CC BY
97
Раздел - ядерная медицина
Функционально значимый тиреоидный остаток после радикального хирургического лечения пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы: диагностика и влияние на тактику последующей радиойодтерапии.
В.А. Солодкий, Д.К. Фомин, Ю.А. Блантер
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва
117997, Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ.
Солодкий Владимир Алексеевич - академик РАН, д.м.н, профессор, директор ФГБУ «Российский Научный Центр Рентеноградиологии», Москва.
Фомин Дмитрий Кириллович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий Клиникой ядерной медицины ФГБУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии», Москва.
Блантер Юлия Александровна - врач-рентгенолог Клиники ядерной медицины ФГБУ
«Российский Научный Центр Рентгенорадиологии», Москва.
Контактное лицо: Блантер Юлия Александровна, телефон 8 926-629-62-92,
e-mail: [email protected].
Аннотация
Цель: определение критериев функциональной значимости тиреоидного остатка у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, прошедших радикальное хирургическое лечение, и изучение их влияния на тактику планирования РЙТ.
Материалы и методы: проведен ретроспективный анализ результатов обследования и лечения 89 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы - 69 женщин и 20 мужчин, в возрасте от 12 до 73 лет. Всем больным, с 2011 по 2014 годы, проведено комбинированное лечение: радикальное хирургическое лечение (тиреоидэктомия или субтотальная резекция) и двухэтапная радиойодтерапия. Обследование включало определение лабораторных показателей (ТТГ, ТГ, АТ-ТГ), ультразвуковое исследование мягких тканей шеи, компьютерную томографию органов грудной клетки, сцинтиграфию всего тела с 99шТс-пертехнетатом и 131I натрия йодидом. Пациенты были разделены на две группы: с интенсивностью накопления 99шТс-пертехнетата в ложе щитовидной железы <1,1% (группа I) и > 1,1% (группа II) от интенсивности накопления во всем теле.
Результаты исследования: обнаружена статистически значимая разница между группами I и II по уровню ТТГ (63,8 ±23,5 и 33,2 ±18,8). Кроме того, в процессе исследования выделены подгруппы эффективной и неэффективной радиойодабляции в
обеих группах после первого этапа радиойодтерапии. В группе II эти подгруппы статистически значимо различались по показателям "^с-пертехнетата (1,7 ±0,6 и 2,1 ±0,74) и ТТГ (40,2 ±19,9 и 23,5 ±16,2) перед проведением радиойодабляции.
Заключение: Планарная сцинтиграфия всего тела с "^с-пертехнетатом натрия позволяет определить функционально значимый тиреоидный остаток после операции и тактику дальнейшего лечения пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. Значение ТТГ перед проведением радиойодтерапии и интенсивность накопления
131
I натрия йодида в ложе ЩЖ на посттерапевтической планарной сцинтиграфии являются дополнительными показателями функционально значимого тиреоидного остатка.
Ключевые слова: дифференцированный рак щитовидной железы, тиреоидный остаток, радиойодтерапия, ^Тс-пертехнетат натрия, планарная сцинтиграфия всего тела, тиреотропный гормон.
Functional significant thyroid remnant after radical surgery of differentiated thyroid carcinoma: diagnostics and influence on the follows radioiodine therapy. V.A. Solodky, D.K. Fomin D.K., Y.A. Blanter.
Federal State Budget Establishment Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of Ministry of Health of Russian Federation. Moscow, 117997, Profsoyuznaya Str. 86 Abstract
Purpose: identification of criteria of functional significant thyroid remnant in patients with differentiated thyroid carcinoma after radical surgery and reviewing the influence of thyroid cancer on the follows radioiodine therapy.
Material and methods: the retrospective study of 89 cases (69 females, 20 males, age 1273) of differentiated thyroid carcinoma was made. Patients received combination treatment (radical surgery and two-stage radioiodine therapy) between 2011 and 2014. Levels of thyreotrophin, thyroglobulin thyroglobulin antibodies, results of neck ultrasonography, pre therapeutic scintigraphy with 99mTc-pertechnetate and post therapeutic whole-body scintigraphy with 131I were analysed. Patients were divided into two groups: <1,1% 99mTc-pertechnetate (Group 1) and >1,1% 99mTc-pertechnetate (Group 2).
Results: there were statistically significant difference levels of TSH between groups 1 and 2 (M=63,8 ±23,5 and 33,2 ±18,8, respectively). The 99mTc uptake (M=1,7 ±0,6 and 2,1 ±0,74) and thyreotrophin levels (М=40,2 ±19,9 and 23,5 ±16,2) differs significantly in subgroups of successful and non-successful ablation after first stage radioiodine therapy.
Conclusion: scintigraphy with 99mTc-pertechnetate is valuable method for the identification of functional significant thyroid remnant in patients with differentiated thyroid carcinoma after radical surgery. Results of 99mTc-pertechnetate scintigraphy are useful for
131
radioiodine therapy planning. Levels of TSH and I uptake should be used as additional factors to 99mTc-pertechnetate uptake in identification of functional significant thyroid remnant.
Key words: differentiated thyroid carcinoma, thyroid remnant, radioiodine therapy, 99mTc-
131
pertechnetate scintigraphy, post therapeutic whole-body scintigraphy with I, levels of TSH. Введение
Рак щитовидной железы (РЩЖ) является одним из самых распространенных злокачественных новообразований эндокринной системы, вызывая приблизительно 1 - 5% всех случаев рака у женщин и около 2% у мужчин (Demers, Spencer, 2003; Fallahi, 2015; Kilfoy, 2009). Выявляемость высокодифференцированных форм РЩЖ (папиллярного и фолликулярного гистологических типов) за последнее десятилетие выросла почти в два раза. Показатель 5-летней выживаемости пациентов составляет 85-95 % при условии обнаружения опухоли на ранних стадиях и резко снижается при распространенных формах опухоли (Meller, Becker, 2002). Наличие тиреоидного остатка (ТО) после хирургического лечения и продукция им тиреоглобулина (ТГ) на фоне проводимой гормональной терапии может маскировать прогрессирование или рецидивирующее течение РЩЖ, что служит фактором, снижающим пятилетнюю выживаемость пациента.
В настоящее время у больных дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ) применяют хирургическое лечение или комбинированный подход, сочетающий оперативное вмешательство и радиойодтерапию (РЙТ) (Гарбузов, 2015; Румянцев, 2009). При этом наибольшие разногласия вызывает выбор объема оперативного лечения. Ряд исследователей указывает на предпочтительное использование органосберегающих операций, что позволяет в некоторых случаях избежать пожизненной гормонотерапии и уменьшает риск послеоперационных осложнений (гипопаратиреоза и пареза/паралича возвратных нервов) (Савенок, 2006; Matsuzu, et al., 2014; Yoo J. Y., 2016). В то же время большинство авторов придерживается мнения о необходимости выполнения тиреоидэктомии (ТЭ) (Романчишен, 2009; Bilimoria et al., 2007; Cooper, et al., 2009; Macedo et al., 2015). Несоответствие клинической и патологоанатомической стадий ДРЩЖ, высокий риск мультифокального поражения, частая необходимость завершающей ТЭ, осложняющейся рубцовыми изменениями в области шеи, и, как следствие, рецидивирующее течение в ближайшие 5 - 10 лет наблюдения подкрепляют необходимость радикальности оперативного этапа лечения (Барчук, 2007; Романчишен, 2009; Bilimoria, et
al., 2007; Hay, 2006). Не менее важно и то, что выполнение ТЭ создает условия для проведения радикальной РЙТ, целями которой являются: 1) абляция ТО, позволяющая рассматривать ТГ как опухолевый маркер при динамическом наблюдении, что особенно важно для обнаружения биохимического рецидива заболевания; 2) разрушение оставшихся, клинически не идентифицированных микрофокусов ДРЩЖ, что снижает долгосрочный риск рецидива заболевания; 3) обнаружение и лечение регионарных и отдаленных метастазов ДРЩЖ, ранее не определяемых при ультразвуковом исследовании (УЗИ), компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК) (Ванушко, 2007; 34). РЙТ в режиме абляции резидуальной ткани ЩЖ может проводиться малыми (0,8 - 1,1 ГБк) или стандарными активностями (3,7 ГБк) (Robbins, Schlumberge, 2005; Schlumberger et al., 2012; Hackshaw et al., 2007). Несмотря на выполнение ТЭ, у большинства пациентов после операции определяется большой ТО, в области вхождения возвратных гортанных нервов в гортань, в области ветви верхней щитовидной артерии, пирамидальных долек ЩЖ, что повышает вероятность развития постлучевых осложнений при РЙТ в радикальном режиме,
131
поэтому некоторые исследователи рекомендуют применение низких активностей I (Ha et al., 2015; Caglar et al., 2012; Mäenpää et al., 2008). Однако по данным других исследований использование стандартных высоких активностей 131I приводит к успешной абляции ТО и повышает вероятность безрецидивного течения ДРЩЖ, уменьшая частоту необходимости повторного радионуклидного лечения (Fallahi et al., 2012; Verbürg et al., 2015).
Перед проведением РЙТ для оценки объема резидуальной ткани учитываются: 1) лабораторные показатели: ТТГ, ТГ и комплексов антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ) на фоне четырехнедельной отмены левотироксина и низкойодной диеты; 2) данные УЗИ: объем ТО и его структурные характеристики (Cooper et al., 2009; Demers, Spencer, 2013; Francesch et al., 1996). КТ и магнитно-резонансная томография органов шеи используются редко, в виду меньшей информативности в послеоперационном периоде, однако данные методы диагностики позволяют выявить ретростернальное расположение ткани ЩЖ (Erdem et al., 2010; Ilica et al., 2013).
Функциональные характеристики ТО позволяет оценить метод радионуклидной диагностики - планарную сцинтиграфию (ПСГ) ЩЖ с использованием "^с-пертехнетата натрия (Гарбузов, 2015). Данный радиофармпрепарат (РФП) не является органоспецифичным, однако, он широко доступен и имеет важное преимущество при использовании в диагностических целях: при его применении отсутствует «эффект
131
оглушения» (снижение захвата терапевтической активности I), что особенно важно, если РЙТ планируется в ближайшее время от исследования (Aydin et al., 2015; Luster et al., 2008).
Ретроспективно оценить функцию резидуальной ткани ЩЖ позволяет посттерапевтическая
131
планарная сцинтиграфия всего тела с I (пПСГ).
О функциональной значимости ТО судят по интенсивности накопления 99Тс-пертехнетата в ложе ЩЖ, рассчитанной по различным методикам (Солодкий и др., 2013; Aydin et al., 2016; Giovanella et al., 2011; Ozdemir et al., 2016). Однако в настоящее время отсутствуют конкретные рекомендации, определяющие возможность безопасного и эффективного проведения РЙТ при значимом ТО.
Цель настоящего исследования
Определение критериев функциональной значимости ТО у больных ДРЩЖ, прошедших радикальное хирургическое лечение, и изучение их влияния на тактику планирования РЙТ. Материалы и методы
В настоящем ретроспективном исследовании проанализированы результаты обследования и лечения 89 пациентов с ДРЩЖ, проходивших лечение в клинике ядерной медицины РНЦРР с 2011 по 2014 годы включительно. Критериями включения являлись:
1) радикальное хирургическое лечение (ТЭ или субтотальная резекция ЩЖ);
2) распространенность первичной опухоли Т1 -Т3 по результатам планового послеоперационного морфологического исследования;
3) интенсивность накопления 99шТс-пертехнетата в ложе ЩЖ >0,1%, а 131I >10,1% от всего тела на планарных сцинтиграммах.
Критериями исключения были выбраны:
1) КТ-признаки выявленного отдаленного метастазирования при обследовании органов грудной клетки;
2) уровень сывороточного ТГ более 100 нг/мл, что могло свидетельствовать о возможном прогрессировании заболевания и отдаленном метастазировании (Aydin et al., 2016; Pacini et al., 2006);
3) наличие структурно измененных лимфатических узлов (ЛУ) по данным лучевых методов диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) перед каждым курсом РЙТ, так как в этом случае пациентов повторно оперировали.
Общая выборка составила 89 человек: 69 женщин (77,5%) и 20 мужчин (22,5%). Возраст больных варьировал от 12 до 73 лет, в среднем составив 51,3 года. Из них у 74 пациентов морфологически был определен папиллярный рак, у 15 - фолликулярный. По международной классификации TNM AJCC, 7 пересмотра, 2009 года, больные были распределены следующим образом: а) по распространенности первичной опухоли: Т1 - в
27, Т2 - в 21, Т3 - в 41 случаях; б) по поражению лимфатических узлов: № - 45, N0 - 18, N1 - 26 случаев.
Согласно данным выписных эпикризов всем 89 пациентам были выполнены радикальные операции: 86 больным - ТЭ (из них у 5 была завершающая ТЭ после гемитиреоидэктомии), а трем - субтотальная резекция ЩЖ. У 42 пациентов дополнительно иссекали регионарные лимфатические узлы клетчатки шеи. Однако, несмотря на заявленный объем хирургического лечения, на этапе обследования перед проведением РЙТ при УЗИ мягких тканей шеи ТО был выявлен в 35% случаев (у 31 пациента), то есть у каждого третьего больного, а по данным ПСГ с 99тТс-пертехнетатом - у всех включенных в исследование пациентов. Наличие ТО обусловлено невозможностью на практике у большинства пациентов хирургически полностью удалить тиреоидную ткань.
131
При подготовке к лечению I все пациенты в течение четырех недель придерживались безйодной диеты и отменяли гормонозаместительную терапию с целью индукции гипотиреоза. Перед проведением РЙТ больным определяли уровни сывороточных ТТГ, ТГ и АТ-ТГ. Планарная сцинтиграфия на предтерапевтическом этапе (с "^^пертехнетатом) и после лучевого лечения (с 131I) проводилась в отделении радионуклидной диагностики клиники ядерной медицины РНЦРР
Сцинтиграфическое исследование выполнялось в положении пациента лежа на спине с максимально запрокинутой головой, на минимальном расстоянии детектора от передней поверхности шеи. Запись ТСГ с 99mTc-пертехнетатом осуществлялась с
131
использованием коллиматоров низких энергий общего назначения; с I - с коллиматорами высоких энергий на одной из трех гамма-камер (Siemens Simbia T, Siemens Simbia Е, Mediso Nucline DH-I Spirit) или на совмещенной ОФЭКТ-КТ системе Philips Precedence.
Методика проведения планарной сцинтиграфии на предтерапевтическом этапе включала внутривенное введение 74 МБк "^^пертехнетата, последующую запись через 15 минут двух изображений в передних проекциях: 1) мягких тканей шеи и верхнего средостения с размерностью матрицы 512х512 пикселей; 2) в режиме «все тело» (256х1024 пикселей). По данным полученной сцинтиграммы всего тела проводился расчет интенсивности включения РФП в ТО в процентном соотношении относительно накопления во всем теле.
РЙТ проводилась в условиях закрытого режима, пребывание в котором для каждого исследуемого составило от 2 до 6 суток. Всем больным проводилась профилактика острого лучевого отека путем назначения антигистаминных и противовоспалительных препаратов в стандартных дозировках. После достижения мощности дозы излучения на расстоянии 1
131
метра 20 мкЗв/ч пациентам выполнялась пПСГ всего тела с I в двух проекциях. По
данным сцинтиграмм рассчитывалась интенсивность включения РФП в проекции ложа
131
ЩЖ от накопления во всем теле. При сомнительной локализации очагов фиксации I в области шеи и верхнего средостения на пПСГ проводилось дополнительное гибридное исследование - однофотонная эмитеионная компьютерная томография, совмещенная с рентгеновской компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ).
После каждого этапа радионуклидного лечения проводилось динамическое наблюдение, включавшее контроль уровня опухолевых маркеров каждые 3 месяца, УЗИ каждые 6 месяцев, рентгенологическое исследование ОГК, выполнение через год теста с эндогенной стимуляцией.
Таким образом, при ретроспективном анализе базы пациентов на основании данных ПСГ с 99шТс-пертехнетатом были выделены две группы больных: с интенсивностью накопления радиометки <1,1% (n=44) и >1,1% (n=45) в ложе ЩЖ от интенсивности накопления во всем теле. Среднее значение интенсивности накопления 99шТс-пертехнетатом в группе I и II составило 0,49% ±0,36 и 1,9% ±0,7, соответственно (здесь и далее приводятся значения среднего и среднеквадратичных отклонений, если не указано иного). Значение накопления РФП равное 1,1%, с целью разграничения больных по значимости ТО, было выбрано на основании опыта зарубежных авторов и нашего Центра (Солодкий и др., 2013; Giovanella et al., 2011). Так, после выполнения ТЭ предполагаемый максимальный объем ТО не может превышать одной доли. По нашим данным, интенсивность включения 99шТс-пертехнетата в ткань неизмененной ЩЖ составляет от 2 (min) до 4 (max) % от всего тела на ПСГ, то есть в одной доле - 1,0 (min) - 2,0 (max)%. Кроме того, в работе Галушко Д. А. было показано, что показателям захвата 99шТс-пертехнетата на ПСГ более 1,1% от всего тела соответствовали высокие (14,2 ±2,4%) значения включения 131I на пПСГ, что подтверждало наличие значимого ТО. Таким образом, интенсивность включения радиометки более 1,1% в ложе ЩЖ после операции могло свидетельствовать о большом ТО (в среднем до 1/4 объема ЩЖ) (Галушко, 2014). Таким пациентам (группа II, Тс >1,1%) было предложено повторное хирургическое лечение, от которого они отказались.
Всем включенным в исследование пациентам было проведено два курса РЙТ в связи
131
с интенсивным накоплением I в ложе ЩЖ после первого этапа лечения.
Начальная активность 131I для пациентов группы I (n=44; 99шТс<1,1%) составила от 3,0 до 4,0 ГБк (М=3,5 ±0,82): 40 пациентам была назначена стандартная активность (3,0 -3,7 ГБк), а четырем была повышена до 3,8 - 4,0 ГБк. Увеличение активности при проведении радиойодабляции (РЙА) основывалось, в первую очередь, на данных послеоперационного гистологического исследования: а) при выявлении прорастания
капсулы ЩЖ и размере первичной опухоли более 4 см в наибольшем измерении (Т3), б) при мультицентрическом характере роста карциномы; в) при выявлении метастатически измененных ЛУ клетчатки шеи. Кроме того, большая масса тела (от 102 до 125 кг) являлась
»-» 131
фактором назначения более высокой активности I. Повторная РИТ в группе I проводилась активностями от 3 до 4,2 ГБк (3,66 ±0,44) через 4 - 10 месяцев (в среднем - 6).
131
Накопление I в проекции ложа ЩЖ у всех 44 пациентов группы I визуализировалось в виде очагов различной интенсивности, от одного до четырех. Среднее значение
131
интенсивности накопления I в проекции ложа ЩЖ от накопления во всем теле в первой группе составило 13,4% ±4,7.
В группе II (п=45, 99тТс >1,1%) на этапе РЙА были выбраны сниженные активности от 1,2 до 2,7 ГБк (2,0 ±0,84) для минимизации ранних постлучевых осложнений, на втором этапе - терапевтическими от 3,0 до 4,2 ГБк (3,43 ±0,47). РЙТ более высокими активностями проводилась при выявлении на этапе обследования УЗИ/ КТ-признаков увеличенных (более 10 мм), структурно измененных (пониженной плотности) ЛУ. На пПСГ после первой РЙТ у
131
всех больных группы II было выявлено накопление I в проекции ложа ЩЖ (16,4 ± 6,3%).
Статистический анализ между группами проводился с помощью программы Statistica 10.0. Были использованы методы описательной статистики: среднее (М), среднеквадратичное отклонение (SD). Для сравнения независимых переменных использовались критерий Манна-Уитни и Хи-квадрат (х). Для определения степени корреляции использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена (г). При определении показателей, наилучшим образом разграничивающих выборки пациентов с благоприятным и неблагоприятным течением ДРЩЖ, проводился анализ распределения значений: медиана (Med), межквартильный интервал ^1^3).
Результаты исследования и обсуждение
Для определения сопоставимости групп было проведено сравнение их по следующим характеристикам пациентов: пол, возраст, распространенность первичной опухоли (Т), поражение регионарных ЛУ (Ы) и морфологический вариант строения опухоли на основании послеоперационного гистологического заключения, результаты УЗИ мягких тканей шеи перед планируемой РЙТ и осложнения после проведения РЙТ (таблица 1).
Таблица 1. Характеристики групп пациентов по основным показателям
Группа I (99тТс< Группа II (99тТс> p между Вся выборка
1,1%) 1,1%) группами (п=89), %
(п=44) (п=45)
Показатель п % п %
Пол (ж) 32 72,7 37 82,2 0,4 77,5
Пол (м) 12 27,3 8 17,8 0,3 22,5
Возраст 50,8±14,6 51,2 ±14,4 0,6 51,2±12,7
Возраст женщин 48,2 ±14,4 51,8 ±13,1 0,5 50,4 ±13,0
Возраст мужчин 48,8 ±16,1 51 ±16,2 0,6 53,8 ±11,9
Распространенность первичной опухоли
Т1 15 34,1 12 26,7 0,6 30,3
Т2 10 22,7 11 24,4 0,9 23,6
Т3 19 43,2 22 48,9 0,7 46,1
Вовлечение регионарных ЛУ
Ш 19 43,2 26 57,8 0,4 50,6
N0 12 27,3 6 13,3 0,2 20,2
N1 13 29,5 13 28,9 0,9 29,2
Папиллярный тип 37 84,1 37 82,2 0,9 83,1
Фолликулярный тип 7 15,9 8 17,8 0,8 16,9
Наличие ТО по УЗИ 7 15,9 24 53,3 0,01 34,8
Лимфоаденопатия по УЗИ 6 13,6 12 26,7 0,2 20,2
Осложнения после РЙТ 2 4,5 5 11,1 0,3 7,9
Как следует из представленных данных, выделенные группы были сопоставимы и статистически значимо не отличались по полу, возрасту, распространенности первичной опухоли, вовлечению регионарных ЛУ, гистологическому типу ДРЩЖ и лучевым осложнениям (р>0,05). Статистически значимые различия (р=0,01) между группами были обнаружены по показателю частоты выявления ТО с помощью УЗИ: в группе II (99т Тс ^ 1,1%) резидуальная ткань ЩЖ определялась чаще, что подтверждало правильность разделения на группы.
Для выявления различий между группами нами были проанализированы следующие параметры: 1) уровни ТТГ, ТГ и АТ-ТГ перед проведением первого этапа РЙТ на фоне четырехнедельной отмены левотироксина и низкойодной диеты (инициальные); 2) значение интенсивности накопления в ложе ЩЖ 99тТс и 1311 от счета над всем телом на сцинтиграммах (таблица 2).
Таблица 2. Гормональный профиль перед проведением РЙА и результаты посттерапевтической ПСГ у больных групп I (99тТс <1,1%) и II (99тТс >1,1%)
Показатели Группа I Группа II р
(99тТс< 1,1%, п=44) (99тТс> 1,1%,
п=45)
ТГ, нг/мл 10,4 ±9,9* 20,3 ±19,7 0,07
АТ-ТГ, МЕ/мл 9,9 ±14,7 15,1 ±21,2 0,2
ТТГ, мМЕ/л 63,8 ±23,5 33,2±18,8 0,0001
Накопление 131, % 13,4 ±4,7 16,4 ±6,3 0,1
*учитывая использование непараметрических критериев для обработки данных, значения среднего и среднеквадратичного отклонения использованы в качестве ориентировочных.
Из таблицы 2 следует, что рассматриваемые группы пациентов статистически значимо различались по уровню ТТГ на фоне четырехнедельной подготовки к РЙТ. Так показатель ТТГ перед выполнением РЙА в группе I составил 63,8 ±23,5 мМЕ/л, а в группе II - 33,2 ±18,8 мМЕ/л. С целью подтверждения порогового значения ТТГ (30 мМЕ/л), необходимого для полноценного захвата радиоактивного йода, больные в обеих группах были разделены по этому показателю (рисунок 1).
50
40 30 20 10 0
39
27
18
5 1
1 1 1 1
ТТГ менее 30 мМЕ/л ТТГ более 30 мМЕ/л
группа I
группа II
Рисунок 1. Уровень ТТГ перед РЙА (ось ординат: > или <30 мМЕ/л) у пациентов в группах I и II .
Согласно представленным данным, ТТГ превышал пороговое значение в группе I в 88,6% случаев (п=39), а в группе II - в 60% (п=18). Учитывая обнаруженные статистические различия между группами по уровню ТТГ, различия по пороговому значению (рисунок 1), можно сделать вывод о значимости этого показателя для определения ТО. Однако, использовать этот показатель (ТТГ выше 30 мМЕ/л) следует совместно с данными ПСГ.
При анализе показателей сывороточных ТГ и АТ-ТГ перед проведением первого этапа РЙТ на фоне четырехнедельной отмены левотироксина и низкойодной диеты в группах I и II статистически значимых различий выявлено не было (р>0,05). При этом у больных группы II (99тТс>1,1%) показатели ТГ были изначально выше, что при отсутствии регионарных и отдаленных метастазов может быть обусловлено большей функциональной активностью ТО.
РЙА преследует две цели: 1) удаление остаточной тиреоидной ткани; 2) уничтожение микрофокусов остаточной опухоли. Об элиминации ТО свидетельствует отсутствие накопления радиоактивного йода в ложе ЩЖ на ПСГ после второго курса РЙТ. Уничтожение остаточной опухолевой ткани после радионуклидного лечения подтверждается стабилизацией или снижением показателей ТГ и АТ-ТГ в сыворотке крови, а также отсутствием накопления РФП в проекции мягких тканей шеи (как в регионарных
131
ЛУ, так и в ложе удаленной железы). При выявлении накопления I после второй РЙТ в проекции ТО и росте уровня ТГ или АТ-ТГ, можно говорить о том, что не достигнута ни одна из указанных целей. Полученные данные о результатах РЙА в двух группах больных представлены в таблице 3.
Таблица 3. Результаты первого этапа РЙТ
Группа I ("^с <1,1%, п=44) Группа II ("^с >1,1%, п=45)
Исход РИА Количество % от Количество % от
пациентов группы пациентов группы
Полная абляция ТО 43 97,7 31 68,9
Полная периферическая абляция 36 81,8 33 73,3
Незавершенная абляция ТО 1 2,3 6 13,3
Незавершенная периферическая абляция 8 18,2 4 8,9
Сочетание незавершенной абляции ТО и остаточной 0 0 8 17,8
опухоли
Как следует из таблицы 3, в группе I неэффективность РЙА была обнаружена в
131
20,5%: у одного больного (2,3%) не произошло полноценной абляции ТО (накопление I в проекции ложа ЩЖ на ПСГ), у 8 (18,2%) - было зафиксировано увеличение показателей ТГ или АТ-ТГ, что свидетельствовало о росте остаточной опухоли, и, следовательно, не совершившейся периферической абляции. В группе II у 40% больных отмечался неполный ответ на первый курс РЙТ.
Полученные нами данные были обусловлены:
- во-первых, большим перераспределением активности 131! в ТО и, за счет этого, несостоявшейся абляцией опухолевой ткани;
131
- во-вторых, меньшими значениями применяемой активности I в группе II на первом этапе: 2,0 ±0,84 и 3,5 ±0,82 ГБк для групп II и I, соответственно.
Таким образом, расширение показаний для назначения более высоких активностей 131! у пациентов с высокими значениями интенсивности накопления 99тТс-пертехнетата в ложе ЩЖ от всего тела на ПСГ может привести к снижению частоты случаев незавершенной РЙА. Для подтверждения этого предположения мы разделили исследуемые группы на подгруппы больных с эффективной и неэффективной РЙА и сравнили их по следующим показателям:
1) ТГ, АТ-ТГ, ТТГ после четырехнедельной отмены левотироксина и низкойодной диеты перед первым курсом РЙТ;
2) интенсивность накопления 99тТс-пертехнетата и 131! на ПСГ;
3) назначенная активность при проведении первого курса и суммарная активность после двух курсов РЙТ.
Полученные нами данные представлены в таблице 4.
Таблица 4. Характеристики подгрупп с эффективной и неэффективной РЙА в группах I (99тТс <1,1%) и II (99тТс >1,1%)
Показатели Группа I (п=44) Р Группа II (п=45) Р
эфф РЙА (п=35) неэфф РЙА (п=9) эфф РЙА (п=27) неэфф РЙА (п=18)
ТГ, нг/мл 10,6 (±10,8) 9,6 (±6,3) 0,6 16,8 (±16,2) 25,9 (±23,3) 0,2
АТ-ТГ, МЕ/мл 36,3 (±26,2) 24,3 (±23,7) 0,9 15,3 (±27,9) 56,8 (±43,4) 0,3
ТТГ, мМЕ/л 66,8 (±20,8) 53,5 (±21,4) 0,2 40,2 (±19,9) 23,5 (±16,2) 0,05
Тс-99, % 0,47 (±0,33) 0,6 (±0,47) 0,5 1,7 (±0,6) 2,1 (±0,74) 0,007
1311,% 13,6 (±2,3) 15,6 (±2,1) 0,9 15,7 (±4,2) 17,3 (±4,8) 0,5
Как следует из полученных результатов, были определены показатели, где не выявлено статистически значимых различий (р>0,05) в подгруппах с различной эффективностью первого этапа РЙТ:
1) в группах I и II: уровни ТГ и АТ-ТГ перед первой РЙТ;
2) в группе I: значение ТТГ;
3) в группе I: интенсивность включения 99тТс-пертехнетата в ТО.
Кроме того, в нашем исследовании были выявлены статистически значимые критерии эффективной и неэффективной РЙА.
Так, в группе II статистически значимыми показателями (р<0,05) были:
1) интенсивность накопления 99тТс-пертехнетата в проекции ложа ЩЖ от всего тела;
2) уровень ТТГ перед РЙА.
При неэффективной РЙА в группе II интенсивность накопления 99тТс-пертехнетата в проекции ложа ЩЖ на ПСГ составляла 2,1% ±0,74, при эффективном - 1,7% ±0,6. Учитывая ненормальное распределение параметра интенсивности накопления РФП в ТО, нами использовалась оценка распределения данных с помощью медианы и межквартильных интервалов, для выявления значения, соответствующего функционально значимому ТО (рисунок 2).
(Неэффективная РИА)
(Эффективная РИА)
Рисунок 2. Значения интенсивности накопления 99тТс-пертехнетата в ложе ЩЖ на ПСГ у больных группы II в подгруппах с различной эффективностью РЙА.
Из данных, представленных на рисунке 2, следует, что при анализе распределения показателя интенсивности накопления 99тТс-пертехнетата в ложе ЩЖ от накопления во всем теле, нижняя граница межквартильного интервала подгруппы неэффективной РЙА в группе II составляла 1,7%. Данное значение было выбрано нами в качестве разграничивающего для определения функционально значимого ТО. Таким образом, интенсивность накопления 99тТс-пертехнетата в ложе ЩЖ от накопления во всем теле на предтерапевтической ПСГ позволяет пересмотреть критерии необходимости повторного лечения в случае, если РЙА проводилась высокими активностями.
В нашем исследовании в группе II (99тТс>1,1%) была получена статистически значимая разница (р<0,05) между подгруппами по уровню ТТГ - в подгруппе эффективной
РЙТ этот показатель был выше. Полученные результаты подтверждают данные исследований и рекомендаций, указывающих на значение ТТГ выше 30 мМЕ/л,
131
необходимое для полноценного захвата I (Румянцев, 2009; Haugen et al., 2016; Luster et al., 2008).
Кроме того, во второй группе были выделены больные с интенсивностью накопления 99тТс-пертехнетата в ложе ЩЖ от накопления во всем теле более 1,1%, но менее 1,7% (n=19). У этих пациентов корреляция между эффективной или неэффективной РЙА и высоким или низким значением ТТГ не определялась (r=0,2). Однако, при анализе данных было установлено, что при более высоких показателях включения 99тТс-пертехнетата в ТО значение ТТГ во всех случаях составляло менее 30 мМЕ/л. Это свидетельствовало об активном, функционально значимом ТО и невозможности достижения состояния полноценного гипотиреоза у этих больных. Таким образом, интенсивность накопления 99тТс-пертехнетата в ТО на ПСГ должна интерпретироваться в зависимости от показателей ТТГ в сыворотке крови.
В исследовании был выявлен слабый уровень корреляции (r=0,32) (99тТс>1,1%) между показателями интенсивности накопления 99тТс-пертехнетата и 131I в ложе ЩЖ на
131
ПСГ в группе II. Низкая корреляция может быть обусловлена большей, чем для I, зависимостью включения 99тТс-пертехнетата от уровня ТТГ, что также подтверждается отсутствием значимых постлучевых осложнений при проведении РЙА у больных с высокими значениями интенсивности накопления 99тТс в ложе ЩЖ (подробно рассмотрено ниже). В группе I между подгруппами эффективности радионуклидного лечения
131
статистически значимой разницы по показателю интенсивности накопления I в ложе ЩЖ от накопления во всем теле не отмечалось, что было обусловлено, прежде всего, малым количеством случаев неэффективной РЙА (n=9). Таким образом, мы считаем
131
целесообразным повысить значение интенсивности накопления I в ложе ЩЖ после РЙА стандартными активностями до уровня среднего значения подгруппы эффективной РЙА
131
группы I. Значение интенсивности включения I в ложе ЩЖ более 13,6% может рассматриваться в качестве критерия показания для проведения повторного этапа РЙТ.
Таким образом, у пациентов ДРЩЖ с интенсивностью накопления 99тТс-
131
пертехнетата <1,7% и I<13,6% в ложе ЩЖ от интенсивности накопления во всем теле на планарных сцинтиграммах, при значении ТТГ>30 мМЕ/л (перед первым курсом РЙТ) достаточным объемом лечения можно признать одноэтапную РЙТ стандартными активностями с последующим динамическим наблюдением.
У включенных в исследование пациентов ранние постлучевые осложнения при проведении РЙА наблюдались в 7 случаях (7,9%) и имели обратимый характер: в группе I -
у двух (4,5%), в группе II - у 5 больных (11,1%). Проведение РЙА сопровождалось клиническими проявлениями сиалоаденита: в группе I - у двух пациентов, группе II - в четырех случаях. У одного пациента группы II развился лучевой тиреоидит. Статистически значимых различий между группами больных по количеству ранних лучевых осложнений выявлено не было.
Для выявления возможных критериев развития осложнений мы сравнили больных обеих групп и выявили, что пациенты с проявлениями сиалоаденита не отличались по таким показателям, как:
- уровень ТТГ (у всех пациентов более 30 мМЕ/л, медиана группы I = 75,9 мМЕ/л, группы II = 49,8 мМЕ/л);
131
- интенсивность захвата I на пПСГ в проекции ложа ЩЖ от накопления во всем теле (медиана группы I = 14,1%, группы II = 10,8%).
При этом медиана интенсивности включения 99тТс-пертехнетата в ТО в группе I составила 0,7%, а в группе II - 1,3% от интенсивности накопления во всем теле.
Однако, вышеперечисленные показатели у больного с развившимся отеком шеи (наиболее грозным осложнением) после РЙА отличались от таковых при сиалоадените и были следующими: значение ТТГ - 10,5 мМЕ/л, интенсивность включения 99тТс-
131
пертехнетата в ТО на ПСГ - 1,9% , интенсивность включения I в проекции ложа ЩЖ на пПСГ - 32,6%. Таким образом, все показатели у пациента с лучевым тиреоидитом свидетельствовали о наличии у него функционально значимого ТО и возможном развитии опасных осложнений: ТТГ менее 30 мМЕ/л, интенсивность захвата 99тТс-пертехнетата
131
более 1,7%, интенсивность включения I - более 13,6%. Однако, постлучевых осложнений, приведших к удлинению срока пребывания пациентов в стационаре, не возникло. Отек мягких тканей шеи у данного пациента купировался к концу третьего дня пребывания в отделении РЙТ применением антигистаминных и стероидных препаратов. При дальнейшем наблюдении развития отсроченных лучевых осложнений у всех больных выявлено не было.
Проведенный нами анализ данных подтверждает целесообразность, эффективность и безопасность применения обоих режимов радионуклидного лечения: как стандартными активностями, так и ступенчатой РЙТ сниженными активностями на первом этапе у больных ДРЩЖ с функционально значимым ТО, как альтернативу повторному хирургическому лечению.
Выводы
1. Пациентам с интенсивностью накопления 99тТс-пертехнетата в ложе ЩЖ менее 1,1 % от всего тела рекомендовано проведение одноэтапной радикальной РЙТ стандартными активностями в связи с высокой вероятностью успешной абляции и малым количеством осложнений. Больным с уровнем захвата 99тТс-пертехнетата в ложе ЩЖ более 1,7% от всего тела перед основным этапом РЙТ требуется санация ложа ЩЖ хирургическим способом (завершающая тиреоидэктомия) или радиойодабляция сниженными активностями.
2. У пациентов с промежуточными значениями захвата 99тТс-пертехнетата (1,1-1,7%) данные ПСГ следует интерпретировать в совокупности с уровнем ТТГ: показатель ТТГ>30 мМЕд/л свидетельствует об отсутствии функционально значимого ТО и позволяет провести РЙТ стандартными активностями; значение ТТГ<30 мМЕд/л является признаком активно функционирующей ткани ЩЖ, что требует назначения ступенчатой РЙТ для минимизации ранних лучевых осложнений.
131
3. При интенсивности накопления I в ложе ЩЖ на посттерапевтической ПСГ > 13,6% от всего тела высока вероятность неполноценной абляции, вследствие чего таким пациентам
131
показано проведение повторной РЙТ. При захвате I < 13,6% рекомендуется динамическое наблюдение с выполнением стимуляционного теста с отменой
123
левотироксина и сцинтиграфии с I через 6-12 месяцев.
Список литературы
1. Барчук А. С. Рецидивы дифференцированного рака щитовидной железы. Практическая онкология. 2007. Т. 8. №. 1. С. 35.
2. Ванушко В. Э., Кузнецов Н. С., Ланщаков К. В. Прогноз хирургического лечения дифференцированного рака шитовидной железы. Проблемы эндокринологии. 2007. Т. 53. №. 6. С. 19-23.
3. Галушко Д.А. Роль гибридных методов исследований в оптимизации диагностики и тактики лечения больных дифференцированным раком щитовидной железы: дис. канд. мед. наук. Москва, 2014. C. 157.
4. Гарбузов П. И. Радиойодтерапия заболеваний щитовидной железы (диффузный токсический зоб, рак щитовидной железы): Аналитический обзор. [Электронный ресурс]. URL: http://www.rosoncoweb.ru/library/radiology/007.pdf (дата обращения 11.07.2015).
5. Лишманов Ю. Б., Чернов В. И. Радионуклидная диагностика для практических врачей. Практическое руководство. Томск. 2004. С. 394.
6. Романчишен А.Ф. Хирургия щитовидной и околощитовидных желез. СПб. Вести. 2009. C. 647.
7. Румянцев П. О. и др. Рак щитовидной железы.М.: Гэотар-Медиа. 2009. С. 29-30.
8. Савенок Э. В. Методология анализа и принятия рациональных решений при диагностике и лечении узловых форм заболеваний щитовидной железы: автореф. дис. д-ра мед. наук : 05.13.01 Э.В. Савенок. Воронеж. 2006. 36 с.
9. Солодкий В. А., Фомин Д. К., Галушко Д. А., Василенко Е. И. Опыт применения двухэтапной радиойодтерапии при высокодифференцированном раке щитовидной железы после нерадикального хирургического вмешательства на первом этапе лечения. Вестник РНЦРР. 2013. №. 13.
10. Aydin F., Sipahi M., BudakE.S.., et al. Role of Tc-99rn pertechnetate for rernnant scintigraphy, post-thyroidectorny, and serurn thyroglobulin and antithyroglobulin antibody levels in the patients with differentiated thyroid cancer. Ann Nucl Med. 2016. V. 30. N 1. P. 60-67.
11. Bilimoria K.Y., Bentrem D.J., Ko C.Y., et al. Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer. Ann Surg. 2007. V. 246. N. 3. P. 375-381.
12. Caglar M1, Bozkurt FM, Akca CK, et al. Cornparison of 800 and 3700 MBq iodine-131 for the postoperative ablation of thyroid rernnant in patients with low-risk differentiated thyroid cancer. Nucl Med Cornrnun. 2012. V. 33. N. 3. P. 268-274.
13. Cooper D.S., Doherty G.M., Haugen B.R., et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer . Thyroid. 2009. V. 19. N. 11. P. 1167-1214.
14. Demers L.M., Spencer C.A. Laboratory medicine practice guidelines: laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2003. V. 58. N. 2. P. 138 - 140.
15. Erdem G., Erdem T., Muammer H., et al. Diffusion-weighted images differentiate benign from malignant thyroid nodules. J Magn Reson Imaging. 2010. V. 31. N. 1. P. 94-100.
16. Fallahi B., Beiki D., Fard-Esfahani A., et al. Low versus high radioiodine dose in postoperative ablation of residual thyroid tissue in patients with differentiated thyroid carcinoma: a large randomized clinical trial. Nucl Med Commun. 2012. V. 33. N. 3. P. 275-282.
17. Fallahi P., Mazzi V, Vita R, et al. New therapies for dedifferentiated papillary thyroid cancer. International journal of molecular sciences. 2015. T. 16. N 3. P. 6153-6182.
18. FranceschiM., KusicZ., Franceschi D., et al. Thyroglobulin determination, neck ultrasonography and iodine-131 whole-body scintigraphy in differentiated thyroid carcinoma . Journal of nuclear medicine: official publication. J Nucl Med. 1996. V. 37. N. 3. P. 446.
19. Giovanella L., Suriano S., Ricci R., et al. Postsurgical thyroid remnant estimation by 99mTc-pertechnetate scintigraphy predicts radioiodine ablation effectiveness in patients with differentiated thyroid carcinoma. Head Neck. 2011. V. 33. N. 4. P. 552-556.
20. Gulzar Z., Jana S., Young I., et al. Neck and whole-body scanning with 5-mCi dose of (123) I as diagnostic tracer in patients with well-differentiated thyroid cancer. Endocr Pract. 2001. V. 7. N. 4. P. 244-249.
21. Ha S., Oh S. W., Kim Y.K., et al. Clinical outcome of remnant thyroid ablation with low dose radioiodine in korean patients with low to intermediate-risk thyroid cancer. J of Korean Med Sci. 2015. V. 30. N. 7. P. 876-881.
22. Hackshaw A., Harmer C., Mallick U., et al. 131I activity for remnant ablation in patients with differentiated thyroid cancer: a systematic review. J Clin Endocrinol Metab. 2007. V. 92. N. 1. P. 28-38.
23. Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: the American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016. V. 26. N. 1. P. 1-133.
24. Hay ID. Selective use of radioactive iodine in the postoperative management of patients with papillary and follicular thyroid carcinoma. J Surg Oncol. 2006. V. 94. N. 8. P. 692700.
25. Hundahl S.A., FlemingI.D., Fremgen A.M., MenckH.R. A National Cancer Data Base report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985—1995. Cancer. 1998. V. 83. N. 12. P. 2638-2648.
26. Ilica A.T., Arta§ H., Ayan A., et al. Initial experience of 3 tesla apparent diffusion coefficient values in differentiating benign and malignant thyroid nodules. J Magn Reson Imaging. 2013. V. 37. N. 5. P. 1077-1082.
27. Kilfoy, B.A.; Zheng, T.; Holford, T.R., et al. International patterns and trends in thyroid cancer incidence, 1973-2002. Cancer Causes Control 2009. V 20, P. 525-531.
28. Luster M., Clarke S.E., DietleinM., et al. Guidelines for radioiodine therapy of differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Imaging. 2008. V. 35. N. 10. P. 1941-1959.
29. Macedo F.I., Mittal V.K. Total thyroidectomy versus lobectomy as initial operation for small unilateral papillary thyroid carcinoma: A meta-analysis. Surg Oncol. 2015. V. 24. N.
2. P. 117-122.
30. Maenpaa H.O., Heikkonen J., Vaalavirta L., et al. Low vs. high radioiodine activity to ablate the thyroid after thyroidectomy for cancer: a randomized study. PLoS One. 2008. V.
3. N. 4. P. e1885.
31. Matsuzu K., Sugino K., Masudo K., et al. Thyroid lobectomy for papillary thyroid cancer: long-term follow-up study of 1,088 cases. World J Surg 2014. V. 38. N. 1. P. 68-79.
32. Meller J., Becker W. The continuing importance of thyroid scintigraphy in the era of highresolution ultrasound. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002. V. 29. N. 2. P. S425-S438.
33. Ozdemir D., Cuhaci F.N., Ozdemir E., et al. The role of postoperative Tc-99m pertechnetate scintigraphy in estimation of remnant mass and prediction of successful ablation in patients with differentiated thyroid cancer. Nuclear Medicine Communications. 2016. V. 37. N. 6. P. 640-645.
34. Pacini F., Schlumberger M., Dralle H., et al. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol. 2006. V. 154. N. 6. P. 787-803.
35. Robbins R.J., Schlumberger M.J. The evolving role of 131I for the treatment of differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med. 2005. V. 46. N. 1. P. 28S-37S.
36. Schlumberger M., Catargi B., Borget I., et al. Strategies of radioiodine ablation in patients with low-risk thyroid cancer. New England Journal of Medicine. 2012. V. 366. N. 18. P. 1663-1673.
37. VerburgF.A., Mader U., Luster M., et al. Determinants of successful ablation and complete remission after total thyroidectomy and 131I therapy of paediatric differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015. V. 42. N. 9. P. 1390-1398.
38. Yoo J.Y., StangM.T. Current Guidelines for Postoperative Treatment and Follow-Up of Well-Differentiated Thyroid Cancer. Surgical Oncology Clinics of North America. 2016. V. 25. N. 1. P. 41-59.
