CC BY
38Изучение полиморфизма генов рецептора дофамина 4-го типа (DRD4) и дофаминового транспортёра (DAT) у лиц с антисоциальным поведением и представителей экстремальных профессий
Кушнарёв Александр Петрович,
кандидат медицинских наук, соискатель, Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова E-mail: saha74@mail.ru
Проведено изучение полиморфизмов VNTR генов DRD4 и DAT у мужчин, осуждённых за совершение преступления, и двух контрольных групп, состоящих из лиц экстремальных профессий и выборки населения в целом. В группу лиц экстремальных профессий входили испытуемые, не имевшие в анамнезе антисоциального поведения. Из крови лиц, принимавших участие в исследовании, выделяли ДНК методом фенол-хлороформной экстракции. Генотипирование полиморфизмов VNTR генов DRD4 и DAT проводили методом полимеразной цепной реакции по опубликованным методикам. Установлено, что среди лиц, осуждённых за тяжкие и особо тяжкие преступления чаще встречаются носители длинных аллелей DRD4, аналогично группе лиц экстремальных профессий (без судимости по обеим родственным линиям). Носители генотипа 9/9 DAT чаще встречаются среди совершивших преступления небольшой тяжести. Частота сочетания генотипа 4/7 DRD4 и генотипа 10/10 DAT значительно выше среди осуждённых за насильственные преступления и лиц экстремальных профессий. Полученные результаты исследований подтверждает гипотезу о генетической предрасположенности к различным вариантам экстремального поведения, опосредованной генетическими детерминантами, участвующими в функционировании нейро-медиаторных систем, в том числе контролирующих пути дофамина.
Ключевые слова: психогенетика; психофизиология; ней-ропсихиатрия; полиморфизм генов; нейромедиаторная система психогенетические особенности поведение; антисоциальное поведение; экстремальные профессии.
е
CJ
Е
см см о см со
Введение. Предрасположенность к различным видам экстремального поведения может проявляться в различных формах, как социально приемлемых, так и противоречащих социальным правилам. Особенности функционирования нейромеди-аторной системы головного мозга, локализующейся в его лимбических структурах, формируют биологическую основу предрасположенности к рискованному поведению [11, 26]. Нейромедиаторная «система вознаграждения» принимает участие в формировании эмоций, влечений и привязанностей, стимуляции познавательных способностей, чувства удовлетворения [1, 3, 6, 15, 21]. У многих индивидов дополнительная стимуляция лимбиче-ских структур приводит к состоянию эйфории, уходу от неприятных переживаний и т.д. [2]. В результате данного эффекта происходит повышение активности данных структур, что обусловливает или дополнительное высвобождение дофамина из депо, или подавление процесса обратного захвата, или повышение чувствительности дофаминовых рецепторов и, возможно, непосредственное воздействие применённого психоактивного препарата на дофаминовые рецепторы [15, 20]. В частности, повышенная частота «длинных» аллелей с переменным числом тандемных повторов (VNTR) полиморфизма гена рецептора дофамина 4-го типа (DRD4) наблюдаются среди лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами. Наличие семи тандемных повторов в 3-ем экзоне гена DRD4 даёт основание отнести носителя этой аллели к группе риска, в том числе по развитию наркотической зависимости [4]. В дополнение к потребности в непосредственном химическом воздействии на центральную нервную систему, дефицит в «системе вознаграждения» связан с рисковым поведением или, как ещё общепринято называть «поиском новизны и авантюризма», в том числе и криминальной направленности [5, 17, 23].
Этот недостаток может проявляться в виде рискового поведения (включая криминальные варианты) [3], а также влечения к экстремальным видам профессиональной деятельности и другим зависимостям, не связанным с употреблением психоактивных веществ [25, 28]. Имеются данные об ассоциации конкретных аллелей генов дофаминер-гической системы: ген рецептора дофамина 2-го типа (DRD2), ген рецептора дофамина 3-го типа (DRD3) и ген рецептора дофамина 4-го типа (DRD4) с обсессивно-компульсивным расстройством личности, антисоциальным расстройством личности и избегающим расстройством личности [20, 14, 27].
Данные исследований, полученные в группе мужчин, злоупотребляющих опиатами, указывают на то, что риски развития раздражительности и направленного агрессивного и антисоциального поведения в 6 раз [10], а порой и в 10 раз [12] выше у носителей генотипов VNTR 9/9 и 9/10 гена транспортёра дофамина (DAT) соответственно по сравнению с контрольной группой. Аллель 9 также был предложен в качестве маркера предрасположенности к злоупотребление алкоголем, наркотическими средствами, психотропными веществ и их прекурсорами [3]. В исследовании американской группы из 2 500 несовершеннолетних и молодых людей [13] представлены доказательства корреляции между конкретными аллелями DAT и совершением тяжких и особо тяжких преступлений. Фактически, вовлеченность в преступную деятельность для носителей генотипов 10/10 и 9/10 в 2 раза выше, чем для носителей генотипа 9/9.
Целью настоящего исследования было - изучить особенности и распределение аллельных частот полиморфных генотипов VNTR генов DRD4 и DAT, а также их комбинаций у здоровых мужчин, проявляющих антисоциальное поведение (осуждённых за преступления), референтной группы лиц экстремальных профессий и выборки населения в целом, используемой в качестве контроля.
Материалы и методы. В исследовании приняли участие 250 мужчин европеоидной расы в возрасте 20-65 лет (средний возраст 38,2±9,1 года), осуждённых за преступления различной тяжести (антисоциальная группа). Из участников исследования 195 (78%) имели судимость за насильственные преступления: 103 из них (53%) за убийство, а остальные 92 участников (47%) за грабёж и нанесение тяжких телесных повреждений; в то время как 84 участников (22%) имели судимость за ненасильственные преступления. Все они отбывали наказания в местах лишения свободы. Критерии исключения включали признаки эндогенного психического расстройства, грубое органическое поражение центральной нервной системы, умственную отсталость, синдром дефицита внимания и гиперактивности, серьёзные соматические заболевания и реакцию на сильный стресс. Важным критерием включения было воспитание в явно социально благополучной семье в детстве и юности. Психиатрические обследования проводились квалифицированными психиатрами.
Контрольную группу составили 1 365 мужчин европеоидной расы: 425 человек, у которых был проведён анализ на ген DRD4, и 940 человек, у которых был проведён анализ на ген DAT (средний возраст 44,8±11,5 лет). Критерием исключения для этой группы было наличие явных признаков психических расстройств. Испытуемых этой контрольной группы не опрашивали об их криминальном прошлом. В референтную группу вошли 105 мужчин европеоидной расы экстремальных профессий (средний возраст 33±6,1 года), в основном спасатели, альпинисты, бывшие военнослужащие, имевшие опыт участия в боевых действиях.
У испытуемых этой референтной группы не было психических расстройств или соматических заболеваний. Другим важным критерием включения было отсутствие какой-либо судимости у участников и их близких родственников как по материнской, так и по отцовской линии. Эта контрольная группа была включена в качестве эталонной, поскольку лица экстремальных профессий, подобно субъектам, ведущим преступный образ жизни, могут быть предрасположены к экстремальному поведению, что является возможным объяснением их профессионального выбора, связанного с постоянным высоким риском для жизни и здоровья.
Из отобранных образцов цельной крови извлекали ДНК методом депротеинизации фенол-хлороформом, и проводили генотипирование полиморфизмов VNTR генов DRD4 и DAT методом полимеразной цепной реакции по опубликованным методикам [19]. Точность генотипирования была проверена путём повторного анализа 72 случайно выбранных образцов и продемонстрировала частоту ошибок менее 0,005.
Статистический анализ проводился с использованием программного пакета SPSS 11.5. Первоначально в контрольной группе были определены частоты генотипов и аллелей изучаемых полиморфизмов с целью оценки их соответствия равновесию Харди-Вайнберга. Затем были оценены частоты генотипов и аллелей этих полиморфизмов в группах испытуемых с антисоциальным поведением и экстремальных профессий. Различия в аллельных и генотипических частотах между группами оценивались с помощью таблиц непредвиденных обстоятельств с использованием критерия X2 Пирсона. При использовании 4-кратных таблиц для сравнения аллельных и генотипических частот в группах мы применили двусторонний точный тест Фишера с коррекцией непрерывности Йей-тса. Относительный риск попадания носителей определённой аллели или генотипа в определённую группу рассчитывался как отношение шансов.
Результаты. VNTR полиморфизм гена дофаминового рецептора DRD4. Сравнительный анализ распределения частот аллелей гена DRD4 (рис. 1) демонстрирует значительные различия (р<0,0001) между антисоциальной и контрольной группами.
Рис. 1. Частоты генотипов гена DRD4 в исследуемых группах
Носители генотипов DRD4, состоящие из длинных аллелей (4/5, 4/7, 5/5, 5/7 и 7/7), встречаются
чаще в антисоциальной группе, чем в общей популяции. Коэффициент вероятности того, что носители этих конкретных генотипов будут предрасположены к антисоциальному поведению, в 4,4 раза выше, чем для любого другого генотипа (х2=28;
р<0,0001; OR=4,37; С1: 2,4-7,8). Носители длинных аллелей в генотипах 4/7, 4/8, 5/7, 6/7 и 7/7 также представлены в группе.
В референтной группе соотношение шансов на наличие указанных генотипов относительно других в 9 раза выше по сравнению с контрольной группой (х2=46; df=1; р<0,0001; OR=8,67; С1: 4,217,8).
Всесторонний анализ частот аллелей DRD4 в исследуемых группах показывает, что аллель 4 является наиболее распространённым, и различия в его частоте объясняются наличием других аллелей в разных группах. Хотя частота аллеля 4 является самой высокой в антисоциальной группе и самой низкой в контрольной группе, тем не менее, она представляет собой частый аллель для популяции, так же, как и генотип 4/4. Короткие чётные аллели 2, нечётные аллели 3 и длинный чётный повтор аллели 6 наиболее часто наблюдаются в контрольной группе, включающей представителей общей популяции, не имеющих судимости. Некоторые из них возможно могли совершать антиобщественные поступки, но мы предполагаем, что они могут составлять лишь небольшую долю лиц в этой группе. Частоты аллелей DRD4 отражают общие частоты этих аллелей в контрольной группе.
Аллель 2 встречается реже всего (р<0,0002) в антисоциальной группе, в то время как его встречаемость в референтной группы является промежуточной. Как упоминалось выше, изученные лица референтной группы имеют чистое криминальное прошлое, как и их родственники по обеим родительским линиям, но предрасположены к экстремальному поведению. Частота аллеля 7 среди лиц референтной группы выше, чем в антисоциальной группе, и значительно выше, чем в контрольной группе. Полученные входе изучения данные о высокой корреляции между аллелем 7 DRD4 и экстремальным или антисоциальным поведением согласуются с результатами иностранных исследователей в данном вопросе [8, 16, 22].
Аллель 6 наблюдается исключительно в контрольной группе, и в то же время полностью отсутствует в группах участников, так или иначе предрасположенных к рискованному поведению (антисоциальная и референтная группы). Другой длинный нечётный аллель 5 редко встречается в антисоциальной группе, и никогда в референтной группе.
Сегментация группы осуждённых на тех, кто ] совершил насильственные или ненасильственные § преступления, показывает, что подгруппа субъек-И тов, осуждённых за насильственные преступле-й ния, включая случаи крайней жестокости (тяжкие ~ и особо тяжкие преступления), соответствует уве-г личению частоты аллелей 5 и 7 в антисоциальной
группе (р<0,0001); более того, генотипы 3/5, 4/7, 5/5, 5/7 и 7/7 характерны только для этой подгруппы. Носители генотипов 4/5 и 4/7 с длинными аллелями были представлены исключительно в группе лиц, осуждённых за ненасильственные преступления (мошенничество, кража и т.д.). Таким образом, частоты аллелей 5 и 7 в подгруппе осуждённых за насильственные преступления оказываются равными (7%), в то время как в группе осуждённых за ненасильственные преступления аллель 5 встречается чаще, чем аллель 7 (5% против 4%). Аллель 2 встречается несколько чаще во второй группе по сравнению с первой (9% против 8%). Однако сравнивая частоты аллелей в этих подгруппах, необходимо иметь в виду, что некоторые из осуждённых за ненасильственные преступления, возможно, совершали насильственные деяния ранее. Соответственно, частота аллелей 5 и 7 среди субъектов, осуждённых за насильственные преступления, выше, чем в группе ненасильственных преступлений (р<0,159). Это говорит о том, что аллели 5 и 7 могут быть связаны с экстремальным поведением.
Дальнейшее разделение осуждённых за насильственные преступления на подгруппы осуждённых за убийство или ограбление демонстрирует, что обе подгруппы значительно (р<0,0001) отличаются по частотам генотипа DRD4 от контрольной группы.
Между тем, достоверная разница в частотах генотипа DRD4 наблюдается только между лицами референтной группы и лицами, осуждёнными за грабёж, в то время как никакой разницы между первыми и группой лиц, осуждённых за убийство, не наблюдается (р<0,53).
Более детальный анализ показывает, что частоты генотипов 4/5 и 5/5 DRD4 значительно выше среди субъектов, которые нанесли тяжкие телесные повреждения или совершили ограбление, чем в контрольной группе (р<0,0001).
Среди обследованных референтной группы эти генотипы никогда не встречались. Генотипы 4/7 и 7/7 DRD4 чаще встречаются среди лиц, осуждённых за убийство, чем в контрольной группе (р<0,0001), в то время как между первой группой и референтной группы не было обнаружено существенных различий (р<0,13). Распространённость нечётных аллелей DRD4 в группе с антисоциальным поведением представлены генотипами 5/5 и 5/7. Анализ аллельных частот, показывает, что частота аллеля 7 среди лиц, осуждённых за убийство, выше, чем в референтной группе, в то время как частота аллеля 2 у первых является самой низкой из всех групп (11% и 5%). У лиц, осуждённых за грабёж, ситуация с частотами аллелей обратная (1% и 12% для аллелей 7 и 2 соответственно). Аллель 5 встречается в три раза чаще среди лиц, осуждённых за грабёж, чем у лиц, осуждённых за убийство (11% против 4%). Предполагая, что факт единственной судимости может быть результатом простого стечения обстоятельств, в то время как две и более судимости скорее наво-
дят на мысль о привычном преступном поведении, обследованные лица были дополнительно разделены на подгруппы: однократных и неоднократных преступлений.
На первый взгляд, распределение частот полиморфизмов VNTR гена DRD4 не соответствует данному предположению. Например, частота генотипа 7/7 выше среди лиц с однократными преступлениями, а частота аллеля 7 у неоднократных преступлений является самой низкой из всех групп, в то время как частота аллеля 5 в последней подгруппе является самой высокой. Однако при разделении осуждённых на подгруппы однократных и неоднократных преступлений, не был учтён тот факт, что тяжкие и особо тяжкие преступления влекут за собой длительные сроки тюремного заключения, даже если это было первое преступление. Преступник может отбыть большую часть своей жизни в местах лишения свободы без возможности совершить повторное преступление. Таким образом, вполне возможно, что лица, осуждённые за тяжкие и особо тяжкие преступления, чаще представлены в подгруппе однократных преступлений. Например, 54% осуждённых за убийство в нашем исследовании относятся к подгруппе с однократными преступлениями.
Полиморфизм VNTR гена переносчика дофамина DAT. Данные о полиморфизме VNTR гена DAT (рис. 2) показывают, что генотип 9/10 менее распространён в антисоциальной группе по сравнению с контрольной группой и референтной группой: коэффициент вероятности появления носителя этого генотипа в антисоциальной группе по сравнению с носителями других генотипов составляет 0,7 (х2=4,08; df=1; p=0,42; OR=0,71; CI: 0,51-0,99).
Рис. 2. Частоты генотипов гена DAT в исследуемых группах
Сравнение частот полиморфизмов VNTR в гене DAT демонстрирует значительную разницу в распространённости генотипа 10/10 между подгруппой лиц, осуждённых за ненасильственные преступления, и контрольной группой: соотношение шансов гомозиготного носителя генотипа 10/10 в этой группе составляет 2,6 (х2=2,62; df=1 p=0,002; OR=2,62; CI: 1,4-4,9). Однако частота генотипа 10/10 в группе испытуемых, осуждённых за насильственные преступления, была аналогична контрольной группе (р=0,067; OR=1,36; CI: 0,98-1,89). Носители гомозиготного генотипа 9/9 значительно чаще встречаются в антисоциаль-
ной группе, в то время как в референтной группе встречаются несколько чаще (p<0,188, что свидетельствует о тенденции). Среди лиц с антисоциальным поведением, гомозиготы 9/9 присутствуют только среди лиц, осуждённых за насильственные преступления (х2=8,8; df=1; p=0,006; OR=2,57; CI: 1,3-4,9) и ещё более часто встречаются среди лиц осуждён за убийство (х2=6,3; df=1; p=0,02; OR=2,7; CI: 1,2-6).
Распределения частот аллелей DAT не имеет существенных различий между антисоциальной группой, референтной и контрольной группами. Для этой популяции аллель 10 является модальным аллелем, его частота во всех группах близка к 75%. Частота аллеля 9, второго по распространённости в обследованных группах, составляет 21%.
Разделение антисоциальной группы на подгруппы лиц, совершивших насильственные и ненасильственные преступления, выявили некоторые различия в частотах аллелей 8 и 9. В частности, лица, осуждённые за ненасильственные преступления, демонстрируют более чем в 4 раза высокую частоту аллеля 8 и в 2 раза более низкую частоту аллеля 9 по сравнению с лицами, совершившими насильственные преступления, и контрольной группой. Как и в случае с геном DRD4, группа обследуемых, осуждённых за насильственные преступления, была разделена на подгруппы лиц, осуждённых за убийство или нанесение тяжких телесных повреждений или совершение грабежа. Хотя этот подход не показал каких-либо существенных различий в частотах аллелей DAT между этими подгруппами, однако, анализ частот генотипов DAT, выявил частоты генотипа 9/9 в обеих подгруппах лиц, совершивших насильственные преступления. Они почти одинаковы и составляют 9% и 8% среди лиц, осуждённых за убийство или грабёж, соответственно.
Некоторые исследователи [18] настаивают на повышенной встречаемости аллеля 10, а также генотипа 10/10 в антисоциальных группах. Разделение обследуемых лиц на подгруппы с однократными и неоднократными преступлениями показывает, что генотип 9/9 DAT встречается в 3 раза чаще в подгруппе с неоднократными преступлениями (p<0,0001).
Анализ генотипических комбинаций DRD4 и DAT в антисоциальной группе показывает увеличение частоты встречаемости комбинаций генотипа 4/4 DRD4 и генотипа 9/9 DAT (6% против 3% в контрольной группе) и генотип 4/7 DRD4 и генотип 9/9 DAT (6% против 2% в контрольной группе) в подгруппе насильственных преступников. Обращает внимание то, что эти комбинации наблюдаются только в подгруппе лиц, совершивших насильственные преступления, в то время как в подгруппе осуждённых, совершивших ненасильственные преступления, их нет. Соотношение шансов для лица, предрасположенного к насильственным преступлениям, иметь комбинацию генотипа 4/7 DRD4 и генотипа 10/10 DAT в четыре раза выше
по сравнению с остальными генотипами (х2=8,15; df=1; p=0,008; OR=4,33; CI: 1,5-12,8).
Около половины комбинаций генотипов, обнаруженных у лиц, осуждённых за ненасильственные преступления, представлены комбинацией генотипа 4/4 DRD4 и генотипа 10/10 DAT (45% против 31% в контрольной группе), которые являются наиболее частыми генотипами каждого гена. Комбинация генотипа 4/4 DRD4 и генотипа 10/10 DAT встречается в 9% случаев против 1% в контрольной группе. Генотип 4/7 DRD4 и генотип 9/10 DAT встречаются в 56% случаев против 1,0% в контрольной группе. Комбинация генотипа 4/7 DRD4 и генотипа 9/9 DAT распространены в референтной группе (3% против его полного отсутствия в контрольной группе), в то время как комбинации генотипа 4/7 DRD4 и генотипа 9/10 DAT (4%), а также генотипа 4/7 DRD4 и генотипа 10/10 DAT (9% против 2% в контрольной группе) чрезмерно представлены в группе с антисоциальным поведением. Соотношение шансов для лица из референтной группы нести комбинацию генотипа 4/7 DRD4 и генотипа 10/10 DAT в 6 раз выше (х2=12,43; df=1; p=0,001; OR=4,33; CI: 2-20,3).
Обсуждение результатов. Сравнительный анализ распределения частот генотипов DRD4 в обследованной популяции мужчин европеоидной расы показывает, что длинные аллели значительно превышены среди лиц с антисоциальным поведением. Повышенная частота длинных аллелей 5 и 7 DRD4 среди осуждённых за совершение преступления свидетельствует об ассоциации этих аллелей с предрасположенностью к антисоциальному поведению. При этом генотипы с нечётным числом VNTRs отчётливо преобладают в группе с антисоциальным поведением.
Однако генотипы с длинными аллелями DRD4 также часто встречаются в референтной группе мужчин (соотношение шансов в девять раз выше по сравнению с общей популяцией). Это говорит о том, что эти специфические особенности гена DRD4 могут быть ответственны за предрасположенность к экстремальному поведению, характерному как для уголовных преступников, так и для представителей экстремальных профессий.
Что касается генотипа 9/10 DAT, то результаты, полученные в мужской популяции европеоидной расы, противоречат соответствующим опубликованным данным [20]: рассчитанные коэффициенты шансов показывают, что носители этого генотипа менее склонны к совершению насильственных преступлений. Отметим, что носители генотипа 10/10 определяются в группе лиц, осуждённых за мошенничество, кражи и незаконный оборот наркотиков, хотя этот генотип наиболее распространён во всех исследованных нами группах. Полученные результаты соответствуют имеющимся е данным в литературе о корреляции между геноМ типом 10/10 DAT и предрасположенностью к ней насильственным преступлениям [7, 18, 24], под° тверждая роль генетического фактора в престу-5в плениях против собственности.
В обследованной группе мужчин с антисоциальными поведение, значительно представлены носители генотипа 9/9 DAT, которые состоят из лиц, совершивших тяжкие, особо тяжкие и неоднократные преступления. Референтная группа также демонстрирует повышенную частоту носителей генотипа 9/9 DAT. Таким образом, в процессе исследования установлено, что носители генотипов DRD4 с длинными и нечётными аллелями (3/5, 4/5, 4/7, 5/5, 5/7 и 7/7) чаще встречаются среди лиц, которые совершили тяжкие и особо тяжкие преступления, и только присутствуют у носителей двух длинных аллелей генотипов DRD4-4/5 и 5/7 в группе обследуемых, которые совершили ненасильственные преступления. Однако, сравнивая эти две подгруппы осуждённых, нельзя исключить вероятность присутствия в подгруппе ненасильственных преступников лиц, ранее осуждённых за насильственные преступления, и наоборот. Среди испытуемых, совершивших убийство, генотипы 4/7 и 7/7 встречаются чаще, чем в контрольной группе (p<0,0001).
Аналогично, носители длинноаллельных генотипов DRD4 (3/5, 4/7, 4/8, 5/7, 6/7 и 7/7) встречаются в референтной группе, и среди тех, кто никогда не занимался криминальной деятельностью, поскольку последнее требование было критерием включения в исследование. Распределение частот генотипа DRD4 в референтной группе в целом отличается от подгруппы осуждённых за грабёж, и существенно не отличается от подгруппы осуждённых за убийство. Предрасположенность к реакциям агрессивного физического подавления, очевидно, благоприятна как для референтной группы, так и для группы с антисоциальным поведением. Длинные аллельные генотипы DRD4 (включая генотип 4/7) связаны с предрасположенностью к экстремальному поведению.
Высокая частота встречаемости генотипа 10/10 DAT была обнаружена у мужчин, предрасположенных к мошенничеству, воровству и незаконной торговле наркотиками, в то время как генотип 9/9 DAT преобладает среди мужчин, осуждённых за насильственные преступления. Этот генотип также часто встречается в группе закоренелых преступников.
Высокая встречаемость комбинации генотипа 4/7 DRD4 и генотипа 10/10 DAT у преступников, совершающих насильственные преступления, и представителей экстремальных профессий объясняется тем фактом, что комбинация гомозиготного аллеля 10 DAT и аллеля 7 DRD4 может помочь поддерживать низкий уровень дофамина, обусловленные повышенной активностью белка переноса и ослабленной реакцией рецептора DRD4 с 7 повторами на дофамин. Такое сочетание генотипов характерно для детей с синдромом гиперактивности [9]. В европеоидных субпопуляциях это может проявляться как высокий уровень физиологической и социальной активности, склонный к её патологическим формам у лиц с криминальной предрасположенностью, способствуя при этом
социально адекватному профессиональному развитию представителей экстремальных сфер трудовой деятельности.
Генетическое сравнение антисоциальной группы с представителями экстремальных профессий демонстрирует ключевые детерминанты личностного развития посредством комбинации генов, участвующих в фенотипическом выражении определённых психологических и поведенческих черт. Полученные данные могут быть в дальнейшем использованы для оценки генетический компонент предрасположенности к экстремальному поведению, включая опасные для жизни модели поведения, предрасположенность к антисоциальному поведению в насильственных и ненасильственных формах и т.д.
Литература
1. Анохина, И.П. Диагностика генетической предрасположенности к зависимости от психоактивных веществ / И.П. Анохина, Ю.Л. Арзума-нов, А.Г. Веретинская [и др.] // Проблемы диагностики и лечения алкоголизма и наркоманий. - М.: Анахарсис, 2001. - С. 6-29.
2. Полунина, А.Г. Психическая зависимость при наркомании: роль мезокортико-лимбической системы / А.Г. Полунина, Д.М. Давыдов, Е.А. Брюн // Журнал неврологии и психиатрии. - 2007.- № 2. - С. 70-75.
3. Agatsuma, S. Genetic basis of drug dependence and comorbid behavioral traits / S. Agatsuma, N. Hiroi // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. - 2004. -Vol. 24(3). - P. 137-145.
4. Asghari, V. Modulation of intracellular cyclic AMP levels by different human dopamine D4 receptor variants / V. Asghari, S. Sanyal, S. Buch-waldt [et al.] // J. Neurochem. - 1995. - Vol. 65. -P.1157-1165.
5. Becker, K. The dopamine D4 receptor gene exon III polymorphism is associated with novelty seeking in 15-year-old males from a high-risk community sample / K. Becker, M. Laucht, M. El-Faddagh [et al.] // J. Neural Transm (Vienna). - 2005. - Vol. 112(6). - P. 847-858.
6. Berridge, K.C. What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning, or incentive salience? / K.C. Berridge, T.E. Robinson // Brain Res Brain Res Rev. - 1998. - Vol. 28. -P. 309-369.
7. Burt, S.A. Preliminary evidence that specific candidate genes are associated with adolescentonset antisocial behavior / S.A. Burt, A.J. Mikolajewski // Aggress Behav. - 2009. - Vol. 35. - P. 453-461.
8. Campbell, B.C. Testosterone exposure, dopa-minergic reward, and sensation-seeking in young men / B.C. Campbell, A. Dreber, C.L. Apicel-la [et al.] // Physiol Behav. - 2010. - Vol. 99. -P. 451-456.
9. Carrasco, X. Genotypic interaction between DRD4 and DAT1 loci is a high risk factor for attention-deficit/hyperactivity disorder in Chilean families /
X. Carrasco, P. Rothhammer, M. Moraga [et al.] // Am.J. Med Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. -2006. - Vol. 141B - P. 51-54.
10. Chen, T.J. Are dopaminergic genes involved in a predisposition to pathological aggression? Hypothesizing the importance of "super normal controls" in psychiatric genetic research of complex behavioral disorders / T.J. Chen, K. Blum, D. Mathews [et al.] // Med Hypotheses. - 2005. -Vol. 65. - P. 703-707.
11. Drakenberg, K. Mu opioid receptor A118G polymorphism in association with striatal opioid neu-ropeptide gene expression in heroin abusers / K. Drakenberg, A. Nikoshkov, M.C. Horvath [et al.[// Proc. Natl. Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103(20). - P. 7883-7888.
12. Gerra, G. Allelic association of a dopamine transporter gene polymorphism with antisocial behaviour in heroin-dependent patients G. Gerra, L. Ga-rofano, C. Pellegrini [et al.] // Addict Biol. - 2005. -Vol. 10. - P. 1275-281.
13. Guang, G. Contributions of the DAT1 and DRD2 genes to serious and violent delinquency among adolescents and young adults / G. Guang, M. Ro-ettger, J.C. Shih // Human Genetics. - 2007. -Vol. 121. - P. 125-136.
14. Joyce, P.R. Polymorphisms of DRD4 and DRD3 and risk of avoidant and obsessive personality traits and disorders / P.R. Joyce, G.R. Rogersb, A.L. Millerb [et al.] // Psychiatry Res. - 2003. -Vol. 119. - P. 1-10.
15. Kelley, A.E. The Neuroscience of Natural Rewards: Relevance to Addictive Drugs / A.E. Kelley, K.C. Berridge // The Neurosci. - 2002. - Vol. 22(9). - P. 3306-3311.
16. Kretschmer, T. Dopamine receptor D4 gene moderates the effect of positive and negative peer experiences on later delinquency: the Tracking Adolescents' Individual Lives Survey study / T. Kretschmer, J.K. Dijkstra, J. Ormel [et al.] // Dev. Psy-chopathol. - 2013. - Vol. 25. - P. 1107-1117.
17. Laucht, M. Visual exploratory behaviour in infancy and novelty seeking in adolescence: two develop-mentally specific phenotypes of DRD4 / M. Laucht, K. Becker, M.H. Schmidt // J. Child Psychol. Psychiatry. - 2006. - Vol. 47(11) - P. 1143-1151.
18. Mednick, S.A. Genetic influences in criminal convictions: evidence from an adoption cohort / S.A. Mednick, W.F. Gabrielli, Jr [et al.] // Science. - 1984. - Vol. 224. - P. 891-894.
19. Nanko, S. Dopamine D3 and D4 receptor gene polymorphisms and Parkinson's disease / S Nan-ko, M Hattori, A Ueki et al. // Lancet. - 1993. -Vol. 342. - P. 250.
20. O'Sullivan, S.S. Dopamine dysregulation syndrome: an overview of its epidemiology, mechanisms and management / S. S. O'Sullivan A.H. Evans, A.J. Lees // CNS Drugs. - 2009. - Vol. 23(2). -P.157-170.
21. Roques, B.P. La dangerosite des drogues: Mecanismes neurobiologiques des addictions et ap-
C3
о
о Л о
о сз о в
e
u
CM CO
proches therapeutiques / B.P. Roques // Med sci. - 2000. - Vol. 16(12). - P. 1346-1354.
22. Russell, M.A. Witnessing substance use increases same-day antisocial behavior among at-risk adolescents: gene-environment interaction in a 30-day ecological momentary assessment study / M.A. Russell, L. Wang, C.L. Odgers // Dev. Psychopathol. - 2015. - Vol. 9. - P. 1-16.
23. Schmidt, L.A. Association of DRD4 with attention problems in normal childhood development / L.A. Schmidt, N.A. Fox, K. Perez-Edgar [et al.] // Psychiatr. Genet. - 2001. - Vol. 11(1). - P. 25-29.
24. Stolf, A.R. Crack cocaine users show differences in genotype frequencies of the 3' UTR variable number of tandem repeats of the dopamine transporter gene (DAT1/SLC6A3) / A.R. Stolf, C.M. Szobot, R. Halpern [et al.] // Neuropsychobi-ology. - 2014. - Vol. 70. - P. 44-51.
25. Thomson, C.J. The -521 C/T variant in the dopa-mine-4-receptor gene (DRD4) is associated with skiing and snowboarding behavior / C.J. Thomson, C.W. Hanna, S.R. Carlson [et al.] // Scand. J. Med Sci Sports. - 2013. - Vol. 23(2). - P. 108113.
26. Vetulani, J. Biological basis of psychiatry / J. Vetu-lani // Psychiatr. Pol. - 2001. Vol. 35 (6). - P. 911919.
27. Walitza, F.F. Transmission disequilibrium studies in early onset of obsessive-compulsive disorder for polymorphisms in genes of the dopaminergic system / F.F. Walitza, A. Scherag, T.J. Renner [et al.] // J. Neural Transm. - 2008. - Vol. 115. -P. 1071-1078.
28. Zald, D.H. Midbrain dopamine receptor availability is inversely associated with novelty-seeking traits in humans / D.H. Zald, R.L. Cowan, P. Ric-cardi [et al.] // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28(53). -P.14372-14378.
THE STUDY OF POLYMORPHISM OF THE DOPAMINE RECEPTOR TYPE 4 (DRD4) AND DOPAMINE TRANSPORTER (DAT) GENES IN INDIVIDUALS WITH ANTISOCIAL BEHAVIOR AND REPRESENTATIVES OF EXTREME PROFESSIONS
Kushnarev A.P.
Military Medical Academy named after Kirov
The VNTR polymorphisms of the DRD4 and DAT genes were studied in men convicted of committing a crime and two control groups consisting of individuals of extreme professions and a sample of the general population. The group of people with extreme professions included subjects who had no history of antisocial behavior. DNA was isolated from the blood of the persons participating in the study by phenol-chloroform extraction. Genotyping of VNTR polymorphisms of the DRD4 and DAT genes was carried out by polymerase chain reaction according to published methods. It was found that among persons convicted of serious and especially serious crimes, carriers of long DRD4 alleles are more common, similar to the group of persons of extreme professions (without a criminal record on both related lines). Carriers of the genotype 9/9 DAT are more common among those who have committed crimes of minor severity. The frequency of the combination of the DRD4 4/7 genotype and the DAT 10/10 genotype is significantly higher among those convicted of violent crimes and persons of extreme professions. The obtained research results confirm the hypothesis of a genetic predisposition to various variants of extreme behavior mediated by
genetic determinants involved in the functioning of neurotransmitter
systems, including those controlling dopamine pathways.
Keywords: psychogenetic; psychophysiology; neuropsychiatry;
gene polymorphism; neurotransmitter system; psychogenetic features of behavior; antisocial behavior; extreme professions.
References
1. Anokhina, I.P. Diagnostics of genetic predisposition to dependence on psychoactive substances / I.P. Anokhina, Y.L. Arzu-manov, A.G. Veretinskaya [et al.] // Problems of diagnosis and treatment of alcoholism and drug addiction. - M.: Anakharsis,
2001. - P. 6-29.
2. Polunina, A.G. Mental dependence in drug addiction: the role of the mesocortical-limbic system / A.G. Polunina, D.M. Davy-dov, E.A. Brun // Journal of Neurology and Psychiatry. - 2007. -No. 2. - P. 70-75.
3. Agatsuma, S. Genetic basis of drug dependence and comorbid behavioral traits / S. Agatsuma, N. Hiroi // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. - 2004. -Vol. 24(3). - P. 137-145.
4. Asghari, V. Modulation of intracellular cyclic AMP levels by different human dopamine D4 receptor variants / V. Asghari, S. Sanyal, S. Buchwaldt [et al.] // J. Neurochem. - 1995. -Vol. 65. - P. 1157-1165.
5. Becker, K. The dopamine D4 receptor gene exon III polymorphism is associated with novelty seeking in 15-year-old males from a high-risk community sample / K. Becker, M. Laucht, M. El-Faddagh [et al.] // J. Neural Transm (Vienna). - 2005. -Vol. 112(6). - P. 847-858.
6. Berridge, K.C. What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning, or incentive salience? / K.C. Berridge, T.E. Robinson // Brain Res Brain Res Rev. - 1998. - Vol. 28. -P. 309-369.
7. Burt, S.A. Preliminary evidence that specific candidate genes are associated with adolescentonset antisocial behavior / S.A. Burt, A.J. Mikolajewski // Aggress Behav. - 2009. - Vol. 35. - P. 453461.
8. Campbell, B.C. Testosterone exposure, dopaminergic reward, and sensation-seeking in young men / B.C. Campbell, A. Dre-ber, C.L. Apicella [et al.] // Physiol Behav. - 2010. - Vol. 99. -P. 451-456.
9. Carrasco, X. Genotypic interaction between DRD4 and DAT1 loci is a high risk factor for attention-deficit/hyperactivity disorder in Chilean families / X. Carrasco, P. Rothhammer, M. Moraga [et al.] // Am.J. Med Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. - 2006. -Vol. 141B - P. 51-54.
10. Chen, T.J. Are dopaminergic genes involved in a predisposition to pathological aggression? Hypothesizing the importance of "super normal controls" in psychiatric genetic research of complex behavioral disorders / T.J. Chen, K. Blum, D. Mathews [et al.] // Med Hypotheses. - 2005. - Vol. 65. - P. 703-707.
11. Drakenberg, K. Mu opioid receptor A118G polymorphism in association with striatal opioid neuropeptide gene expression in heroin abusers / K. Drakenberg, A. Nikoshkov, M.C. Horvath [et al.[// Proc. Natl. Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103(20). -P. 7883-7888.
12. Gerra, G. Allelic association of a dopamine transporter gene polymorphism with antisocial behaviour in heroin-dependent patients G. Gerra, L. Garofano, C. Pellegrini [et al.] // Addict Biol. -2005. - Vol. 10. - P. 1275-281.
13. Guang, G. Contributions of the DAT1 and DRD2 genes to serious and violent delinquency among adolescents and young adults / G. Guang, M. Roettger, J.C. Shih // Human Genetics. -2007. - Vol. 121. - P. 125-136.
14. Joyce, P.R. Polymorphisms of DRD4 and DRD3 and risk of avoidant and obsessive personality traits and disorders / P.R. Joyce, G.R. Rogersb, A.L. Millerb [et al.] // Psychiatry Res. - 2003. - Vol. 119. - P. 1-10.
15. Kelley, A.E. The Neuroscience of Natural Rewards: Relevance to Addictive Drugs / A.E. Kelley, K.C. Berridge // The Neurosci. -
2002. - Vol. 22(9). - P. 3306-3311.
16. Kretschmer, T. Dopamine receptor D4 gene moderates the effect of positive and negative peer experiences on later delinquency: the Tracking Adolescents' Individual Lives Survey study / T. Kretschmer, J.K. Dijkstra, J. Ormel [et al.] // Dev. Psychopathol. - 2013. - Vol. 25. - P. 1107-1117.
17. Laucht, M. Visual exploratory behaviour in infancy and novelty seeking in adolescence: two developmentally specific pheno-types of DRD4 / M. Laucht, K. Becker, M.H. Schmidt // J. Child Psychol. Psychiatry. - 2006. - Vol. 47(11) - P. 1143-1151.
18. Mednick, S.A. Genetic influences in criminal convictions: evidence from an adoption cohort / S.A. Mednick, W. F. Gabrielli, Jr [et al.] // Science. - 1984. - Vol. 224. - P. 891-894.
19. Nanko, S. Dopamine D3 and D4 receptor gene polymorphisms and Parkinson's disease / S Nanko, M Hattori, A Ueki et al. // Lancet. - 1993. - Vol. 342. - P. 250.
20. O'Sullivan, S.S. Dopamine dysregulation syndrome: an overview of its epidemiology, mechanisms and management / S. S. O'Sullivan A.H. Evans, A.J. Lees // CNS Drugs. - 2009. - Vol. 23(2). - P. 157-170.
21. Roques, B.P. La dangerosite des drogues: Mecanismes neurobiologiques des addictions et approches therapeutiques / B.P. Roques // Med sci. - 2000. - Vol. 16(12). - P. 1346-1354.
22. Russell, M.A. Witnessing substance use increases same-day antisocial behavior among at-risk adolescents: gene-environment interaction in a 30-day ecological momentary assessment study / M.A. Russell, L. Wang, C.L. Odgers // Dev. Psycho-pathol. - 2015. - Vol. 9. - P. 1-16.
23. Schmidt, L.A. Association of DRD4 with attention problems in normal childhood development / L.A. Schmidt, N.A. Fox,
K. Perez-Edgar [et al.] // Psychiatr. Genet. - 2001. - Vol. 11(1). -P. 25-29.
24. Stolf, A.R. Crack cocaine users show differences in genotype frequencies of the 3' UTR variable number of tandem repeats of the dopamine transporter gene (DAT1/SLC6A3) / A.R. Stolf, C.M. Szobot, R. Halpern [et al.] // Neuropsychobiology. -2014. - Vol. 70. - P. 44-51.
25. Thomson, C.J. The -521 C/T variant in the dopamine-4-recep-tor gene (DRD4) is associated with skiing and snowboarding behavior / C.J. Thomson, C.W. Hanna, S.R. Carlson [et al.] // Scand. J. Med Sci Sports. - 2013. - Vol. 23(2). - P. 108-113.
26. Vetulani, J. Biological basis of psychiatry / J. Vetulani // Psychiatr. Pol. - 2001. Vol. 35 (6). - P. 911-919.
27. Walitza, F.F. Transmission disequilibrium studies in early onset of obsessive-compulsive disorder for polymorphisms in genes of the dopaminergic system / F.F. Walitza, A. Scherag, T.J. Renner [et al.] // J. Neural Transm. - 2008. - Vol. 115. -P. 1071-1078.
28. Zald, D.H. Midbrain dopamine receptor availability is inversely associated with novelty-seeking traits in humans / D.H. Zald, R.L. Cowan, P. Riccardi [et al.] // J. Neurosci. - 2008. -Vol. 28(53). - P. 14372-14378.
