CC BY
3УДК 547.541.3, 547.542.7
1 2
Садагат Талят кызы Алиева , Майа Махмуд кызы Гурбанова , Ильгар Гаджи оглы
Любое3, Ариф Гасан оглы Гасанов4
1,2,3,4Институт нефтехимических процессов Национальной академии наук
Азербайджана, Баку, Азербайджан
1 aliyeva@mail.ru;
2 ilgar.ayyubov@mail.ru'
3ilgar.ayyubov@mail.ru;
4 aqasanov@mail.ru.
ИЗУЧЕНИЕ АНТИМИКРОБНЫХ СВОЙСТВ МОНОЭФИРОВ ЦИКЛОГЕКС-4-ЕН-1,2-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Аннотация. В представленной статье изучены антимикробные и антифунгальные свойства синтезирвоанных моноэфиров циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты в отношении различных патогенных микроорганизмов. Показано, что полученные соединения обладают высокой антимикробной активностью в отношении грам-положительных, грамм-отрицательных бактерий, а также грибков рода Кандида. Синтезирвоанные соединения предложены в качестве местных антисептических препаратов.
Ключевые слова: антимикробная активность, микроорганизмы, рацематы и оптические активные изомеры, эвдизмическое соотношение
1 2 3
Sadagat Talyat gizi Aliyeva , Maya Mahmyd gizi Qurbanova , Ilgar Gaji ogly Ayubov ,
Arif Gasan ogly Gasanov 4
1,2 ,4Institute of Petrochemical Processes of the National Academy of Sciences of
Azerbaijan, Baku, Azerbaijan, afina.aliyeva@mail.ru
1 aliyeva@mail.ru ;
2 ilgar.ayyubov@mail.ru'
3ilgar.ayyubov@mail.ru;
4 aqasanov@mail.ru
STUDYING THE ANTIMICROBIAL PROPERTIES OF MONOESTERS OF CYCLOHEX-4-ENE-1,2-DICARBOXYLIC ACID
Abstract. In the presented article, the antimicrobial and antifungal properties of synthesized monoesters of cyclohex-4-ene-1,2-dicarboxylic acid in relation to various pathogenic microorganisms were studied. The obtained compounds were shown to have high antimicrobial activity against gram-positive and gram-negative bacteria, as well as fungi of the genus Candida. Synthetic compounds have been proposed as local antiseptic preparations.
Keywords: antimicrobial activity, microorganisms, racemates and optically active isomers, eudysmic ratio
Около более половины используемых в настоящее время лекарств представляют собой хиральные соединения, и около 90% последних продаются как рацематы, состоящие из эквимолярной смеси двух энантиомеров. Хотя они имеют одинаковую химическую структуру, большинство изомеров хиральных лекарств демонстрируют заметные различия в биологической активности, такой как фармакология, токсикология, фармакокинетика, метаболизм и т.д. Следовательно, важно способствовать хиральному разделению и анализу рацемических препаратов в фармацевтической промышленности, а также в клинике, чтобы исключить нежелательный изомер из препарата и найти оптимальное лечение и правильный терапевтический контроль для пациента [1].
©Алиева С. Т., Гурбанова М.М., Аюбов И.Г., Гасанов А.Г., 2022
В последние годы стереохимия приобретает первостепенное значение в фармацевтической практике [2]. В результате развития химических технологий, связанных с синтезом, разделением, идентификацией и анализом одного энантиомера, присутствующего в рацемическом соединении, несколько хиральных лекарств представлены в виде одного энантиомера для утверждения регулирующим органам. Вместо введения рацемического соединения один энантиомер всегда имеет лучшую селективность в отношении рецептора, что приводит к превосходному терапевтическому действию с меньшей метаболической нагрузкой и меньшими побочными эффектами. Ферменты, аминокислоты или сайты связывания давно признаны стереоселективными, что учитывается при разработке хиральных лекарств. Каждый энантиомер по-разному взаимодействует с рецептором, вызывает ответ по-разному, и эффективность энантиомера зависит от эвдизмического отношения, или эвдизмического индекса, или стереоспецифического индекса соединения.
В обзоре [3] представлена история первых важных хиральных препаратов, использованных для лечения заболеваний, и основа для понимания важности хиральности для биологической активности фармакологически активных лекарств.
В работе [4] сообщается, что примерно 25% лекарств продаются в виде рацематов или смесей диастереоизомеров. Такие стереоизомеры часто различаются по своей биологической активности и фармакокинетическим профилям, и использование таких смесей может способствовать побочным эффектам лекарственного средства, особенно если они связаны с неактивным или менее активным изомером. В последние годы стереохимия лекарств стала серьезной проблемой как для фармацевтической промышленности, так и для регулирующих органов. Авторы рассматривают значение стереоизомерии в антимикробных агентах и отмечают, что стереохимические соображения имеют значение для понимания взаимосвязей эффекта концентрации, селективности как в действии, так и в инактивации, а также для оценки способа действия на молекулярном уровне.
Стереохимия включает изучение относительного пространственного расположения атомов, которые образуют структуру молекул, и манипуляции с ними. Важным разделом стереохимии является изучение хиральных молекул. Оптическая активность - это способность хиральной молекулы вращать плоскость плоскополяризованного света, измеренная с помощью поляриметра. Смесь равных частей энантиомеров называется рацемической модификацией. Процесс расщепления рацемата на чистые энантиомеры известен как разделение. В последнее время для лечения различных заболеваний используются различные оптически активные препараты. В этих лекарствах некоторые используются в виде смеси энантиомеров, а некоторые - в виде одного энантиомера. Для приготовления оптически активных препаратов обычно используются процессы рацемической модификации и разделения. Рацемическая модификация выгодна там, где рацематы имеют больше терапевтических преимуществ, чем отдельные изомеры. Разрешение обладает преимуществом, когда для лечения используется один энантиомер, потому что отдельные энантиомеры имеют менее сложный и более селективный фармакодинамический профиль по сравнению с рацемической смесью, поэтому имеют меньшие побочные реакции на лекарства, улучшенный терапевтический профиль, меньшую вероятность взаимодействия с лекарствами, чем рацемические смеси [5]
В работе [6] отмечается, что распознавание и различение хиральности как в природе, так и в искусственных системах зависит исключительно от пространственных эффектов. Однако недавние исследования показали, что перераспределение заряда в хиральных молекулах проявляет энантиоспецифическое предпочтение в ориентации электронного спина. Поэтому мы пришли к выводу, что индуцированная спиновая поляризация может влиять на энантиораспознавание посредством обменных взаимодействий. Здесь мы экспериментально показываем, что взаимодействие хиральных молекул с перпендикулярно намагниченным субстратом является энантиоспецифическим. Таким образом, один энантиомер адсорбируется предпочтительно, когда магнитный диполь направлен вверх, тогда как другой адсорбируется быстрее при противоположном выравнивании
намагниченности. Взаимодействие контролируется не магнитным полем как таковым, а скорее ориентацией электронных спинов, и открывает перспективы для отдельного подхода к разделению энантиомеров.
В еще одной работе [7] показано, что энантиомерные лекарства необходимы для лечения болезней, поскольку человеческий организм обладает поразительной хиральной селективностью. Почти 50% лекарств являются хиральными, но фармакологическая активность проявляется только в одном изомере, называемом эутомером, тогда как другой изомер, который является неактивным или менее активным, метаболизируется в организме другим путем. Этот токсичный изомер в рацемическом лекарственном средстве вызывает побочные эффекты, генетические нарушения или даже может вызвать смерть при приеме в высоких дозах. Таким образом, роль стереохимии в действии лекарственного средства привлекает все больше и больше внимания медицинской практики, и необходимо хорошо знать, чтобы принимать решения относительно использования одного энантиомера любого лекарственного средства. Большинство препаратов в настоящее время доступны в виде смеси энантиомеров. Для некоторых терапевтических средств один конкретный изомер хирального лекарственного средства дает лучшие фармакологические результаты в отношении органа-мишени, биодоступности в плазме тела, низкой токсичности и т.д. по сравнению с рацемической смесью этого лекарственного средства. В этой статье объясняется хиральность лекарств, стереохимия изомеров хиральных лекарств, подчеркивается разница в потенциальных биологических и фармакологических различиях между двумя энантиомерами лекарства и освещается новый метод увеличения растворимости in vivo, в частности, одного изомера. препарата, так что биодоступность эутомера может быть увеличена. Авторы отмечают, что это можно сделать с помощью поверхностно-активных веществ, которые инкапсулируют энантиомеры лекарств в различной степени за счет мицеллообразования..
Обобщая вышуказанные сообщения, можно сделать вывод о том, что стереоизомерный состав соединений и их биологическая активность находятся в непосредственной зависимости. Для исследования этой зависимости нами проведены испытания биологической активности синтезированных рацемических и оптически активных изомеров моноэфиров циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты [8-10].
Для изучения биологической активности, в частности антибактериальных и антифунгальных свойств рацемических и хиральных моноэфиров циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты в качестве анализируемых веществ использовали: изопропиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты (1), н-бутиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты (2), изобутиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты (3), циклогексиловый моноэфир циклогексе-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты (4), (-)-ментиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты (5).
В качестве тест-культур использовали: грамположительные (золотистый стафилококк), грамотрицательные (синегнойная палочка, кишечная палочка) бактерии, а также дрожжеподобные грибы рода Кандида.
Золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) представляет собой вид шаровидных грамположительных бактерий из рода стафилококков. В настоящее время приблизительно 25-40 % населения являются постоянными носителями этой бактерии, которая может сохраняться на кожных покровах и слизистых оболочках верхних дыхательных путей]. Staphylococcus aureus может вызывать широкий диапазон заболеваний, начиная с лёгких кожных инфекций до смертельно опасных заболеваний (пневмония, менингит, остеомиелит, эндокардит, сепсис). Этот вид бактерий до сих пор является одной из четырёх наиболее частых причин внутрибольничных инфекций, часто вызывая послеоперационные раневые инфекции.
Кишечная палочка (Escherichia coli) представляет собой вид грамотрицательных палочковидных бактерий, широко распространённых в нижней части кишечника человека и животных. Большинство штаммов E. coli являются безвредными, однако серотип O157:H7 может вызывать тяжёлые пищевые отравления у людей и животных. Непатогенные бактерии
E. coli, в норме в больших количествах населяющие кишечник, могут, тем не менее, вызвать развитие патологии при попадании в другие органы или полости человеческого тела (перитонит, кольпит и др.)
Синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa) представляет собой вид грамотрицательных подвижных палочковидных бактерий. Обитает в воде, почве, условно патогенна для человека и является возбудителем некоторых инфекционных заболеваний у человека. Лечение затруднительно ввиду ее высокой устойчивости к антибиотикам.
Дрожжеподобные грибы рода Кандида (Candida albicans) представляет собой форму дрожжеподобных грибов вида диплоидного грибка, способных к спариванию и является возбудителем ряда инфекционных заболеваний у человека, которые передаются через рот и гениталии. Candida albicans при нормальных обстоятельствах присутствует у 80% людей, не вызывая болезней, хотя чрезвычайное увеличение его количества вызывает кандидоз, часто наблюдающийся у пациентов с иммунодефицитом.
Изучение антимикробной активности вышеуказанных соединений проводились в сравнении с известными бактерицидными препаратами, широко применяемыми в медицинской практике, такими как этанол, риванол, фурациллин, карболовая кислота, хлорамин.
Антимикробную активность синтезированных веществ изучали дисперсионно-контактным методом, т.е. методом серийных разведений в отношении различных вышеуказанных микроорганизмов.
Для этого 1%-ный спиртовый раствор исследуемого вещества разводили в дистиллированной воде до различных концентраций. Затем в каждую пробирку с испытуемым веществом высеивали 0.1 мл тест-культуры, содержащей 900 тысяч микробных тел в 1 мл. Высевы делались через 10, 20, 30, 40, 60 мин (время экспозиции). Степень разведения соединений составляла 1:100, 1:200, 1:400, 1:800 и 1:3200 соответственно.
В качестве питательных сред использовали МПА рН 7.2-7.4 для бактерий и среду Сабуро для грибов. Длительность инкубации в термостате для бактерий была 18-24 ч. при 370С, для грибов 1-10 дней при 280С.
Результаты испытаний антимикробной активности анализипуемых соединений и контрольных препаратов представлены на рис. 1-4
Исследования показали, что синтезированные нами моноэфиры циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты обладают достаточно высокой активностью в отношении практически всех исследованных нами бактерий и грибов. Можно заметить, что синтезированные соединения наиболее активно подавляют рост синегнойной палочки и дрожжеподобных грибов Кандида, в частности изопропиловой моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты практически полностью подавляет рост синегнойной палочки даже при высоких степенях разведения. Вышеуказанный изопропиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты оказывает губительное воздействие при степенях разведения 1:100 и 1:200 уже в течение 10 минут, а при степенях разведения 1:400 и 1:800 для достижения этой цели затрачивается более длительное время, соответственно 20 и 40 минут. Аналогичный эффект изопропиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты проявляет и в отношении других исследованных бактерий и грибов, в частности кишечной палочки и грибов Кандида, но при этом вышеуказанное соединение полностью подавляет рост синегнойной палочки, как уже было отмечено выше.
н-Бутиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты обладает меньшей антимикробной активностью по сравнению с его изопропиловым аналогом. Это отчетливо наблюдается в отношении золотистого стафилококка и синегнойной палочки. Что же касается кишечной палочки и грибов Кандида, то в этом направлении можно сказать, что н-бутиловый моноэфир проявляет такой же эффект, как и изопропиловый моноэфир циклогекс-4-ен- 1,2-дикарбоновой кислоты.
Изобутиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты более активен по сравнению с н-бутиловым моноэфиром, однако несколько уступает изопропиловому
моноэфиру. Так, в отношении синегнойной палочки он проявляет антимикробный эффект в течение 10 минут при степени разведения 1:400 и в течение 20 минут при степени разведении 1:800.
Циклогексиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты по совей активности не уступает изобутиловому моноэфиру, однако по сравнению с изобутиловым моноэфиром в отношении кишечной палочки при степенях разведения 1:400 и 1:800 ему требуется более длительное время для достижения воздействия на бактерии.
Ментиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты, пожалуй, является наиболее активным из всех исследованных соединений, в частности он оказывает губительное воздействие на все использованные тест-культуры, причем его активность наблюдается при всех степенях разведения, за исключением степени разведения 1:800, при которой его активность не наблюдается.
Целью наших исследований было сравнение антимикробной активности синтезированных соединений в зависимости от их формы (рацемической или оптически активной), а также сравнение их биологической активности с контрольными препаратами. Результаты этих исследований представлены на рисунках 1-4.
На рисунке 1 показано сравнение антимикробной активности изопропилового моноэфира циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты в рацемической и оптически активной форме, а также этилового спирта в отношении золотистого стафилококка.
0 Н-1-1-1-1-1-1 Конц. водн. р-ра,
О 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 0,12 мг/мл
Рисунок 1. Сравнение антимикробной активности изопропилового моно-эфира циклогекс-4ен-1,2-дикарбоновой кислоты в рацемической (1) и оптически активной (2) форме и этилового спирта (3) в отношении золотистого стафилококка
Как видно, из рисунка 1, синтезированное нами соединение обладает большей антимикробной активностью, чем контрольный препарат. Отметим, что оптически активный изопропиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты проявляет больший антимикробный эффект, чем его рацемический аналог. Наглядно это можно увидеть, сравнивая кривые 1, 2 и 3, на которых видно, что при степени разведения 1:200 (концентрация 0.05 мг/мл) время экспозиции для контрольного препарата (этанола) составляет 60 минут, тогда как для рацемической и оптической форм синтезированного изопропилового моноэфира требуется около 10 минут. При увеличении степени разведения до 1:400 (концентрация 0.025 мг/мл) время экспозиции для рацемического изомера составляет 20 минут, а для оптически активного изомера всего 10 минут. Лишь, при более высоких степенях разведения время экспозиции для обоих изомерных форм синтезированного соединения одинаково и составляет 40 минут, но все равно меньше, чем для контрольного препарата.
На рисунке 2 приведено сравнение антимикробных свойств изопропилового моноэфира циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты в рацемической и оптически активной форме и этилового спирта в отношении кишечной палочки.
80 "1 Время экспозиции, мин 70 -
60 - л-
50 -
Время экспозиции, мин.
70 60 50 40 30 20 10 0
Конц. водн. р-ра, мг/мл
—I—
0.02
—I
0.12
0 0.02 0.04 0.06 0,08 0,1 Рисунок 2. Сравнение антимикробной активности изопропилового моноэфира циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты в рацемической (1) и оптически активной форме (2) и этилового спирта (3) в отношении кишечной палочки
Из рисунка 2 следует, что оптически активный изопропиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты является более активным в отношении кишечной палочки, чем контрольный препарат и его рацемический аналог. Это подтверждается тем, что по мере разбавления (увеличении степени разведения) время экспозиции для рацемической и оптически активной формы, а также для контрольного препарата изменяется неодинаково. Если при концентрации 0.1 мг/мл (степень разведения (1:100) для всех из трех испытуемых образцов одинакова и составляет 10 минут, то по мере разбавления для контрольного препарата время экспозиции резко возрастает и достигает 60 минут, для рацемического изомера оно составляет 20 минут при концентрации 0.05 мг/мл, 40 минут при концентрации 0.025 мг/мл и 60 минут при концентрации 0.0125 мг/мл соответственно, а для оптически активного изопропилового моноэфира циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты оно находится в пределах 10 минут при концентрациях 0.05 и 0.025 мг/мл и возрастает до 40 минут при степени разведения 1:800.
Для более эффективного сравнения антимикробных свойств синтезированных соединений в качестве образца для сравнения также исследовали н-бутиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты и проводили сравнение его антимикробных свойств в совокупности с рацемическим изомером и контрольным препаратом (этанолом).
На рисунке 3 представлена сравнительная характеристика антимикробных свойств н-бутилового моноэфира циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты и этилового спирта в отношении синегнойной палочки.
Как видно из рисунка 3, губительное воздействие на синегнойную палочку быстрее всех оказывает оптически активный н-бутиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты, а его рацемический аналог более активный, чем контрольный препарат. Можно заметить, что график зависимости времени экспозиции от концентрации водного раствора исследуемых соединений для н-бутилового моноэфира практически представляет собой прямую, что говорит о том, что при всех степенях разбавления время экспозиции не меняется и составляет 10 минут, т.е. в течение этих десяти минут исследуемое соединение уничтожает бактерии синегнойной палочки полностью.
Время экспозиции, мин
70 -I
60 -50 -40 -30 -20 10
Конц. водн. р-ра, мг/мл
-I-1-1-I-г
0 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 0,12
Рисунок 3 Сравнительная характеристика антимикробных свойств н-бутилового моноэфира циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты (рацемический изомер 1 и оптически активный изомер 2) и этилового спирта (3) в отношении синегнойной палочки
Сравнивая активность рацемического изомера этого моноэфира и контрольного препарата, можно заключить, что для этанола требуется значительно большее время, чем для оптически недеятельного изомера. Так, при степени разбавления 1:200, 1:400 и 1:800 время экспозиции для этанола составляет около часа, тогда как для рацемического изомера 10 минут при концентрации 0.05 мг/мл, 20 минут при концентрации 0.025 мг/мл и 40 минут при концентрации 0.0125 мг/мл соответственно.
На рисунке 4 показано сравнение антимикробных свойств н-бутилового моноэфира циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты и этанола в отношении дрожжеподобных грибов рода Кандида.
Из рисунка 4 следует, что синтезированный моноэфир как в рацемической, так и в оптически активной форме доминирует над контрольным препаратом. Как видно из рисунка 4, при концентрации 0.1 мг/мл активность всех трех исследуемых образцов одинакова, тогда как при более высоких степенях разведения для этанола время экспозиции резко возрастает и составляет 60 минут, а для изомеров синтезированного моноэфира оно меняется плавно. Так, при концентрации 0.05 т 0.025 мг/мл рацемический изомер еще может конкурировать с оптически активным изомером, а уже при концентрации 0.0125 мг/мл для оптически активного изомера требуется лишь 20 минут, в то время как для рацемического изомера время экспозиции составляет 40 минут.
0 0,02 0,04 0,06 0,08 0.1 0.12
54
Рисунок 4. Сравнение антимикробных свойств н-бутилового моноэфира циклогексендикарбоновой кислоты (рацемический изомер (1) и оптически активный изомер (2) и этанола (3) в отношении дрожжеподобных грибов рода Кандида.
Таким образом, можно сделать вывод о том, что синтезирвоанные моноэфиры циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты являются эффективными компонентами для подавления жизнедеятельности исследуемых бактерий и грибов, причем их активность гораздо выше, чем у контрольных препаратов, за исключением хлорамина.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Nguyen L., Chuong P-H. Chiral Drugs: An Overview // Int J Biomed Sci. 2006, Vol. 2, N 2, pp. 85-100.
2. Peepliwala A., Baqsade S., Bonde C.A Review: Stereochemical consideration and eudismic ratio in chiral drug development // J. Biomed. Sci. and Res., 2010, Vol. 2, N 1, pp. 29-43
3. Leffingwell John C., Chirality and Bioactivity // J. of: Pharmacology, 2003, N 6, pp. 1-29
4. Hutt A.J., O-Grady J. Drug chirality: a consideration of the significance of the stereochemistry of antimicrobial agents // J. Antimicrob. Chemother, 1996, Vol. 37, N 1, pp. 7-32
5. Baregama C. Stereochemistry- racemic modification, resolution, and its importance with recently used optically active drugs // Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 2018, Vol. 11, N 1, pp. 3-12
6. Banerjee K., Ben-Dor Q., Tassinari F., Capua E. Separation of enantiomers by their enantiospecific interaction with achiral magnetic substrates // Science, 2018, Vol. 360, N 7, pp. 1331-1334
7. Singh N., Sharma L. Enantioseparation of D- and L- isomers of Chiral Drugs for Improving their Bioavailability: Some Techniques Including Micellization with Gemini Surfactants // Indian Journal of Pharmaceutical Education, 2018, Vol. 52, N 3, pp. 39-46
8. Гасанов А.Г., Аюбов И.Г., Бабаева Р.З. Исследование биологической активности моноэфиров циклогексен- и 2(3)-метилциклогексендикарбоновой // Азерб. Хим. Журнал. 2008. № 4. с. 127-129
9. Гасанов А.Г. Синтез и применение моноэфиров циклогексен- и бицикло(2.2.1)-гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты / Ж. Орг. Химии. 2008. Т. 44. вып. 12. с. 1782-1785
10. Аюбов И.Г. (4+2)-Циклоприсоединение алифатических 1,3-диенов С4-С5 ряда с различными диенофилами // Азерб. Хим. Журнал. 2008. № 1. с. 185-189.
REFERENCES
1. Nguyen L., Chuong P-H. Chiral Drugs: An Overview // Int J Biomed Sci. 2006, Vol. 2, N 2, pp. 85-100.
2. Peepliwala A., Baqsade S., Bonde C. A Review: Stereochemical consideration and eudismic ratio in chiral drug development // J. Biomed. Sci. and Res., 2010, Vol. 2, N 1, pp. 29-43
3. Leffingwell John C., Chirality and Bioactivity // J. of: Pharmacology, 2003, N 6, pp. 1-29.
4. Hutt A.J., O-Grady J. Drug chirality: a consideration of the significance of the stereochemistry of antimicrobial agents // J. Antimicrob. Chemother, 1996, Vol. 37, N 1, pp. 7-32
5. Baregama C. Stereochemistry- racemic modification, resolution, and its importance with recently used optically active drugs // Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 2018, Vol. 11, N 1, pp. 3-12.
6. Banerjee K., Ben-Dor Q., Tassinari F., Capua E. Separation of enantiomers by their enantiospecific interaction with achiral magnetic substrates // Science, 2018, Vol. 360, N 7, pp. 1331-1334.
7. Singh N., Sharma L. Enantioseparation of D- and L- isomers of Chiral Drugs for Improving their Bioavailability: Some Techniques Including Micellization with Gemini Surfactants // Indian Journal of Pharmaceutical Education, 2018, Vol. 52, N 3, pp. 39-46.
8. Gasanov A.G., Ayubov I.G., Babaeva R.Z. Issledovanie biologicheskoj aktivnosti monoefirov ciklogeksen- i 2(3)-metilciklogeksendikarbonovoj // Azerb. Him. ZHurnal. 2008. № 4. s. 127-129.
9. Gasanov A.G. Sintez i primenenie monoefirov ciklogeksen- i biciklo(2.2.1)-gept-5-en-2,3-dikarbonovoj kisloty / ZH. Org. Himii. 2008. T. 44. vyp. 12. s. 1782-1785.
10. Ayubov I.G. (4+2)-Cikloprisoedinenie alifaticheskih 1,3-dienov S4-S5 ryada s razlichnymi dienofilami // Azerb. Him. ZHurnal. 2008. № 1. s. 185-189.
Информация об авторах С.Т. Алиева — кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории «Циклоолефины» института нефтехимических процессов им. Ю. Г. Мамедалиева НАНА;
М.М. Гурбанова - научный сотрудник лаборатории «Циклоолефины» института нефтехимических процессов им. Ю. Г. Мамедалиева НАНА;
И.Г. Аюбов — кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории «Циклоолефины» института нефтехимических процессов им. Ю. Г. Мамедалиева НАНА;
А.Г. Гасанов — доктор химических наук, профессор лаборатории «Циклоолефины» института нефтехимических процессов им. Ю. Г. Мамедалиева НАНА.
Information about the authors S.T. Aliyeva - Ph.D., leading researcher laboratory "Cycloolefins" Institute of Petrochemical Processes. Yu.R Mammadaliyev ANAS;
M.M.Qurbanova - researcher laboratory "Cycloolefins" Institute of Petrochemical Processes. Yu.R Mammadaliyev ANAS;
I.G. Ayyubov - Ph.D. researcher laboratory "Cycloolefins" Institute of Petrochemical Processes. Yu.R Mammadaliyev ANAS;
A.G. Gasanov - Doctor of Chemistry, Professor laboratory "Cycloolefins" Institute of Petrochemical Processes. Yu.K Mammadaliyev ANAS.
