CC BY
8
Раздел - ядерная медицина
К вопросу о достоверности критериев состоятельности радиойодабляции
Солодкий В.А., Фомин Д.К., Блантер Ю.А., Борисова О.А.
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва 117997, Профсоюзная, 86 Информация об авторах
Солодкий Владимир Алексеевич - д.м.н., профессор, академик РАН, директор Фомин Дмитрий Кириллович - д.м.н., профессор РАН, заведующий клиникой ядерной медицины
Блантер Юлия Александровна - к.м.н., врач-радиолог клиники ядерной медицины Борисова Ольга Анатольевна - к.м.н., врач-радиолог, заведующая отделением радионуклидной диагностики клиники ядерной медицины
Контактное лицо
Блантер Юлия Александровна, e-mail: dr.blanter@gmail.com Резюме
Введение. В статье рассматриваются причины возможной неэффективности радиойодабляции у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы при применении адекватных индивидуально рассчитанных активностей 131I. На основании анализа посттерапевтической сцинтиграфии всего тела, лабораторных показателей, дозиметрического контроля и клинических проявлений после радионуклидной терапии, выделяются значимые критерии возможной несостоятельности стандартной комбинированной терапии и предлагается изменение лечебной тактики у данной группы больных.
Цель: поиск причин неудовлетворительных результатов радионуклидного лечения у больных дифференцированным раком щитовидной железы.
Материалы и методы. Выполнен анализ данных 2260 больных дифференцированным раком щитовидной железы, получивших комбинированное лечение с применением традиционной методики подготовки и использованием тиреотропина альфа. Из данной когорты была выделена группа пациентов с неожидаемым на предтерапевтическом этапе высоким захватом 1311 на фоне отсутствия ранних лучевых осложнений и низких показателей дозиметрии. У пациентов оценивались лабораторные показатели (ТТГ, ТГ и АТ-ТГ) с помощью радиоиммунного анализа и клинические проявления лучевых реакций с учетом назначенной терапии; выполнялась сцинтиграфия ложа щитовидной железы с 99шТе-пертехнетатом натрия, посттерапевтическая сцинтиграфия с 1311 при выходе из «закрытого режима» и дозиметрический контроль с оценкой через 48 часов после приема лечебной активности.
Результаты. Проанализированы данные группы больных, у которых отмечалось выраженное несоответствие обычно взаимозависимых результатов сцинтиграфий перед и после РЙА, что в дальнейшем изменило в их отношении лечебную тактику. Обнаружена статистически значимая разница между выделенными группами по уровню стимулированного ТТГ (у пациентов с предсказуемым (73,9 ± 31,8 мЕд/л) и неожидаемым (114,1 ± 30,5 мЕд/л) захватом 1311 (Р = 0,0218)); по значениям мощности дозы через 48 часов после приема рассчитанной активности 1311 (Р = 0,000005). Кроме того, дополнительно нами было проанализировано воздействие традиционного и медикаментозного методов стимуляции тиреотропинемии в ходе подготовки к радионуклидной абляции. Так, у пациентов с 4-х недельной отменой препаратов левотироксина и с применением рчТТГ показатели ТТГ составили 80,7 ± 27 мЕд/л и 123,3 ± 75,8 мЕд/л, соответственно (Р = 0,035), а уровни стимулированного ТГ - 10,2 ± 4,0 нг/мл и 3,2 ± 2,5 нг/мл (Р = 0,041).
Заключение. Полученные результаты показывают, что рекомендуемый эмпирический уровень ТТГ >30 мЕд/л не является синонимом активации натрий йодного симпортера и эффективности РЙА, а также позволяют выделить группу пациентов с замедленной/ частичной активацией симпортера. В продолжение данного исследования мы планируем изменить протокол подготовки к радиойодабляции и найти критерии предтерапевтической диагностики для данной группы пациентов.
Ключевые слова: дифференцированный рак щитовидной железы, тиреоидный остаток, натрий йодный симпортер, радиойодабляция, радиойодтерапия, сцинтиграфия мягких тканей шеи с 99тТс-пертехнетатом натрия, посттерапевтическая планарная сцинтиграфия всего тела с 131I, тиреоглобулин, тиреотропный гормон, тиреотропин альфа, дозиметрия
On the question of the reliability of criteria for the consistency of radioiodablation
Solodkiy V.A., Fomin D.K., Blanter Yu.A., Borisova O.A.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86 Authors
Solodkiy V.A. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Director
Fomin D.K. - Doctor of Medical Sciences, Professor of the Russian Academy of Sciences, Head of the Nuclear Medicine Clinic
Blanter Yu.A. - PhD, radiologist of the Radionuclide Diagnostics Department of the Nuclear Medicine Clinic
Borisova O.A. - PhD, radiologist, Head of the Radionuclide Diagnostics Department of the Nuclear Medicine Clinic
Address for correspondence
Blanter Yulia Alexandrovna, e-mail: dr.blanter@gmail.com Summary
The article discusses the reasons for the possible ineffectiveness of radioiodablation in patients with differentiated thyroid cancer when using adequate individually calculated activities of 131I. Based on an analysis of post-therapeutic whole-body scintigraphy, laboratory parameters, dosimetric control and clinical manifestations after radionuclide therapy, significant criteria for the possible failure of standard combination therapy are identified and a change in treatment tactics in this group of patients is proposed.
Purpose: search for the reasons of unsatisfactory results of radionuclide treatment in patients with differentiated thyroid cancer.
Materials and Methods. We analyzed data for 2260 patients with differentiated thyroid cancer who received combined treatment with traditional preparation methods using thyrotropin alpha. From this cohort, a group of patients with an unexpected high 131I level at the pre-therapeutic stage was isolated against the background of the absence of early radiation complications and low dosimetry indicators. In patients, laboratory parameters of TSH, thyroglobulin and thyroglobulin antibodies were assessed with radioimmunoassay and clinical manifestations of radiation conditions, taking into account the prescribed therapy; the scintigraphy of the thyroid bed with 99mTc-pertechnetate, post-therapeutic scintigraphy with 131I upon exiting the "closed mode" and dosimetric monitoring with an assessment 48 hours after ingestion of therapeutic activity. Results. We analyzed the data of patients in whom there was a marked discrepancy between the usually interdependent results of scintigraphy before and after RIA, which subsequently changed the treatment tactics. A statistically significant difference was found between the selected groups in terms of the level of stimulated TSH (in patients with predictable (73.9 ± 31.8 mU/L) and
unexpected (114.1 ± 30.5 mU/L) uptake of 131I (P = 0.0218); by the values of the dose rate 48 hours after the intake of the calculated activity of 131I (P = 0.000005). In addition, we analyzed the effect of traditional and drug methods of stimulating thyrotropinemia during preparation for radionuclide ablation. Thus, in patients with 4-week withdrawal of levothyroxine preparations and with the use of rhTSH, the TSH indicators were 80.7 ± 27 80.7 ± 27 mU/L and 123.3 ± 75.8 80.7 ± 27 mU/L, respectively (P = 0.035), and the levels of stimulated TG were 10.2 ± 4.0 ng/ml and 3.2 ± 2.5 ng/ml (P = 0.041).
Conclusion. The results show that the recommended empirical level of TSH > 30 mU/L is not synonymous with the activation of sodium iodine symporter and efficiency of RIA. It is possible to identify a group of patients with delayed/ partial activation of the symporter. To continue this study, we are going to change the protocol of preparation for radioiodablation and to find criteria of pre-therapeutic diagnosis for this group of patients.
Key words: differentiated thyroid cancer, thyroid carcinoma, thyroid remnant, radioiodine ablation, 99mTc-pertechnetate scintigraphy, post therapeutic scintigraphy whole body with 131I, thyroglobulin, TSH, thyroid-stimulating hormone, sodium iodine symporter, radioiodine therapy, thyrotropin alpha, dosimetry
Введение
Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) занимает девятое место по заболеваемости среди злокачественных новообразований в мире (в 2018 году зарегистрировано около 567000 новых случаев) [1]. Несмотря на постоянно меняющиеся терапевтические подходы, важнейшую роль для своевременного выявления прогрессирования опухолевого процесса имеет проведение радиойодабляции (РЙА). Стимулированные уровни тиреоглобулина (ТГ) и антител к ТГ (АТ-ТГ) могут
рассматриваться в качестве опухолевых маркеров на фоне выполнения диагностической сцинтиграфии с 123I или 131I через 6-12 месяцев [2 - 5].
На основании эффективности проводимой радионуклидной терапии всех пациентов с ДРЩЖ можно разделить на йодпозитивных и йоднегативных, независимо от гистологического варианта и клиническо-патологических особенностей выявленной опухоли [6]. Положительный эффект системного лечения радиоактивным йодом оценивают по функциональным параметрам (снижение показателей ТГ и АТ-ТГ в сыворотке крови на фоне высокоинтенсивного захвата 131I метастатическими очагами) и структурной регрессии объема опухолевой ткани. Йодрезистентность метастазов ДРЩЖ достоверно ухудшает прогноз выживаемости: лишь у 10% пациентов имеет место 10-летняя выживаемость [7, 8].
Радиорефрактерность может отмечаться как при первой терапии 131I, так и при повторном радионуклидном лечении, что связано с элиминацией высоко дифференцированных опухолевых клеток в ходе лечения и наличием большого количества менее дифференцированных опухолевых клеток, у которых отмечается низкая (<1%) мембранная экспрессия натрий-йодного симпортера (НИС), который и определяет способность тиреоцитов и опухолевых клеток к захвату йода [9, 10]. При сохранении способности НИС захватывать йод в ходе внутритканевого радионуклидного лечения почти половина больных может рассчитывать на полное излечение [7]. При этом низкая экспрессия НИС может наблюдаться и в высокодифференцированных клетках на фоне недостаточной тиреотропинэмии, так как тиреотропный гормон (ТТГ) оказывает влияние на синтез, распределение и транспорт НИС к мембране, где происходит его встраивание. Именно поэтому так важно перед РЙТ достигнуть необходимой концентрации ТТГ, что обеспечит разблокировку белка. И хотя эмпирически установлено, что уровнями тиреотропина, достаточными для разблокировки НИС и устойчивого поглощения 131I, являются значения >
30 мЕд/л [5, 11], прямых доказательств корреляции данного уровня тиреотропина и высокой степени активации НИС в литературе не приводится.
Стимуляция ТТГ может быть достигнута путем временной отмены препаратов левотироксина (Ь^4) или с помощью назначения рекомбинантного человеческого ТТГ (рчТТГ) без необходимости прекращения гормонотерапии [12]. Достоинством первого метода является простота и практически гарантированный высокий уровень ТТГ [13]. Недостатками традиционного подхода являются проявления гипотиреоза в виде усугубления недостаточности кровообращения, функции почек, психических нарушений, а также активизация опухолевого роста, что является критичным при наличии йоднегативных метастазов и, кроме того, невозможность достижения целевых значений тиреотропина при наличии значительного функционально активного тиреоидного остатка (ТО) [12, 14, 16, 17]. Достоинством лекарственной стимуляции является максимально комфортная переносимость ее пациентами. К недостаткам методики относят непрогнозируемый во времени пик и длительность тиреотропинемии и, самое важное, несоответствие концентрации тиреотропного гормона в крови реальной разблокировке НИС, что подтверждается большинством рандомизированных исследований, показывающих его сравнительную эффективность с традиционной четырехнедельной отменой L-T4 только для абляции низкими активностями у пациентов низкого риска [15, 18].
Кроме того, наряду с анализом уровня тиреотропина для оценки объема остаточной функционирующей тиреоидной ткани и прогноза эффективности выбранной активности радионуклидной терапии, выполняют сцинтиграфию мягких тканей шеи с 99тТс-пертехнетатом натрия (СМТШ). Свидетельством полноты выполненной тиреоидэктомии (ТЭ) является отсутствие накопления йода в ложе ЩЖ или его малоинтенсивное включение после адекватного радионуклидного лечения. Ретроспективные рандомизированные исследования, проведенные в нашем Центре, подтвердили соответствие между
предтерапевтической сцинтиграфией с 99тТс-пертехнетатом натрия и планарной посттерапевтической сцинтиграфией с 1311 (пПСГ) [19, 20].
Таким образом, наличие большого количества функционально активной тиреоидной ткани не выявленной на предтерапевтическом этапе, неоптимальная стимуляция ТТГ при подготовке к радионуклидной терапии и нарушение экспрессии НИС в опухолевых клетках могут являться причинами несостоятельности РЙА. Материалы и методы
В настоящем ретроспективном одноцентровом исследовании проанализированы данные 2260 больных ДРЩЖ, проходивших РЙА в клинике ядерной медицины за 2019-2021 гг.:
1) после радикального хирургического лечения с последующей супрессивной гормонотерапией L-T4;
2) с распространенностью первичной опухоли Т1-Т3 по результатам планового послеоперационного морфологического исследования;
3) с отсутствием диагностических данных за местное или отдаленное метастазирование опухолевого процесса;
4) как с традиционной методикой подготовки к РЙА (п=2000), так и с экзогенным введением рчТТГ с предшествующей 2-х недельной эндогенной стимуляцией (п=260);
5) с целевыми уровнями стимулированного ТТГ - более 30 мЕд/л.
Из общего числа 2260 пациентов в основную (I) группу были отобраны пациенты с выраженным несоответствием данных диагностической сцинтиграфии с 99тТс-пертехнетатом натрия и результатов пПСГ после абляции 1311, а в контрольную (II) группу вошли больные с ожидаемым захватом радиойода после проведенного лечения.
С целью измерения стимулированных уровней ТТГ, ТГ и АТ-ТГ забор периферической крови при традиционном методе подготовки осуществлялся за 1 -2 суток до абляции 1311. При лекарственной стимуляции образцы сыворотки крови для анализа уровня тиреотропина выполняли накануне введения рчТТГ и в тот же день, после инъекции. Концентрацию ТГ и АТ-ТГ измеряли после введения тиреотропина альфа. Показатели ТТГ, ТГ и АТ-ТГ определяли методом радиоиммунного анализа. Традиционная методика подготовки к РЙА помимо соблюдения четырехнедельной безйодной диеты и отмены приёма препаратов левотироксина исключала рентгенологические исследования с применением йодсодержащих контрастных препаратов не позднее, чем за четыре месяца до приема 1311.
В день госпитализации, за 1-2 часа до приема 1311 пациентам с целью оценки функциональной активности ТО проводилась СМТШ с 99тТс-пертехнетатом натрия. Процедура проведения диагностического исследования включала внутривенную инъекцию раствора радиофармпрепарата (РФП) активностью 74 МБк и сканирование шеи, и в режиме «всего тела» в передней проекции на коллиматорах низких энергий общего назначения с размерностью матрицы 512*512 пикселей. Показатель захвата 99тТс-пертехнетата рассчитывался как отношение счета импульсов в очагах остаточной тиреоидной ткани в ложе ЩЖ к суммарному счету гамма-квантов над всем телом и выражался в процентном отношении.
Эффективность подготовки к абляции на предтерапевтическом этапе оценивалась по достигнутым стимулированным уровням ТТГ (>30 мЕд/л) и результатам СМТШ.
После приема терапевтической активности РЙ, начиная со вторых суток пребывания в отделении радионуклидной терапии, каждые 24 часа с целью контроля мощности дозы больным проводили дозиметрию в стандартных условиях: измерения выполняли с расстояния 1-ого метра от передней поверхности шеи и передней брюшной стенки.
Посттерапевтическую ПСГ всего тела выполняли всем пациентам после выхода из «закрытого» режима для оценки локализации очагов фиксации 131I и расчета уровня захвата ТО радиометки от всего тела. Результаты исследования определяли дальнейшую индивидуальную тактику лечения больных. Показатель включения РЙ в резидуальную тиреоидную ткань рассчитывался по аналогичной формуле, что и при диагностической сцинтиграфии с 99шТс-пертехнетатом натрия.
Безопасность лечения оценивалась по количеству и степени выраженности клинических проявлений и жалоб пациентов; учитывалось общесоматическое состояние больных (по изменению показателей артериального давления, частоты сердечных сокращений, дыхательных движений). Статистический анализ
Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica для Windows версии 10.0 (SPSS, Чикаго, Иллинойс). Все данные были выражены как средние со среднеквадратичными отклонениями. Для анализа различий между группами использовалась оценка критериев Манна-Уитни, значение P < 0,05 считалось значимым. Результаты
В контрольную (II) группу (n=82) вошли 73 женщины (89%) и 9 мужчин (11%); возраст больных варьировал от 19 до 82 лет, составив в среднем 57,4 ± 10,7 лет. В группу были включены пациенты как с традиционной методикой подготовки (72%, n=59), так и с применением экзогенной стимуляции тиреотропином альфа (28%, n=23).
Уровень стимулированного ТТГ в контрольной группе был в рамках рекомендуемых значений для проведения РЙА и варьировал от 32,0 до 128,9 мЕд/л, в среднем 73,9 ± 31,8 мЕд/л. В случае с применением 4-х недельной отмены левотироксина средний уровень ТТГ в сыворотке составил 72,7 ± 27,2 мЕд/л, а с использованием рчТТГ - 82,1 ± 20,4 мЕд/л, что было сопоставимо (Р = 0,56).
Среднее значение стимулированного ТГ в группе II составило 4,67 ± 11,7 нг/мл [0 -
32,4].
По результатам предтерапевтической СМТШ в группу контроля вошли как пациенты с низкоинтенсивным захватом 99шТе-пертехнетата остаточной тиреоидной тканью - 0,3 ± 0,15% [0 - 0,9] (п=62), так и с функционально значимым ТО - 1,5 ± 0,6% [1,0 - 3,3] (п=20).
Всем пациентам II группы была проведена РЙА активностями 1311 от 1,2 до 3,8 ГБк (3,0 ± 0,8). Снижение активности в 20 случаях (24%) в контрольной группе было необходимо для исключения возникновения тяжелых острых лучевых реакций вследствие большого ТО, исходя из данных СМТШ (захват 99тТс-пертехнетата ТО >1,1% от всего тела). Увеличение активности >3,7 ГБк при проведении лечения было обосновано сочетанием факторов неблагоприятного прогноза - Т3 первичной опухоли и мультифокального роста карциномы.
Включение радиофармпрепаратов на предтерапевтической сцинтиграмме с 99тТс-пертехнетатом и посттерапевтическом изображении с 131! отражено по каждому пациенту на рисунке 1.
Рис. 1. Захват ТО Тс-пертехнетата и I от всего тела в группе контроля (п=82).
Как следует из рисунка 1, захват 131! после абляции был предсказуем и взаимозависим с интенсивностью накопления 99шТс-пертехнетата в ложе ЩЖ, составив в среднем 17,2 ±
3,3% от всего тела. Он также соответствовал активности ТО на СМТШ: при низкоинтенсивном включении 99тТс-пертехнетата захват РЙ составил 3,4 ± 2,3% от всего тела [0 - 10,2], а при значительном количестве резидуальной тиреоидной ткани, несмотря на радикальное оперативное лечение, 27,5 ± 0,9% [15,8 - 40,5].
Как было сказано выше, начиная со вторых суток пребывания в специализированном отделении радионуклидной терапии, всем больным проводилась дозиметрия ложа ЩЖ и тела с расстояния 1 метр, 1 раз в сутки. Средний показатель мощности дозы через 48 часов после РЙА в группе контроля составил 23,0 ± 6,7 мкЗв/ч. У пациентов с низкоинтенсивным включением РФП он был прогнозируемо ниже (20,4 ± 4,4 мкЗв/ч), а у пациентов с большим ТО и интенсивным захватом РЙ предсказуемо выше - 25,0 ± 6,9 мкЗв/ч.
Клинически проявляемые ранние местные лучевые реакции в виде отека мягких тканей шеи, сиалоаденита и гастрита в группе контроля были выявлены только у пациентов с функционально значимым ТО. Так, у двух больных (2,4%) отмечались явления лучевого тиреоидита, что потребовало проведения противоотечной терапии в виде назначения нестероидных противовоспалительных и антигистаминных препаратов; у четырех пациентов (4,9%) имела место отечность в проекции слюнных желез. В отдаленном периоде наблюдения явления постлучевого сиалоаденита в виде болезненности в проекции околоушных слюнных желез и ксеростомии были отмечены у четырех больных (4,9%) с высокоинтенсивным накоплением 1311 (20,1% и более). Следует отметить, что низкие значения лучевых реакций у больных контрольной группы с функционально активным ТО были обусловлены проведением двухэтапного радионуклидного лечения в режиме «ступенчатой РЙТ». У пациентов с прогнозируемо не интенсивным включением РЙ в резидуальную ткань ЩЖ клинических проявлений как ранних, так и отсроченных лучевых реакций, выявлено не было.
В основную (I) группу (п=48) вошли 29 (60%) женщин и 19 (40%) мужчин; возраст больных варьировал от 23 до 77 лет, составив в среднем 47,7 ± 12,1 лет. В группе также были пациенты с традиционной методикой подготовки к РЙА (79%, п=38), так и с применением рчТТГ (21%, п=10).
Уровни стимулированного разными способами ТТГ в основной группе варьировали в пределах от 30,4 до 143 мЕд/л, в среднем 114,1 ± 30,5 мЕд/л. У пациентов с традиционной методикой подготовки к РЙА и с применением рчТТГ показатели тиреотропина статистически значимо различались: 80,7 ± 27 мЕд/л и 123,3 ± 75,8 мЕд/л (Р = 0,035).
Среднее значение стимулированного ТГ в основной группе составило 14,09 ± 8,4 нг/мл и варьировало от 0,08 до 46,4 нг/мл. У пациентов данной группы с различными методами стимуляции тиреотропинэмии показатели ТГ статистически значимо различались: при эндогенной четырехнедельной стимуляции среднее значение ТГ составило 10,2 ± 4,0 нг/мл, а при использовании рчТТГ - 3,2 ± 2,5 нг/мл (Р=0,041). Таким образом, при эндогенной стимуляции в группе со значимым расхождением пред- и посттерапевтических сцинтиграмм отмечались более высокие значения стимулированного ТГ, чем при экзогенном лекарственном воздействии. Отметим, что уровни ТГ в сыворотке у пациентов перед абляцией в I и II группах статистически не отличались, составив, соответственно, 14,09 ± 8,4 нг/мл и 4,67 ± 11,7 нг/мл (Р = 0,068).
Как было отмечено выше, основанием для отнесения больных в основную группу было отсутствие зависимости захвата 99тТс-пертехнетата ТО на предтерапевтической сцинтиграмме и 1311 после радионуклидного лечения. Так, среднее значение интенсивности включения 99тТс-пертехнетата в резидуальной тиреоидной ткани в группе I было низким -0,23 ± 0,2% от всего тела [0 - 0,7], а накопление РЙ в остатке высоким - 15,6 ± 4,2% [10,1 -25,4], что отражено в рисунке 2.
Рис. 2. Несоответствие интенсивности накопления 99тТс-пертехнетата и 131! в ложе ЩЖ у пациентов основной (I) группы.
Как видно из рисунка 2, в основной группе захват 131! на пПСГ оказался непредсказуемо выше. У пациентов с отменой L-T4 на стадии подготовки к РЙА включение РЙ в очаги тиреоидной ткани составило в среднем 17,9 ± 4,1%, а при использовании тиреотропина альфа - 16,6 ± 4,2% от всего тела, что было сопоставимо и статистически не значимо (Р = 0,65).
Пациентам группы I проводили лечение активностями от 3,0 до 4,0 ГБк (как и в контрольной группе, повышение активности в части случаев было обусловлено размерами первичной опухоли и ее мультифокальным ростом).
Начиная со вторых суток после РЙА пациентам основной группы проводили измерение мощности дозы, которая составила через 48 часов в среднем 11,5 ± 6,2 мкЗв/ч и кратно отличалась от показателей контрольной группы (23 ± 6,7 мкЗв/ч), что отражено на рисунке 3.
■ Контроль ■ Основная группа
5 О
Рисунок 3. Показатели мощности дозы на вторые сутки у пациентов основной и контрольной групп.
Из приведенной выше диаграммы следует, что показатели мощности дозы на вторые сутки у пациентов в двух группах статистически значимо различались (Р = 0,000005), что, в свою очередь, указывало на низкие значения абсолютного захвата РЙ ложем ЩЖ, а не на величину ТО с учетом данных пПСГ. При этом, исходя из сроков госпитализации, время циркуляции 1311 по кровотоку у пациентов основной группы было сопоставимо с группой контроля, а скорость включения радиоактивного йода в ТО через 48 часов была ниже, что соотносилось с данными выписной планарной сцинтиграфии.
С учетом назначенной в условиях закрытого режима сопроводительной терапии мы проанализировали у каждого пациента группы I клинические симптомы таких ранних лучевых реакций, как тиреоидит, сиалоаденит и гастрит. В основной группе только у двух больных (4,2%) были отмечены клинические проявления лучевого сиалоаденита. В остальных случаях в основной группе лучевых реакций, несмотря на интенсивный захват 1311, отмечено не было. В отдаленном периоде четыре пациента (8,4%) отмечали явления позднего постлучевого сиалоаденита в виде болезненности в проекции подчелюстных слюнных желез и умеренной ксеростомии. Таким образом, выявленные лучевые реакции в
ранние сроки после приема РЙ были немногочисленны и клинически незначимы, что в свою очередь противоречит ранее опубликованным нами данным, которые показывали, что в обычной ситуации, как и у больных из контрольной группы, такие значения относительного захвата 1311 должны были соответствовать легким и среднетяжёлым острым лучевым реакциям. Обсуждение
Ранее нами было установлено, что у большинства больных показатель захвата ТО, определяемый с помощью сцинтиграфии с 99тТс-пертехнетатом, имеет тесную взаимосвязь с результатом на пПСГ (соотносится приблизительно как 1/10). Захват на диагностической и посттерапевтической сцинтиграммах, в свою очередь, коррелирует с выраженностью местных лучевых реакций. При этом, как правило, используются именно относительные величины, но не анализируется введенная активность и полученный результат в виде мощности дозы от всего тела [19,20].
При анализе данных большого числа пациентов (п=2260), прошедших лечение в клинике ядерной медицины с 2019 по 2021 гг., мы обратили внимание на группу больных, у которых имелось выраженное несоответствие обычно взаимозависимых результатов сцинтиграфий перед и после РЙА, что, в дальнейшем, изменяло в их отношении лечебную тактику. В выделенной группе пациентов был выявлен ряд показателей, которые статистически значимо отличались от случаев ожидаемого включения 131!.
Так, основная и контрольная группы по начальным критериям включения (радикальный объем операции, морфологический тип опухоли, стадирование по ТКМ, пол, возраст, соотношение полов, использование разных методик подготовки к РЙА внутри каждой группы, адекватный функциональной активности ТО выбор активности 131!) не имели статистически значимых различий (Р > 0,05). Однако, помимо несоответствия захвата 99тТс-пертехнетата и 131!, в двух группах было выявлено несоответствие лабораторных
показателей, клинических проявлений и результатов дозиметрического контроля. Так, были выявлены статистически значимые различия средних значений сывороточных показателей ТТГ у пациентов с предсказуемым (73,9 ± 31,8 мЕд/л) и неожидаемым (114,1 ± 30,5 мЕд/л) захватом 131! (Р = 0,0218).
Полученные нами данные, во-первых, показывают, что абсолютный захват 131! остаточной тиреоидной тканью в группах кратно различался. Такое явление можно объяснить исходно неполноценной функцией НИС на мембране опухолевых клеток, но, наиболее вероятно, замедленной его активацией как в клетках ДРЩЖ, так и в неизмененных тироцитах, несмотря на формально удовлетворительные показатели ТТГ. Во-вторых, данная группа пациентов с пограничной чувствительностью НИС могла быть нами не выявлена, если бы не учитывалась клиническая картина и мощность дозы, определенная при выводе больных из закрытого режима. Так, все эти больные не имели существенных лучевых реакций, что было бы неизбежно в случае, если бы абсолютный захват РЙ, был бы таким же, как у обычных пациентов. И, кроме того, при проведении дозиметрии мы получили данные, которые не коррелировали с захватом 131! на пПСГ, что подтверждало на момент выписки меньшее количество РЙ, фиксированного в организме и повторный захват его из кровотока.
Критерии завершенности РЙА, в том числе и опубликованные нами ранее, основываются на соответствии величины ТО и введенной активности 131Г С учетом полученных нами данных, критерии должны быть модифицированы с учетом рассчитанного абсолютного, а не относительного захвата 131! в стандартных условиях. В дальнейшем мы рассчитываем получить ответ на вопрос о том, чем объясняются полученные расхождения; что имеет место, частичная или замедленная во времени активация НИС или стойкое снижение экспрессии симпортера. В первом случае, феномен имеет временное изменение, и при более позднем введении 1311 мы можем ожидать полноценный захват нуклида тканью ЩЖ. Возможно, есть больные с пограничной или неполной чувствительностью к РЙ, и для
них не следует ожидать полного эффекта от абляции, что диктует пересмотр лечебной тактики. В другом же случае, если в дальнейшем будет установлена разблокировка НИС, то можно говорить о том, что определенная категория пациентов требует изменения протокола подготовки к РЙТ, а также поиск критериев предтерапевтической диагностики такой ситуации. Выводы
Полученные результаты ставят под сомнение рекомендуемый целевой уровень ТТГ (>30 мЕд/л) как синоним активации НИС, но позволяют говорить о выделении группы пациентов с замедленной, либо частичной активацией симпортера любыми предлагаемыми методами подготовки к радионуклидной абляции.
Больные с замедленной/ частичной активацией НИС не отличаются ни по гистологическому типу опухоли, ни по условиям и правильности подготовки к радионуклидному лечению, что указывает на:
1) необходимость оценки радикальности РЙА с учетом перечисленных факторов;
2) необходимость выделения группы больных с пограничной резистентностью к 131I;
3) отсутствие корреляции уровня ТТГ и критериев функциональной незначимости тиреоидного остатка;
4) необходимость определения оптимальных сроков для введения 131I при использовании рчТТГ, что требует дальнейшего обсуждения.
Список литературы
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018. V. 68. No. 6. P. 394-424. DOI: 10.3322/caac.21492.
2. Cailleux A.F., Baudin E., Travagli J.P., et al. Is diagnostic iodine-131 scanning useful after total thyroid ablation for differentiated thyroid cancer? J Clin Endocrinol Metab. 2000. V. 85. No. 1. P. 175-178. DOI: 10.1210/jcem.85.1.6310.
3. Pacini F., Capezzone M., Elisei R., Ceccarelli C., et al. Diagnostic 131-iodine whole-body scan may be avoided in thyroid cancer patients who have undetectable stimulated serum Tg levels after initial treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2002. V. 87. No. 4. P. 1499-1501. DOI: 10.1210/jcem.87.4.8274.
4. CastagnaM.G., Brilli L., Pilli T., et al. Limited value of repeat recombinant human thyrotropin (rhTSH)-stimulated thyroglobulin testing in differentiated thyroid carcinoma patients with previous negative rhTSH-stimulated thyroglobulin and undetectable basal serum thyroglobulin levels. J Clin Endocrinol Metab. 2008. V. 93. No. 1. P. 76-81. DOI: 10.1210/jc.2007-1404.
5. Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C., et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2016. V. 26. No. 1. P. 1-133. DOI: 10.1089/thy.2015.0020.
6. Schlumberger M., Brose M., Elisei R., et al. Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. V. 2. No 5. P. 356358. DOI: 10.1016/S2213-8587(13)70215-8.
7. Durante C., Haddy N., Baudin E., et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2006. V. 91. No. 8. P. 2892-2899. DOI: 10.1210/jc.2005-2838.
8. Sabra M.M., Grewal R.K., Tala H., et al. Clinical outcomes following empiric radioiodine therapy in patients with structurally identifiable metastatic follicular cell-derived thyroid
carcinoma with negative diagnostic but positive post-therapy 131I whole-body scans. Thyroid. 2012. V. 22. No 9. P. 877-883. DOI: 10.1089/thy.2011.0429.
9. Dohân O., De la Vieja A., Paroder V., et al. The sodium/iodide symporter (NIS): characterization, regulation, and medical significance. Endocr Rev. 2003. V. 24. No. 1. P. 4877. doi: 10.1210/er.2001-0029.
10. Семенов Д.Ю., Борискова М.Е., Фарафонова У.В., Грозов Р.В. Прогностическое значение экспрессии натрий-йодного симпортера для высокодифференцированного рака щитовидной железы. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2015. Т. 11. №. 1. P. 50-58. DOI: 10.14341/ket2015150-58.
11. Edmonds C.J., Hayes S., Kermode J.C., et al. Measurement of serum TSH and thyroid hormones in the management of treatment of thyroid carcinoma with radioiodine. Bri J Radiol. 1977. V. 50. No. №. 599. P. 799-807. DOI: 10.1259/0007-1285-50-599-799.
12. Ladenson P.W. Recombinant thyrotropin versus thyroid hormone withdrawal in evaluating patients with thyroid carcinoma. Semin Nucl Med. 2000. V. 30. No. 2. P. 98-106. DOI: 10.1053/nm.2000.4599.
13. Turpin S., Lambert R., Deal C. Timing of hormone withdrawal in children undergoing 131I whole-body scans for thyroid cancer. Horm Res Paediatr. 2016. V. 86. No. 6. P. 410-415. DOI: 10.1159/000453064.
14. Szkudlinski M.W., Thotakura N.R., Bucci I., et al. Purification and characterization of recombinant human thyrotropin (TSH) isoforms produced by Chinese hamster ovary cells: the role of sialylation and sulfation in TSH bioactivity. Endocrinology. 1993. V. 133. No. 4. P. 1490-1503. DOI: 10.1210/endo.133.4.8404588.
15. Schlumberger M., Catargi B., Borget I., et al. Strategies of radioiodine ablation in patients with low-risk thyroid cancer. N Engl J Med. 2012. V. 366. No. 18. P. 1663-1673. DOI: 10.1056/NEJMoa1108586.
16. Barbaro D., Boni G., Meucci G., et al. Radioiodine treatment with 30 mCi after recombinant human thyrotropin stimulation in thyroid cancer: effectiveness for postsurgical remnants ablation and possible role of iodine content in L-thyroxine in the outcome of ablation. J Clin Endocrinol Metab. 2003. V. 88. No. 9. P. 4110-4115. DOI: 10.1210/jc.2003-030298.
17. Tu J., Wang S., Huo Z., et al. Recombinant human thyrotropin-aided versus thyroid hormone withdrawal-aided radioiodine treatment for differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy: a meta-analysis. Radiother Oncol. 2014. V. 110. No. 1. P. 25-30. DOI: 10.1016/j.radonc.2013.12.018.
18. Mallick U., Harmer C., Yap B., et al. Ablation with low-dose radioiodine and thyrotropin alfa in thyroid cancer. New England Journal of Medicine. 2012. V. 366. No. 18. P. 1674-1685. DOI: 10.1056/NEJMoa1109589.
19. Солодкий В.А., Фомин Д.К., Галушко Д.А., Василенко Е.И. Опыт применения двухэтапной радиойодтерапии при высокодифференцированном раке щитовидной железы после нерадикального хирургического вмешательства на первом этапе лечения. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. 2013. Т. 13. № 4. Адрес доступа http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v13/papers/galushko2_v13.htm (дата доступа 18.12.2021).
20. Солодкий В.А., Фомин Д.К., Блантер Ю.А. Функционально значимый тиреоидный остаток после радикального хирургического лечения пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы: диагностика и влияние на тактику последующей радиойодтерапии. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. 2017. Т. 17. №. 1. Адрес доступа http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v17/docs/blanter.pdf (дата доступа 18.12.2021).
