CC BY
33
пирамидалык клеткаларда ic ЖYзiнде болмайды [4]. Сонымен катар, парвальбуминальды
интернейрондарда бул cуббiрлiк синапстык берiлicте мацызды рел аткарады [31]. Парвальбуминдiк, соматостатиндж жэне NOS-позитивтi гиппокамп интернейрондарындагы Шаффер
коллатеральдарынын, синапстарында, эдетте, CP-AMPARs болады, ал интернейрондардын, баска TYрлерiнде (CR, VIP, CCK, RE) AMPARs курамына негiзiнен GluA2 cуббiрлiгi кiредi [32]. Ми кыртысынын, тез разрядталатын парвальбуминдiк
интерейрондарында да GluA2 cуббiрлiгi жок, олардын, AMPARs басым кепшшп кальций еткiзгiш болып табылады. Бул нейрондарда AMPA-непзделген жауаптар CP-AMPARs тэн юр^ TYзетуiн керcетедi [33]. Бiркатар нейрондардагы глутаматты рецепторлар cуббiрлiктерiнiн, экспрессиясы олардын,
белcендiлiгiне, сонымен катар онтогенез сатысына тэуелдi реттеледi [32]. AMPARs терт субб1рлтнщ Yшеуi (GluA1-3) эмбриональды даму сатыларында экспрессияланса, ал GluA4 тек постнатальды кезецде пайда болады [30, 33]. GluA4 гомомерлерi егеукуйрьщтарда дамудын, 5-7 KYнiнде нейрондардын, тынышты; KYЙде турган синапстарына тацдамалы TYPДе енедi [19]. Бул гомомерлер кешннен синапстык ^штщ бекiтiлуi процеciнде GluA2 cуббiрлiгi бар рецепторлармен ауыстырылады. Осылайша, GluA4 траффикингi негiзiнде узак мерзiмдi синаптикалык потенциалдын, GluA1-тэуелciз неонатальды формасы жатыр, ол AMPARs бурын белcендi болмаган синапстарга жеткiзу механизмiн камтамасыз етедi [19]. Уакыт ете келе туылганнан кейiн 21 KYнi AMPARs cуббiрлiктiк курамында тагы бiр езгерю орын алады, GluA1 экспрессиясынын, децгеш темендейдi де GluA3 cуббiрлiгiмен ауыстырылады [34]. Себебi GluA3 cуббiрлiгi бар AMPARs GluA1 cуббiрлiгi бар рецепторлармен салыстырганда инактивациясы мен десенситациясы баяу [20], бул AMPARs непзделген жауаптардын, узактыгын арттыру, постсинапстык козгыштык жэне мидын, жетiлуi кезiнде пайда болатын узак мерзiмдi потенциация табалдырыгын темендетудщ негiзi болуы MYмкiн. Ми кыртысынын, неонатальды пирамидалык нейрондарынын, синапстарында постнатальды даму процесшде GluA2 cуббiрлiгi Yлеci жогарылай отырып AMPARs cуббiрлiктiк курамынын, езгеруi байкалады [16]. Жетiлмеген нейрондардын, синапстарындагы CP-AMPARs кептiгi онтогенез сатысымен тыгыз байланысты, ал егеукуйрыктарда емiрдiц 14-шi KYнiнде барлык глутаматергиялык синапстарда GluA2 cуббiрлiгi болады [33]. Сонымен катар, даму процесшде AMPARs экспрессиясынын, профилi астроциттер шыгаратын спецификалык реттеушi факторлардын, бакылауында болады [35]. Сондай-ак, интернейрондар Yшiн даму процесшде осы cуббiрлiк экспрессиясынын, езгерушщ дэлелi жок жэне AMPARs cуббiрлiктiк курамы тек интернейрон TYрiмен аныкталады [32].
Синапстык глутамат рецепторлары аркылы Ca2+ иондарынын, кiруi синапстык cерпiмдiлiктi индукциялау Yшiн ете мацызды. ¥зак мерзiмдi потенциация индукциясы NMDAR активтенуiмен байланысты болса да, Ca2+ иондарынын, CP-AMPARs аркылы енуi аталган рецепторларды кеп мелшерде экспрессиялайтын ГАМКергиялык интернейрондарда узак мерзiмдi синапстык сертмдшкт тудыруы MYMкiн. Кдйталанатын пресинапстык активтену
кезiнде бул рецепторлар аркылы Са2+ KYшейтiлген кiрiсi тежегiш нейрондарынын бiркатар синапстарында коздырушы синапстык бершстщ узак мерзiмдi eсуiне экелуi MYмкiн [36]. Постсинапстык AMPARs аркылы Са2+ кiрiсi гиппокамп нейрондарындагы синапстык депрессиянын кейбiр TYрлерiне катысады. Мишыктын жулдыз тэрiздi клеткалардагы параллель талшьщтардьщ синапстарындагы CP-AMPARs активтенуi косалкы TYPДiц CI-AMPARs ауысуын тудырады, осылайша, параллель талшыктардан глутаматтын босап шыгарылуын тeмендетедi. Крздыргыш нейрондар эдетте GluA2 суббiрлiгi мен CI-AMPARs кеп мелшерде экспрессиясын ЖYзеге асырса да, узак мерзiмдi потенциация индукциясы гиппокамп пирамидалык нейрондарында GluA2 суббeлiгiнен айырылган рецепторлармен жылдам орын ауыстыруына экеледi, уакыт ете келе олар Са2+ eткiзбейтiн рецепторлармен алмастырылады [37]. CP-AMPARs мундай кыска мерзiмдi iске косылуы узак мерзiмдi потенциалды индукциялау Yшiн кажет болуы MYмкiн. Осылайша, СР-AMPARs тежепш жэне коздыргыш нейрондардагы синапстык сертмдшктщ негiзгi буыны болып табылады. Сонымен катар, гиппокамптын пирамидалык нейрондарындагы GluA2 суббiрлiгi мен CI-AMPARs санынын узак уакытка тeмендеуi ишемия мен инсультте байкалады. РНК-нын, Q/R бeлiriнiн редакциялауындагы бузылыс ишемия мен спорадикалык амиотрофты склерозда да кездеседi. Одан ары карай Са2+ жэне Zn2+ иондарынын СР-AMPARs аркылы клетка шше енуi нейродегенерацияга экеледi [37]. Осылайша, синапстык AMPARs косалкы TYрлерiнiн eзгеруi синапстардын AMPAR-тэуелдi синаптикалык серпiмдiлiктi калыптастыру кабiлетi мен нейрондардын eмiршендiгiне эсер етуi MYмкiн. Эпилепсия мидын немесе онын, белгiлi бiр аймагындагы нейрондардын аномальды
синхрондалган белсендiлiгi нэтижесiнде пайда болатын кайталанатын ерiксiз курысулармен сипатталады [38]. Эпилепсиялык синхронизацияга кeптеген TYрлi процестер катысуы MYMкiн, бiрак синапс аркылы байланыскан коздыргыш нейрондардын желшершдеп каскадты козу ондаган жылдар бойы жалпы кeпшiлiк кабылдаган механизм болып кала бередь AMPARs тез коздырушы бершсте жетекшi рeл аткаратындыктан олар жалпыланган курысулардын дамуына, сонымен катар эпилептогенезге де катысады [7, 39-41]. АМРАЯб суббiрлiктiк курамы олардын функцияларын реттеудiн негiзгi жолдарынын бiрi болып табылады, сондыктан, курысулардан кейiн пайда болатын компенсаторлык жэне патологиялык eзгерiстер AMPARs eзгеруiн де камтиды деп болжанады [3, 34]. Курамында йиА2 суббiрлiгi жок AMPARs iске косылатын нейродегенерация гипотезасы Са2+ иондарынын GluA2 суббiрлiгi жок AMPARs аркылы калыпты жагдайда тек кальций eткiзбейтiн каналдарды экспрессиялайтын нейрондарга енуi эндогендiк глутаматка жауап ретiнде клеткалардын кешiктiрiлген eлiмiне iшiнара немесе толыгымен делдал болады деп болжайды [9]. AMPARs аркылы кальций eткiзгiштiгiнiн жогарылауы эпилептикалык устамалардын дамуына да эсер етуi MYMкiн [40]. AMPARs суббiрлiктiк курамынын eзгеруi iс ЖYзiнде жануарларда самай эпилепсиясынын эртYрлi модельдерiнде дэлелденiп кeрсетiлдi, бiрак бул
зерттеулер мидын эртYрлi аймак;тарындагы AMPARs жеке субб1рлжтершщ РНК; жэне/немесе белок денгешндеп экспрессиясынын жогарылауы, тeмендеуi немесе еш;андай езгер1стщ болмауы туралы ;айшылы;ты деректердi сипаттайды. Мэселен, Д. Кондорелли e3ÍHÍ^ эрштестерiмен [41] эпилепсиянын литий-пилокарпиндiк моделiндегi эпилептикалы; KYЙден кейiн гиппокамптагы GluAl жэне GluA3 суббiрлiктерiнiн экспрессиясынын тeмендегенiн керсетп. Каинат моделiнде жогарыда аталган авторлар ересектер мен жас жануарларда GluAl, GluA2 жэне GluA3 суббiрлiктерiнiн экспрессиясынын, темендеуш бай;ады [42]. Сонымен ;атар, ересектер мен жас егеу;уйры;тардыц гиппокампында эртYрлi модельдерде эпилепсиялы; KYЙдi индукциялаганнан кейiн жэне нау;астардын гиппокампында post mortem алганнан кейiн GluA2 суббiрлiгiнiн экспрессиясынын жогарылайтындыгы кeрсетiлдi [43]. Бул жагдайда экспрессиянын eзгеруi пилокарпиннен туындаган бiр реттiк эпилептикалы; KYЙден кешн бiрнеше апта бойы са;талуы MYмкiн [44]. Эпилепсиялы; KYЙ агымында AMPARs экспрессиясы мен функциясы профилiнде айтарльщтай eзгерiстер орын алатындыгы туралы айга;тар бар, олар курысу белсендiлiгi мен эксайтоуыттылыктын, жергiлiктi генерациясына экелуi MYмкiн [7, 12, 45]. К. Раджасекаран e3mÍH, эрiптестерiмен [7] пилокарпиннен туындаган эпилептикалы; KYЙ AMPARs траффикингiн бузатынын кeрсеттi, нэтижесiнде ми ;атпарларынын TYЙiршiктi тiстi клеткаларында жэне гиппокамптын СА1 аймагындагы нейрондарда GluA2 суббiрлiгiнен айырылган AMPARs функционалды экспрессиясы ЖYзеге асады. GluA2 суббiрлiгiнен айырылган AMPARs экспрессиясынын жогарылауы неонатальды ;урысулар модельдерiнде де гарсетшген [8]. Эдетте жетiлген ;оздыргыш нейрондарда AMPARs негiзiнен Ca2+ eткiзбейтiн болганды;тан, GluA2 суббiрлiгiнен айырылган AMPARs экспрессиялануы синапсты; берiлiстi KYшейтiп ;ана ;оймай, нейрондардын тiрi ;алуына да эсер етуi MYMкiн [1].
Х. Крестель e3 эрiптестерiмен [46] егеук;уйрык;тын жетiлген миында GluA2 суббiрлiгiнiн ;атысуымен ;урысуларга сезiмталдык;тын артып, рецептордын бул TYрi нейронды; желiнiн гипер;озгыштыгында манызды рeл ат;аратынын кeрсеттi. Самай эпилепсиясынын пилокарпиндiк моделiнде гиппокамп нейрондарынын мембраналарында CP-AMPARs экспрессиясынын жогарылауы бай;алады, бул ;айталанатын ;озу кезiнде Ca2+ иондарынын клеткаiшiлiк концентрациясынын жогарылауына экелуi MYMкiн [46]. Рефрактерлiк эпилепсиямен ауыратын нау;астардын гиппокампы пен самай ;ыртысында GluA2 суббiрлiктерiнiн
посттрансляциялы; модификациясынын
жогарылауы бай;алады, бул осы айма;тардагы глутамат;а жауаптарды KYшейтуi MYMкiн [47]. С. Ракаде жэне онын эрiптестерi [8] жана туылган егеукуйрыктардаFы гипоксиялы; ;урысулардан кейiн серин-880 ;алдыгы бойынша GluA2 суббiрлiгiнiн фосфорлануынын жогарылайтындыгын кeрсеттi, бул CP-AMPARs функционалды экспрессиясынын жогарылауымен байланысты. Ересек жануарлардагы пилокарпин тудырган эпилептикалы; KYЙ GluA2 суббiрлiгiнiн фосфорлануынын eзгеруiне экелуi MYMKrn [7]. Бас;а зерттеулерде амигдала киндлинп мен
эпилептикалы; куйден кейiн амигдаладагы, алмурт тэрiздi ми ;ыртысындагы жэне егеу;уйрык;тардагы лимбиялы; ЖYЙесiндегi GluA2 суббiрлiгi экспрессиясынын тeмендейтiндiгi кeрсетiлдi [47]. Пентилентетразол тудырган ;урысулардан кейiн егеу;уйрык;тардын гиппокампынын CA1 аймагында жэне тiстi ;атпарларында GluA2 мРНК; экспрессиясы тeмендейтiндiгi аны;талды [47]. Сонымен ;атар, осыган у;сас зерттеулер GluA2 жэне GluAl суббiрлiктерi экспрессиясынын да тeмендейтiнiн кeрсеттi. Гиппокампта пилокарпин тудырган эпилептикалы; KYЙден кешн GluAl суббiрлiгiнiн фосфорлану денгейiнiн жогарылайтындыгы аны;талды [45]. Пилокарпин моделiндегi эпилептикалы; KYЙден кейiн GluA2 экспрессиясынын едэуiр артуы, ал GluAl, GluA3 жэне GluA4 белоктары экспрессиясынын тeмендеуi, сонымен ;атар Ser831-GluAl жэне Ser880-GluA2 бойынша фосфорлану денгейiнiн тeмендеуi непзшен гиппокампта бай;алды. Бул пилокарпин енпзшгеннен кейiнгi эпилептикалы; KYЙде бай;алатын эксайтоуыттылы; жагдайында нейрондарды ;оргауды ;амтамасыз ететш глутамат;а AMPA жанамаланган синапсты; жауап реакциянын элсiреуiн кeрсетедi [12]. С. Ракаде eзiнiн эрiптестерiмен [8] ;урысулар GluAl жэне GluA2 суббiрлiктерiнiн фосфорлануынын тез жогарылауына экелуi MYмкiн екендтн кeрсеттi. Крзгыштьщтьщ жогарылауы уа;ыт eте келе курысудан кейiн екi суббiрлiктiн де экспрессиясынын жылдам артуымен байланысты. ¥стамадан кейiнгi кезенде AMPARs антагонисттерш ;олдану AMPARs потенциациясы мен фосфорлануын тeмендетедi, сол себептен эпилептикалы; KYЙдi емдеудiн тиiмдi стратегиясы бола алады [47-49]. AMPARs экспрессиясындагы eзгерiстер
таламокортикальды нейронды; желiдегi
осцилляцияга эсер ету ар;ылы абсансты эпилепсия фенотипiнiн дамуына ы;пал ететiндiгi туралы дэлелдер бар [50-52].
Сонымен, жануарлардын эпилепсия модельдершде CI-AMPARs CP-AMPARs-га ауысуы ;урысудан кейiн гиппокамп пен мидын бас;а айма;тарындагы пирамидалы; клеткалардын eлiмiне экеледь Сонымен ;атар, гиперактивтiлiк AMPARs посттранскрипциялы; сплайсингiн eзгерте алады, бул рецепторлардын десенситизация
кинетикасынын, демек ;озу уза;тыгынын сыни eзгеруiне экелуi MYмкiн. Фармакорезистенттi самай эпилепсиясынан зардап шегетш нау;астардын гиппокампынын астроциттерi кальций-eткiзушi жэне кальций-eткiзбейтiн AMPARs коэкспрессиялайды. Эпилепсиянын кейбiр TYрлерiнде астроциттiк AMPARs flip/flop сплайсинпнде спецификалы; eзгерiстер бай;алады [l3]. Кдлыпты жагдайда AMPARs десенситизациясы eздiгiнен устайтын устамалардын дамуына жол бермейтшдт кeрсетiлдi. AMPARs десенситизациясынын устамалардын белсендiлiгiнiн KYшi мен уза;тыгындагы сыни рeлiн растау GluAl геншщ "flip" конфигурациясынын шамадан тыс экспрессиялау ар;ылы алынды, бул ГАМ^ергиялы; тежелудiн ингибирленушен туындаган жиiлiгiн, уза;тыгын жэне ауырлыгын арттырады. Курысудьщ бул KYшеюiн непзп устаманын белсендiлiгiне эсер етпестен AMPARs антагонист жойды [53].
AMPARs сплайс-нус;алары транскрипциясынын экспрессиясын ЖYЙелi зерттеу жедел жэне созылмалы
аудиогендж курысулардын, индукциясына жауап ретiнде гиппокамп CA1 аймаFында эпилептикалы; белсендшктщ таралуын KYшейтетiн GluA2 суббiрлiriнiн, flip нус;асынын, жоFарылаFанын кeрсеттi [53].
Осылайша, ;олда бар мэлiметтерге сэйкес, AMPARs эртYрлi конвульсиялы; жаFдайлардын, патологиялы; процесiне ;атысады, дегенмен бай;алFан
eзгерiстердщ сипаты мен динамикасы айтарльщтай eзгеруi MYмкiн [52, 54]. Бул AMPARs эпилепсиянын, фармакотерапиясынын, перспектив^ нысанына айналдырып отыр, б1ра; олардын, этиологиясы эртYрлi ;yрысулардаFы рeлi одан эрi зерттеудi ;ажет етедг
ЭДЕБИЕТТЕР
1 Traynelis S.F. et al. Glutamate Receptor Ion Channels: Structure, Regulation, and Function // Pharmacological Reviews. - 2010. - Vol. 62, No. 3. - P. 405-496.
2 Isaac J.T.R. et al. The Role of the GluR2 Subunit in AMPA Receptor Function and Synaptic Plasticity // Neuron. -2007. - Vol. 54, No. 6. - P. 859-871.
3 Lu W. et al. Subunit Composition of Synaptic AMPA Receptors Revealed by a Single-Cell Genetic Approach // Neuron. - 2009. - Vol. 62, No. 2. - P. 254-268.
4 Wiltgen B.J. et al. A Role for Calcium-Permeable AMPA Receptors in Synaptic Plasticity and Learning // PloS One.
- 2010. - Vol. 5, No. 9. - e12818.
5 Park P. et al. Calcium-Permeable AMPA Receptors Mediate the Induction of the Protein Kinase A-Dependent Component of Long-Term Potentiation in the Hippocampus // Journal of Neuroscience. - 2016. - Vol. 36, No. 2. - P. 622-631.
6 Loddenkemper T. et al. Subunit Composition of Glutamate and Gamma- Aminobutyric Acid Receptors in Status Epilepticus // Epilepsy Research. - 2014. - Vol. 108, No 4. - P. 605-615.
7 Rajasekaran K. et al. Calcium-Permeable AMPA Receptors Are Expressed in a Rodent Model of Status Epilepticus // Annals of Neurology. - 2012. - Vol. 72, No. 1.
- P. 91-102.
8 Rakhade S.N. et al. Early Alterations of AMPA Receptors Mediate Synaptic Potentiation Induced by Neonatal Seizures // Journal of Neuroscience. - 2008. - Vol. 28, No. 32. - P. 7979-7990.
9 Liu S.J. et al. Ca2+-Permeable AMPA Receptors in Synaptic Plasticity and Neuronal Death // Trends In Neurosciences.
- 2007. - Vol. 30, No. 3. - P. 126-134.
10 Lee K. et al. AMPA Receptors as Therapeutic Targets for Neurological Disorders. 1st ed. - Elsevier Inc., 2016. - 203 p.
11 Curia G. et al. Pathophysiogenesis of Mesial Temporal Lobe Epilepsy: Is Prevention of Damage Antiepileptogenic? // Current Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol. 21, No. 6. -P. 663-688.
12 Russo I. et al. AMPA Receptor Properties Are Modulated in the Early Stages Following Pilocarpine-Induced Status Epilepticus // NeuroMolecular Medicine. - 2013. - Vol. 15.
- P. 324-338.
13 Greger I.H. et al. Structural and Functional Architecture of AMPA-Type Glutamate Receptors and Their Auxiliary Proteins // Neuron. - 2017. - Vol. 94, No. 4. - P. 713-730.
14 Gulledge A.T. et al. Electrical Advantages of Dendritic Spines // PloS one. - 2012. - Vol. 7, No. 4. - e36007.
15 Hull C. et al. Postsynaptic Mechanisms Govern the Differential Excitation of Cortical Neurons by Thalamic Inputs // Journal of Neuroscience. - 2009. - Vol. 29, No. 28.
- P. 9127-9136.
16 Ho M.T.-W. et al. Developmental Expression of Ca2+-Permeable AMPA Receptors Underlies Depolarization-Induced Long-Term Depression at Mossy Fiber CA3 Pyramid Synapses // Journal of Neuroscience. - 2007. -Vol. 27, No. 43. - P. 11651-11662.
17 Bloodgood B.L. et al. Regulation of Synaptic Signalling by Postsynaptic, Non-Glutamate Receptor Ion Channels // The Journal of Physiology. - 2008. - Vol. 586, No. 6. - P. 1475-1480.
18 Kielland A. et al. Activity Patterns Govern Synapse-Specific AMPA Receptor Trafficking between Deliverable and Synaptic Pools // Neuron. - 2009. - Vol. 62, No. 1. - P. 84-101.
19 Schwenk J. et al. Functional Proteomics Identify Cornichon Proteins as Auxiliary Subunits of AMPA Receptors // Science. - 2009. - Vol. 323, No. 5919. - P. 1313-1319.
20 Suzuki E. et al. The Fast Kinetics of AMPA GluR3 Receptors Is Selectively Modulated by the TARPs Gamma 4 and Gamma 8 // Molecular and Cellular Neurosciences. -2008. - Vol. 38, No. 1. - P. 117-123.
21 Milstein A.D. et al. Regulation of AMPA Receptor Gating and Pharmacology by TARP Auxiliary Subunits // Trends in Pharma- cological Sciences. - 2008. - Vol. 29, No. 7. - P. 333--339.
22 Milstein A.D. et al. TARP Subtypes Differentially and Dose-Dependently Control Synaptic AMPA Receptor Gating // Neuron. - 2007. - Vol. 55, No. 6. - P. 905-918.
23 Kato A.S. et al. New Transmembrane AMPA Receptor Regulatory Protein Isoform, y-7, Differentially Regulates AMPA Receptors // Journal of Neuroscience. - 2007. - Vol. 27, No. 18. - P. 4969-4977.
24 Cho C.-H. et al. Two Families of TARP Isoforms That Have Distinct Effects on the Kinetic Properties of AMPA Receptors and Synaptic Currents // Neuron. - 2007. - Vol. 55, No. 6. - P. 890-904.
25 Savtchouk I. et al. Remodeling of Synaptic AMPA Receptor Subtype Alters the Probability and Pattern of Action Potential Firing // Journal of Neuroscience. - 2011.
- Vol. 31, No. 2. - P. 501-511.
26 Clem R.L. et al. Calcium-Permeable AMPA Receptor Dynamics Mediate Fear Memory Erasure // Science. -2010. - Vol. 330, No. 6007. - P. 1108-1112.
27 Liu Y. et al. A Single Fear-Inducing Stimulus Induces a Transcription-Dependent Switch in Synaptic AMPAR Phenotype // Nature Neuroscience. - 2010. - Vol. 13, No. 2.
- P. 223-231.
28 Willard S.S. Glutamate, Glutamate Receptors, and Downstream Signaling Pathways // International Journal of Biological Sciences. - 2013. - Vol. 9, No. 9. - P. 948-959.
29 Liu S.J. et al. Ca(2+) Permeable AMPA Receptors Switch Allegiances: Mechanisms and Consequences // The Journal of Physiology. - 2012. - Vol. 590, No. 1. - P. 13-20.
30 Kessels H.W. et al. Roles of Stargazin and Phosphorylation in the Control of AMPA Receptor Subcellular Distribution // Nature Neuroscience. - 2009. -Vol. 12, No. 7. - P. 888-896.
31 Pelkey K.A. et al. Pentraxins Coordinate Excitatory Synapse Maturation and Circuit Integration of Parvalbumin Interneurons // Neuron. - 2015. - Vol. 85, No. 6. - P. 1257-1272.
32 Matta J.A. Developmental Origin Dictates Interneuron AMPA and NMDA Receptor Subunit Composition and Plasticity // Nature Neuroscience. - 2013. - Vol. 16, No. 8.
- P. 1032-1041.
33 Wang H.-X. et al. Development of Calcium-Permeable AMPA Receptors and Their Correlation with NMDA Receptors in Fast-Spiking Interneurons of Rat Prefrontal Cortex // The Journal of Physiology. - 2010. - Vol. 588, Pt 15. - P. 2823-2838.
34 Henley J.M. et al. Synaptic AMPA Receptor Composition in Development, Plasticity and Disease // Nature Reviews Neuroscience. - 2016. - Vol. 17, No. 6. - P. 337-350.
35 Allen N.J. Role of Glia in Developmental Synapse Formation // Current Opinion in Neurobiology. - 2013. -Vol. 23, No. 6. - P. 1027-1033.
36 Lamsa K.P. et al. Anti-Hebbian Long-Term Potentiation in the Hippocampal Feedback Inhibitory Circuit // Science. - 2007. - Vol. 315, No. 5816. - P. 1262-1266.
37 Guire E.S. et al. Recruitment of Calcium-Permeable AMPA Receptors during Synaptic Potentiation is Regulated by CaM-Kinase I // Journal of Neuroscience. - 2008. - Vol. 28, No. 23. - P. 6000-6009.
38 Rogawski M.A. et al. AMPA Receptors as a Molecular Target in Epilepsy Therapy // Acta Neurologica Scandinavica. Supplementum. - 2013. - No. 197. - P. 9-18. 39. Bracey J.M. et al. Prolonged Seizure Activity Leads to Increased Protein Kinase A Activation in the Rat Pilocarpine Model of Status Epilepticus // Brain research.
- 2009. - Vol. 1283. - P. 167-176.
40 Citraro R. et al. Targeting a-Amino-3-Hydroxyl-5-Methyl-4-Isoxazole-Propionate Receptors in Epilepsy // Expert opinion on therapeutic targets. - 2014. - Vol. 18, No. 3. - P. 319-334.
41 Condorelli D.F. et al. Changes in Gene Expression of AMPA-Selective Glutamate Receptor Subunits Induced by Status Epilepticus in Rat Brain // Neurochemistry international. - 1994. - Vol. 25, No. 4. - P. 367-376.
42 Rogawski M.A. Revisiting AMPA Receptors as an Antiepileptic Drug Target // Epilepsy currents / American Epilepsy Society. - 2011. - Vol. 11, No. 2. - P. 56-63.
43 Hu Y. et al. Expression of AMPA Receptor Subunits in Hippocampus after Status Convulsion // Child's Nervous System. - 2012. - Vol. 28. - P. 911-918.
44 Hu H. Fast-Spiking, Parvalbumin+ GABAergic Interneurons: From Cellular Design to Microcircuit Function // Science. - 2014. - Vol. 345, No. 6196. -P. 1255263-1255263.
45 Lopes M.W. et al. Time-Dependent Modulation of AMPA Receptor Phosphorylation and mRNA Expression of NMDA Receptors and Glial Glutamate Transporters in the Rat Hippocampus and Cerebral Cortex in a Pilocarpine Model of Epilepsy // Experimental Brain Research. - 2013. - Vol. 226, No. 2. - P. 153-163.
46 Krestel H.E. et al. A Genetic Switch for Epilepsy in Adult // Journal of Neuroscience. - 2004. - Vol. 24, No. 46. - P. 10568-10578.
47 Fritsch B. Treatment of Early and Late Kainic Acid-Induced Status Epilepticus with the Noncompetitive AMPA Receptor Antagonist GYKI 52466 // Epilepsia. - 2010. -Vol. 51, No. 1. - P. 108-117.
48 Gaidin S.G., Zinchenko V.P. et al. Epileptiform activity promotes decreasing of Ca2+ conductivity of NMDARs, AMPARs, KARs, and voltage-gated calcium channels in Mg2+-free model // Epilepsy Research. - 2019. - Vol. 158. - Article. 106224.
49 Zinchenko V.P. et al. Visualization, Properties, and Functions of GABAergic Hippocampal Neurons Containing Calcium-Permeable Kainate and AMPA Receptors // Biochemistry (Moscow), Supplement Series A: Membrane and Cell Biology. - 2020. - Vol. 14, No. 1. - P. 44-53.
50 Kennard J. et al. Stargazin and AMPA Receptor Membrane Expression Is Increased in the Somatosensory Cortex of Genetic Absence Epilepsy Rats from Stras- bourg // Neurobiology of Disease. - 2011. - Vol. 42, No. 1. - P. 4854.
51 Barad Z. et al. Selective Loss of AMPA Receptors at Corticothalamic Synapses in the Epileptic Stargazer Mouse // Neuroscience. - 2012. - Vol. 217. - P. 19--31.
52 Dolgacheva L.P., Tuleukhanov S.T., Zinchenko V.P. Participation of Ca2+-Permeable AMPA Receptors in Synaptic Plasticity // Biochemistry (Moscow), Supplement Series A: Membrane and Cell Biology. - 2020. - Vol. 14, No. 3. - P. 194-204.
53. Gitai D.L.G. et al. Increased Expression of GluR2-Flip in the Hippocampus of the Wistar Audiogenic Rat Strain after Acute and Kindled Seizures // Hippocampus. - 2010. - Vol. 20, No. 1. - P. 125-133.
54 Зинченко В.П., Гайдин С.Г., Теплов И.Ю., Косенков А.М., Сергеев А.И., Долгачева Л.П., Тулеуханов С.Т. Визуализация, свойства и функции ГАМК-ергических нейронов гиппокампа, содержащих кальций-проницаемые каинатные и AMPA-рецепторы // Биологические мембраны. - 2020. - Т. 37, №1. - С. 2233.
!Б.К. Кайрат *, !С.Т. Тулеуханов, 2В.П. Зинченко
1Казахский национальный университет им. аль-Фараби, г. Алматы, Казахстан 2Институт биофизики клетки РАН, г. Пущино, Россия *E-mail: Bakytzhan.Kairat@kaznu.kz
РОЛЬ КАЛЬЦИЙ-ПРОВОДЯЩИХ AMPA-РЕЦЕПТОРОВ в синаптической передаче
Глутаматергический путь сигнализации является одним из важнейших типов синаптической передачи в головном мозге. Ее роль является ключевой при нормальном функционировании головного мозга и выполнения когнитивных функций, а нарушения их функций приводят к снижению таких когнитивных функции головного мозга, как восприятие, запоминание, передача и обработка сигналов. Важнейшую роль в проведении сигналов в глутаматергических синапсах играют ионотропные рецепторы глутамата, в том числе АМРА-рецепторы. Эти рецепторы обладают чрезвычайно быстрой
кинетикой активации и инактивации обеспечивает быструю деполяризацию постсинаптической мембраны с миллисекундным разрешением и высокоточное распространение импульсов между нейронами. Таким образом, нарушение функций АМРА-рецепторов может привести к изменениям в балансе возбуждения и торможения, а также развитию патологической активности нейронных сетей, в том числе и эпилептиформной активности. Это делает AMPA-рецепторы перспективной мишенью для фармакотерапии эпилепсии. В данной обзорной статьи рассматриваются основные механизмы
активации кальций-проводящих АМРА-рецепторов, участвующие в регулировании синаптической передачи и пластичности.
Ключевые слова: АМРА-рецепторы, глутаматные рецепторы, интернейроны, синапс, долговременная потенциация, нейродегенерация, эпилепсия.
iB.K. Kairat*, iS.T. Tuleukhanov, 2V.P. Zinchenko
!Al-Farabi Kazakh National University, Almaty, Kazakhstan 2Institute of Cell Biophysics RAS, Pushchino, Russia *E-mail: Bakytzhan.Kairat@kaznu.kz
THE ROLE OF CALCIUM-PERMEABLE AMPA-RECEPTORS IN SYNAPTIC TRANSMISSION
Resume: The glutamatergic signaling pathway is one of the most important types of synaptic transmission in the brain. Its role is key in normal brain function and cognitive function, and impaired brain functions lead to reduced cognitive functions such as perception, memory, signal transmission and processing. Ionotropic glutamate receptors, including AMPA-receptors, play an important role in conducting signals in glutamatergic synapses. These receptors have extremely fast activation and inactivation kinetics, providing rapid postsynaptic membrane depolarization with millisecond resolution and high-precision pulse propagation between neurons. Thus, a
violation of the functions of AMPA receptors can lead to changes in the balance of excitation and inhibition, as well as the development of pathological activity of neural networks, including epileptiform activity. This makes AMPA receptors a promising target for the pharmacotherapy of epilepsy. This review article discusses the main mechanisms of activation of calcium-permeable AMPA receptors involved in the regulation of synaptic transmission and plasticity. Keywords: AMPA receptors, glutamate receptors, interneurons, synapse, long-term potentiation, neurodegeneration, epilepsy.
УДК 616.895.8 - 616.891
*Распопова Н.И., 2Джамантаева М.Ш., 3Бастасова У.А. 2Сулейменова А.А., 2Бойко В.С., 2Логачева Н.Н.,
1 АО «Национальныймедицинский университет» Алматы, Казахстан 2 РГКП на ПХВ «Республиканский научно-практический центр психического здоровья» МЗ РКАлматы, Казахстан
з КГП на ПХВ «Центр психического здоровья» УЗ г. Алматы
К ВОПРОСУ О ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОМ ДИАГНОСТИКЕ ПСЕВДОНЕВРОТИЧЕСКОИ
ШИЗОФРЕНИИ И НЕВРОЗОВ
В статье представлены результаты клинического анализа 30 пациентов, находившихся на стационарном лечении в Республиканском научно-практическом центре психического здоровья с диагнозом: «Шизотипическое расстройство F21.3». В процессе исследования было установлено, что при истинных неврозах основой для формирования обсессивно-компульсивных, ипохондрических и астенических расстройств являются аффективные тревожно-депрессивные расстройства, а при псевдоневротической шизофрении данные расстройства являются следствием характерных для шизофрении нарушения ассоциативного процесса мышления.
Ключевые слова: шизотипическое расстройство, псевдоневротическая шизофрения, невроз, обсессивно-компульсивное расстройство, ипохондрия, неврастения.
Понятие о «благоприятно, мягко протекающей шизофрении» [1] связано с термином «латентная» шизофрения, который впервыев 1908 году был использован M. Jahrmaerker [2]. Под термином «латентная» dementiapraecox он подразумевал такие незначительные изменения «в направлении слабоумия», которые при обычном, не тщательном обследовании не обнаруживаются. В последующем концепция «латентной шизофрении» освящалась в работах E. Bleuler [3, 4], который первоначально рассматривал «латентную шизофрению» как ранний этап манифестного психоза, но в последующем сложилось мнение, что «мягкая» шизофрения - это «самостоятельный шизофренический процесс», выступающий под видом различных неврозов с разнообразной «микросимптоматикой» [5-7]. В настоящее время в Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10) данная форма шизофрении выделена в самостоятельную рубрику «Шизотипическое расстройство F21», а псевдоневротическая или неврозоподобная шизофрения является одним из его клинических вариантов.
Как в работах, посвященных вялотекущей неврозоподобной шизофрении, так и в исследованиях, касающихся клиники и динамики тревожно-депрессивных невротических расстройств [8-13], часто указывается на сложности в дифференциальной диагностике этих различных по этиологии, но во многом схожих по клиническим проявлениям психопатологических состояний, что определяет актуальность настоящей работы. Целью исследования является уточнение клинических критериев псевдоневротической шизофрении и неврозов, позволяющих проведение их дифференциальной диагностики. Материал и методы исследования: С использованием основного клинико-
психопатологического метода исследования было обследовано 30 пациентов психиатрического стационара РГКП на ПХВ «Республиканский научно-практический центр психического здоровья» МЗ РК с диагнозом по МКБ-10 «Шизотипическое расстройство в форме псевдоневротической шизофрении F21.3». Для проведения целенаправленного клинического анализа все обследованные пациенты с шизотипическим расстройством по ведущему
психопатологическому синдрому были разделены на 3 группы:
1-я группа - пациенты с преобладанием в клинической картине псевдоневротической шизофрении обсессивно-компульсивных расстройств;
2-я группа - пациенты с преобладанием в клинической картине псевдоневротической шизофрении ипохондрических расстройств;
3- я группа - пациенты с преобладанием в клинической картине псевдоневротической шизофрении астенических расстройств.
1. Пациенты с преобладанием в клинической картине псевдоневротической шизофрении обсессивно-компульсивных расстройств составили группу из 11 человек. Это были преимущественно лица мужского пола: (8 - мужчины и 3 - женщины), молодого возраста от 19 до 30 лет. Обращает на себя внимание достаточно часто выявляющаяся в анамнезе этих больных отягощенная наследственность психическими расстройствами и суицидами у близких родственников. Лишь у 5 из них в анамнезе не имелось прямых указаний на наличие психических расстройств у родственников, но отмечались некоторые особенности характера родителей, такие как повышенная тревожность и мнительность, эмоциональная холодность и жестокое обращение с детьми.
В преморбиде заболевания у пациентов не наблюдалось задержек в психическом развитии, в отдельных случаях даже отмечалось опережение сверстников в интеллектуальных способностях. Все пациенты достаточно успешно обучались в общеобразовательной школе, многие в дальнейшем продолжили обучение в высших учебных заведениях. В то же время практически у всех пациентов в этой группе с детских лет описываются особенности отдельных черт формирующегося характера: тревожно-мнительные, сензитивные, эгоцентричные, рано начавшие проявляться шизоидные черты характера в форме нарастающей замкнутости, отгороженности, эмоциональной холодности. В отдельных случаях прослеживалась утрата способности испытывать положительные эмоции (ангедония), потеря интереса к учебе, элементы метафизической интоксикации с оторванными от реальности однонаправленными интересами:
