CC BY
5
УДК в||.«3-074:*12.т.»
К ИЗУЧЕНИЮ СОСТОЯНИЯ АДАПТАЦИИ И КОМПЕНСАЦИИ ФУНКЦИЙ ОРГАНИЗМА В САНИТАРНО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Г. Н. Красовский, А. А. Королев
Кафедра коммунальной гигиены I Московского медицинского института
им. И. М. Сеченова
Установление степени напряжения функций организма, определение границы перехода от адаптации к компенсации, от физиологического состояния к патологическому являются одной из наиболее трудных задач санитар-но-токсикологических исследований. Особенно сложно анализировать такие промежуточные состояния, при которых наблюдаются кратковременные отклонения изучаемых показателей в ту или иную сторону. Неизбежно возникает вопрос о том, не есть ли это просто ошибка опыта (выскакивающие величины) или же это признак временной декомпенсации функции. Для решения данного вопроса обычно стремятся использовать различные функциональные нагрузки. Однако большинство рекомендуемых функциональных нагрузок являются неспецифическими, вызывающими функциональное напряжение ряда систем или органов организма (голодание, введение этанола, двигательные и температурные нагрузки, беременность, экспериментальное инфицирование и т. д.). Даже нагрузки на отдельные звенья обмена (сахарная и водная нагрузки, нагрузка бромсульфалеином и др.) во многом неспецифические. Поэтому подобного рода пробы наряду с влиянием на возможно пораженную функцию одновременно активизируют различные, зачастую отдаленно связанные системы обмена, что может, напротив, способствовать усилению компенсации пораженной функции. Кстати сказать, этим принципом руководствуется раздражающая (стимулирующая) неспецифическая терапия некоторых патологических состояний.
Безусловно, наиболее ценную информацию могли бы дать специфические нагрузки непосредственно на поражаемое звено обмена. К сожалению, в эксперименте нагрузки такого рода практически не применяются из-за отсутствия данных о характере специфической нагрузки (раздражителя) на поражаемый фермент и звено обмена или связанных с ними систем обменных реакций, подключаемых по принципу обратной связи, и показателях, позволяющих контролировать эти процессы.
Мы попытались преодолеть подобные затруднения путем использования в качестве специфической нагрузки само изучаемое вещество, вводимое в повышенной дозе, и применить ее в конце хронического эксперимента, когда в известной степени выясняются токсикодинамические особенности вещества.
Рассмотрим методическую сторону проведения рекомендуемой функциональной нагрузки. Прежде всего нагрузку следует применять у всех подопытных животных, подвергавшихся интоксикации различными дозами изучаемого вещества, включая и дозу, при действии которой не выявлено сдвигов ни по одному из испытанных в опыте тестов, так как и в этом случае остается неясной степень напряжения адаптационных механизмов организма.
При определении условий использования нагрузки может возникнуть опасение, что предложенная проба, предусматривающая введение токсического вещества всем группам животных, включая контрольную, приведет к искажению результатов хронического эксперимента. Однако правильно выбранная доза будет вызывать только функциональные изменения, полностью исчезающие практически к 1-м суткам. Более того, если даже
будет использована неправильно выбранная (завышенная) доза, то через 3—4 недели в большинстве случаев полностью исчезнут все последствия острого действия даже токсических доз, близких к смертельным. Опыт гигиенического нормирования показывает, что после прекращения интоксикации (восстановительный период) пораженные функции нормализуются довольно быстро (даже в отношении высококумулятивных веществ), не более чем через 30—45 дней. Таким образом, использование рекомендуемой пробы иногда может удлинить эксперимент на 1 — 1'/2 месяца. Но и в таких случаях ценность полученной информации будет полностью оправдывать затраченное время.
Одним из наиболее важных условий успешного применения нагрузки является правильный выбор дозы вещества. Ввиду того что характер рекомендуемой пробы осуществляется по принципу доза — эффект, реакция должна проявляться в первые часы или по крайней мере в первые дни после введения; доза изучаемого вещества должна быть достаточно велика, но не настолько, чтобы вызывать грубые морфологические изменения в организме, не говоря уже о возможных летальных исходах, а время наблюдения желательно не ограничивать одной точкой. Обычно наиболее выраженные функциональные сдвиги обнаруживаются при введении от У6 доУ10в ЬО60 вещества в зависимости от степени кумулятивности его. Ориентирами при этом могут служить дозы и характер наблюдавшихся изменений как в опытах по изучению кумулятивных свойств веществ, так и в подостром опыте. Оптимальным решением вопроса является предварительное определение дозы, оказывающей пороговое действие на организм при однократном введении (порог однократного действия, как это принято в области гигиены труда). В то же время соответствующие исследования могут послужить хорошим ориентиром в выборе доз для хронического эксперимента. Поэтому такие исследования целесообразно проводить одновременно с опытом по изучению кумулятивных свойств вещества.
Действие выбранной дозы должно изучаться в динамике. При этом желательно уловить не только максимальные сдвиги в организме, но и глубину, стойкость и направленность этих изменений. Особенно ценную информацию можно получить при изучении восстановительного периода для прореагировавшей функции.
Если в ходе предыдущих опытов не получено конкретных сведений о характере кривой доза — эффект в отношении данного вещества, то можно ориентировочно рекомендовать динамические наблюдения в интервале 1—6—12—24 часа. В крайнем случае, хотя это и связано с потерей информации, допустимо однократное исследование в интервале от 1 до 5 часов при быстро и 1 раз в сутки при медленно реагирующих показателях. Если однократное введение вещества не вызовет ожидаемых функциональных изменений, о чем в первую очередь судят по состоянию животных контрольной группы, то следует применить дополнительную нагрузку той же дозой на следующие сутки до получения эффекта у контрольных животных.
При выборе тестов для исследования необходимо ориентироваться на наиболее показательные, ранее всего и максимально выраженно реагировавшие в хроническом эксперименте, а также тесты, относительно изменений которых в предшествующие сроки эксперимента имелись сомнения.
Полезным оказывается изучение активности различных ферментов крови, уровня содержания биологически активных групп, метгемоглобина и других относительно несложных методов, применение которых не требует большого количества крови.
Анализ полученных результатов значительно упрощается, если в хроническом опыте уже установлена действующая доза и соблюдена пропорциональность между изученными дозами. Тогда основными ориентирами для оценки адаптационных возможностей организма являются степень сдвига и характер направленности кривой доза — эффект у животных с признаками интоксикации и контрольных животных.
Если у животных, получивших вещество в дозе, не вызвавшей четких сдвигов, характер кривой аналогичен действующей дозе, то, видимо, адаптационные возможности организма находились в ослабленном состоянии и легко декомпенсируются. Не будет представлять затруднения анализ полученных результатов, напоминающих кривую контрольной группы. В этом случае адаптационные возможности организма настолько велики, что детоксикация и экскреция яда не сопровождаются заметным напряжением функции организма.
Могут наблюдаться и другие варианты, например, когда степень сдвига кривой доза — эффект напоминает степень сдвига кривой контроля, но за-тём изменение показателя идет в обратном направлении по сравнению с действующей дозой. Не исключено также, что направленность изменений в опытной группе будет противоположна направленности сдвигов в контроле, хотя степень реагирования будет незначительной и кратковременной, как и в контроле. Возможен, кроме того, вариант, характеризующийся отсутствием видимых изменений изучаемой функции после нагрузки при отчетливых сдвигах у контрольных животных. Все изложенные нами варианты позволяют говорить о хорошо компенсируемой функции организма.
Если же в конце хронического санитарно-токсикологического эксперимента не удается установить безусловно действующую дозу, анализ полученных результатов после нагрузки несколько затруднится. Единственно возможным в таких случаях будет сравнение результатов с контролем, что зачастую оказывается достаточным для суждения о степени компенсации и даже адаптации организма.
В качестве примера приведем результаты использования рекомендуемой функциональной пробы в опытах по гигиеническому нормированию ок-тилового спирта. В опытах на белых крысах было изучено хроническое действие его доз, составляющих 0,75, 7,5 и 75 мк/кг. Через 6 месяцев затравки этими дозами по всем испытанным тестам не удалось выявить действия на организм октанола. Однако на 3-м месяце эксперимента у животных, получавших наивысшую дозу его, наблюдалось кратковременное угнетение активности каталазы крови с последующей нормализацией показателя, несмотря на продолжавшуюся затравку. К 6-му месяцу отмечена даже некоторая тенденция к повышению активности каталазы (см. рисунок).
Поэтому в конце эксперимента была проведена нагрузка октанолом в дозе, равной '/6 ЕО60- Эту лозу мы выбрали потому, что октанол является малокумулятивным соединением и высшая испытанная в хроническом эксперименте доза составляла '/во ЬО60. В соответствии с результатами хронического эксперимента требовалось проследить изменения активности каталазы после нагрузки. Вместе с тем мы сочли целесообразным одновременно контролировать уровень активности и других окислительных ферментов: пероксидазы, оксидазы, а также холинэстеразы.
Увеличение количества тестов заставило нас ограничиться одной временной точкой наблюдения — 3 часами. Перед введением были сняты фоновые показатели. Через 3 часа после введения октанола активность каталазы у животных, получавших его в дозах 0,75 и 7,5 мк/кг, оставалась в границах прежних колебаний и соответствовала контролю, тогда как у животных, получавших октанол в дозе 75 мг/кг, активность каталазы заметно возросла (см. рисунок).
С учетом того, что у контрольных животных не наблюдалось реакции на введение октанола и отсутствовали изменения активности других изучаемых ферментов, было решено продолжить нагрузку на 2-е, а затем и на 3-й сутки. После введения я/6 Ь05„ у контрольных животных и у животных, получавших октанол в дозах 0,75 и 7,5 мг/кг, зафиксировали подъем активности каталазы, тогда как у животных, получавших максимальную дозу его, активность фермента после ее первоначального подъема значительно понизилась. В то же время реакция со стороны других изученных ферментов отсутствовала.
Таким образом, удалось четко определить, что функции организма животных, получавших октанол в дозе 75 мг/ьг, находились в относительно хорошо скомпенсированном состоянии, так как однократная нагрузка ок-танолом в значительной дозе вызвала только адаптационное напряжение функции организма, которое сменялось декомпенсацией лишь после введения 3/Б LD60 вещества. Очевидно, ранее отмеченное в хроническом опыте
изменение активности каталазы было неслучайным и свидетельствовало о проявлении токсического действия октанола на организм.
В отношении остальных испытанных доз октанола можно было сказать, что они не влияют на функциональное состояние организма, так как реакция ферментов у животных, получавших эти дозы, была аналогична той, которая обнаружилась у контрольных животных.
Все находившиеся в опыте животные были забиты через 3 недели. У них отсутствовали какие-либо морфологические изменения во внутренних органах, не отмечалось изменений весовых коэффициентов внутренних органов, содержания в них витамина С, сульфгид-рильных групп и активности холинэстеразы.
Следовательно, рекомендуемая функциональная проба позволила четко дифференцировать состояние адаптации и компенсации функций организма и тем самым определить с большей достоверностью действующую и недействующие дозы октанола в условиях хронической интоксикации.
Поступила 12/VI 1969 г.
A STUDY OF COMPENSATION AND ADAPTATION FUNCTIONS OF THE BODY IN SANITARY AND TOXICOLOGIGAL INVESTIGATIONS
G. N. Krasovsky, A. A. Korolev
In sanitary and toxicological investigations the adaptation and compensation functions of the body are more often determined by means of various functional test, the majority of which are nonspecific. The authors suggest the investigated substance, which is introduced at the end of a chronic experiment in a much higher dose, to use as a specific load. The action of the substance in the most sensitive tests is assessed according to the principle of a dose-effect. Analysis of the nature and direction of the curve in various groups of animals, including control cnes, will allow to evaluate objectively and to differentiate adaptation and compensation functions of the body.
УДК «13.31'18в.25'3»-0|8
О ДЕЙСТВИИ НИТРИДА НИОБИЯ НА ОРГАНИЗМ ЖИВОТНЫХ
Кандидаты мед. наук Л. В. Косова и А. А. Ярошева
Медицинский институт им. А. М. Горького, Донецк
За последние годы в металлургической, химической и машиностроительной промышленности, в атомной энергетике и реактивной технике, в промышленности полупроводников отмечается растущий спрос на тугоплавкие
26
Фон
/ ¿7 Ш ¿Г Р Z? ЕЯ время наблюдения (6/иесяцат)
Р777
Влияние длительной затравки октанолом 2 на
каталазную активность крови белых крыс. I— контроль; 2—доза 0.75 мг/кг; 3— доза 7,5 мг/кг-, 4 — доза 75 мг/кг.
