в водной фазе Rsum и log P, табл. 1), установлено, что д.в. для проанализированных смесей распределены в определенных интервалах. Так, например, коэффициент распределения компонентов лежит в пределах от (—4.8) до (+5.9). При этом, несмотря на то, что д.в. располагаются в разных кластерах, для 62% композиций разница значений log P для соответствующих д.в. не превышает 1.5 ед., в том числе для 39% — менее единицы. Для 23% препаратов разница в log P от 2 до 3 ед. И только в 15% различие в log P более 4 ед.
Таким образом, выявлено, что на основе семи физико-химических параметров сочетание действующих веществ смесевых препаратов формируется преимущественно в пределах одного кластера, тогда как на основе двух параметров — растворимости в водной фазе Rsum и log P — действующие вещества смесевых композиций находятся преимущественно в разных кластерах.
Методология подбора д.в. смесевых композиций на основе кластерного анализа расширяет возможность объективного формализованного выбора д.в. и сокращения экспериментального скрининга.
Литература
1. The Pesticide Manual. 10th ed. A World Compendium Incorporating the Agrochemicals Handbook. Ed. Clive Tomlin.— Crop Protection Publication.— 1341 p.
2. Мельников Н. Н., Новожилов К. В., Белан С. Р. Пестициды и регуляторы роста растений. Справочник.— М.: Химия, 1995.— 57б с.
3. Мельников Н. Н. Пестициды. Химия, технология и применение.— М.: Химия, 1987.— 712 с.
4. Pesticide Formulations. Ed. by Wade Van-Valkenburg.— New York: Marcel Dekker, 1973.— V. 1—3.— 481 p.
5. Бретшнайдер С. Свойства газов и жидкостей.— М.-Л.: Химия, 19бб.— 535 с.
6. Broto P., Moreau G., Vandycke C. // J. Med. Chem.— 1984.— V. 19, N1.— P. 71.
7. Альберт А. Избирательная токсичность.— М.: Медицина, 1989.— Т. 1—2.
В. Тюрина Л., Кадыров Ч. Ш., Симонов В. Д. Машинный поиск закономерностей строение — биологическое действие химических соединений. // Итоги науки и техн. Сер. Органическая химия.— М.: ВИНИТИ, 1989.— 189 с.
9. Райхардт К. Растворители и эффекты среды в органической химии.— М.: Мир, 1991.— 7б3 с.
10. http://www.statsoft.ru
11. Бихари Ф., Кадар А., Димитриевич Д., Биро К. Химические средства борьбы с сорняками. — М.: Агропромиздат, 198б.— 413 с.
12. Федтке К. Биохимия и физиология действия гербицидов.— М.: Агропромиздат, 1985.— 223 с.
