Изучение агрегационной активности тромбоцитов и влияния на нее бета-адреноблокаторов у больных дилатационной кардиомиопатией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Исаханова П.Н., ...в>-АБ, агрегация тромбоцитов при дилатационной КМП...

Изучение агрегационной активности тромбоцитов и влияния на нее бета-адреноблокаторов у больных дилатационной кардиомиопатией

Исаханова П.Н.*, Зияев Ю.Н., Маматкулов Х.А., Назарова М.Х., Махаматова Ш.И.

Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи. Ташкент, Узбекистан

Цель. Изучить особенности ишемической и идиопатической дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) и агрегационной активности тромбоцитов, а также реакцию на терапию бета-адреноблокатора-ми (Р-АБ).

Материал и методы. Изучение агрегационной активности тромбоцитов у больных ишемической и идиопатической ДКМП под влиянием 3-месячной терапии Р-АБ атенололом или бисопрололом. Результаты. Исследование агрегационной активности тромбоцитов продемонстрировало достоверное увеличение скорости и максимальной амплитуды агрегации тромбоцитов при добавлении 0,5 нормального раствора АДФ и достоверное снижение времени достижения максимальной амплитуды агрегации. Сравнение больных идиопатической и ишемической ДКМП выявило в обеих группах достоверное увеличение всех показателей агрегационной активности у больных ишемической ДКМП

по сравнению с идиопатической формой. Длительное применение бисопролола позволяет достичь более выраженного антиаг-регантного эффекта применяемой базисной терапии по сравнению с применением атенолола.

Заключение. У больных ДКМП наблюдается активация агрегационной активности тромбоцитов, более выраженная при ишемической ДКМП. Длительное применение бисопролола позволяет достичь более выраженного антиагрегантного эффекта применяемой базисной терапии по сравнению с применением атенолола. Ключевые слова/ ишемическая дилатационная кардиомиопатия, идиопатическая дилатационная кардиомиопатия, агрегационная активность тромбоцитов, бета-адреноблокаторы.

Поступила 31/01-2012

Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012; 11(1): 59-62

Platelet aggregation activity and beta-adrenoblocker therapy in patients with dilated cardiomyopathy

Isakhanova P.N.*, Ziyaev Yu.N., Mamatkulov Kh.A., Nazarova M.Kh., Makhamatova Sh.I. Republican Research Centre for Emergency Care. Tashkent, Uzbek Republic

Aim. To investigate the specifics of ischemic and idiopathic dilated cardiomyopathy (DCMP), platelet aggregation activity, and the reaction of the latter to the beta-adrenoblocker (P-AB) therapy with atenolol or bisoprolol. Results. In DCMP patients, a significant increase in velocity and maximal amplitude of ADP-induced platelet aggregation, as well as a significant reduction in the time to the maximal aggregation amplitude, was observed. In both therapy groups, all parameters of platelet aggregation activity were significantly higher in ischemic vs. idiopathic DCMP patients. Long-term bisoprolol therapy provided a more manifested anti-

aggregant effect of the basis treatment, compared to atenolol therapy. Conclusion. DCMP patients, especially ones with ischemic DCMP, demonstrated an increase in platelet aggregation activity. Long-term bisoprolol therapy facilitated a more pronounced anti-aggregant effect of the basis treatment, compared to atenolol treatment. Key words; Ischemic dilated cardiomyopathy, idiopathic dilated cardiomyopathy, platelet aggregation activity, beta-adrenoblockers.

Cardiovascular Therapy and Prevention, 2012; 11(1): 59-62

Введение

Согласно определению ВОЗ/МОФК 1995 дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) — синдром, характеризующийся расширением полостей сердца и систолической дисфункцией левого (ЛЖ) или обоих желудочков [1,13,15,24]. Согласно той же классификации выделяют 5 видов ДКМП: идио-патическую (до 47 % всех ДКМП), семейно-генети-ческую, иммуновирусную, алкогольно-токсическую и связанную с распознанным сердечно-сосудистым заболеванием, при котором степень нарушения функции миокарда не соответствует его гемодина-мической перегрузке или степени выраженности ишемического поражения, в частности ишемиче-скую КМП (ИКМП).

Патогенетической основой идиопатической и семейно-генетической форм ДКМП является

апоптоз, а в случае ишемической ДКМП — гибер-нация и ишемическая контрактура кардиомиоци-тов (КМЦ) [2,3,8,17,25]. Развитие сердечной недостаточности (СН) сопровождается активацией различных нейрорегуляторных механизмов, ключевую роль в которой играет активация симпатоа-дреналовой системы (САС) [14,19,20,23]. Избыток катехоламинов и гиперстимуляция катехоламино-вых рецепторов способствует развитию кальциевого ресетинга, митохондриального дефицита, активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и изменению структурно-функциональных свойств биомембран клеток [21,22]. На макроуровне активация САС способствует стимуляции ренин-анги-отензин-альдостероновой системы (РААС), периферической вазоконстрикции, усилению агрегационной активности клеток крови [5,9,12]. Доказано

©Коллектив авторов, 2012

e-mail: isahanovapulato@mail.ru

Тел.: +99897-789-34-50, Факс: +99871-150-46-05

[Исаханова П.Н. ('контактное лицо) - стажер, соискатель, Зияев Ю.Н. - заведующий отделением кардиореанимации, Маматкулов Х.А. - старший научный сотрудник отделения неотложной кардиологии, Назарова М.Х. - врач-ординатор отделения неотложной кардиологии, Махаматова Ш.И. - врач-ординатор отделения неотложной кардиологии].

ные тахиаритмии с ритмом желудочков > 120 в мин, клапанные и врожденные пороки сердца, заболевания органов дыхания, сопровождающиеся легочной гипертензией (ЛГ). Все больные, включенные в исследование на момент поступления в клинику и в предшествующие 14 сут не получали базисной терапии, кроме аспирина в дозе 75-150 мг/сут.

Диагноз ДКМП устанавливали на основании жалоб больного: ДКМП, манифестирующая стенокардией или при наличии инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе относилась к ишемической, в случае манифестации заболевания симптомами первичной хронической СН (ХСН) — к идиопатической. Дополнительными критериями в пользу ишемической ДКМП являлось наличие атерогенной дислипидемии (ДЛП) и нарушения толерантности к глюкозе (НТГ). Также дифференциально-диагностическим критерием являлся результат коронароангиографии (КАГ), которая проводилась всем больным ДКМП при поступлении в стационар.

Всем пациентам, включенным в исследование, назначали базисную терапию, включающую аспирин 100 мг/сут., лизиноприл (доза титровалась в зависимости от антигипертензивной реакции). Больным с мерцательной аритмией и внутриполостным тромбозом дополнительно назначался варфарин: доза титровалась для поддержания международного нормализованного отношения (МНО) в пределах 2-3ед. Также по показаниям применялась диуретическая терапия, нитраты, триметазидин, сердечные гликозиды. 55 больным в терапию был включен бисопролол (Конкор, НИКОМЕД, Австрия), остальным (52 больных) — ате-нолол. Распределение больных на терапевтические группы (гр.) проводили случайным методом с использованием запечатанных конвертов с названиями Р-АБ (конверт выбирал врач, наблюдающий больного). Дозы препаратов титровали по хронотропному и антигипер-тензивному эффектам. Клиническая характеристика больных и применяемая терапия представлены в таблице 1. Обе гр. были рандомизированы по антропометрическим параметрам (возраст, пол, рост и вес), клинической характеристике больных и применяемой терапии, кроме Р-АБ.

Исходно и через 3 мес. лечения всем больным проводилось исследование агрегационной активности тромбо-

Таблица 1

Клиническая характеристика больных, включенных в исследование и применяемая терапия

Гр. атенолола (n=52) Гр. бисопролола (n=55)

Идиопатическая ДКМП (n=36) Ишемическая ДКМП (n=16) Идиопатическая ДКМП Ишемическая ДКМП (n=37) (n=18)

Возраст, лет 46,26±3,26 57,94±5,63 43,87±5,27 54,86±4,49

ФВ, % 31,96±3,97 34,62±3,97 30,84±5,74 33,74±4,84

КДРЛЖ, мм 68,74±4,85 62,81±3,97* 69,02±6,97 63,62±5,46*

САД, мм рт.ст 116,83±8,96 128,74±7,95** 118,94±7,96 126,96±8,63**

ДАД, мм рт.ст 78,95±5,84 87,63±4,98** 76,52±4,97 84,86±6,54***

Доза р-АБ, мг/сут. 28,96±8,96 42,36±10,97*** 2,35±0,64 4,49±0,95***

Доза лизиноприла, мг/сут 4,83±1,07 8,63±2,84*** 3,99±0,96 7 95±1 97***

ЧП варфарина 17 5 19 5

ЧП нитратов 18 12 17 13

ЧП диуретиков 32 11 33 10

ЧП сердечных гликозидов 13 8 15 9

Примечание: ЧП — частота применения, * — достоверность различия между больными идиопатической и ишемической ДКМП р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление.

участие повышенной агрегационной активности тромбоцитов в развитии ДКМП как ишемического [11,13], так и идиопатического типов [6,10,18]. У больных ДКМП отмечено увеличение рецепторов CD154 на тромбоцитах, активация которых приводит к выработке провоспалительных цитоки-нов эндотелием [4,7,9]. Таким образом, снижение агрегационной активности клеток крови является краеугольным камнем терапии ДКМП, способным уменьшить влияние ишемического и воспалительного путей прогрессирования СН.

Одним из вариантов патогенетического воздействия на тромбоцитарную агрегацию является Р-адренорецепторы [16]. Настоящее исследование предпринято для уточнения влияния различных Р-адреноблокаторов (Р-АБ) на патогенетические механизмы ДКМП ишемического и идиопатиче-ского типов.

Материал и методы

Для достижения поставленной цели были обследованы 107 больных ДКМП (79 мужчин и 28 женщин), госпитализированных в отделение неотложной кардиологии РНЦЭМП, из которых у 73 больных диагностирована идиопатическая ДКМП и у 34 — ишемическая ДКМП. В качестве контроля обследованы 20 здоровых добровольцев сопоставимого возраста без признаков патологии сердечно-сосудистой системы.

Критериями включения больных в исследования явились признаки дилатации ЛЖ: конечный диастоли-ческий размер ЛЖ (КДР ЛЖ) > 5,4 см и снижение фракции выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ) < 36 %.

Критериями исключения явились наличие постинфарктных аневризм ЛЖ, хроническое употребление алкоголя (> 40 г/сут. женщинами и > 80 г/сут. мужчинами в течение > 5 лет), терминальные стадии почечной и печеночной недостаточности, признаки активного воспалительного процесса (гипертермия, увеличение скорости оседания эритроцитов > 15 мм/ч, увеличение концентрации С-реактивного белка (СРБ) > 6 ед/л), перикардиты, системные заболевания, включая сахарный диабет (СД) и заболевания щитовидной железы, суправентрикуляр-

Исаханова П.Н., ...в>-АБ, агрегация тромбоцитов при дилатационной КМП..

Таблица 2

Динамика агрегационной активности тромбоцитов у больных ДКМП (в числителе — исходные данные, в знаменателе — через 3 мес. терапии)

Гр. атенолола (n=52)

Гр. бисопролола (n=55)

ГК

(n=20)

Скорость агрегации 56,28±3,87$ 55,79+4,96$

52,38+5,64* 48,97+5,86*л 48,89+3,38

Степень агрегации 51,86±7,64$ 52,01+5,84$

46,85+5,47* 42,86+6,75*л 33,11+1,71

Время до пика агрегации 0,97±0,02$ 0,96+0,06$

1,86+0,06* 2,05+0,07* 2,39+0,36

Идиопатич ДКМП Ишемич ДКМП Идиопатич ДКМП (n=37) Ишемич ДКМП

(n=36) (n=16) (n=18)

Скорость агрегации 54,96+5,57$ 58,97+4,87$ 53,97+4,97$ 59,04+5,63$

48,96+4,87* 53,87+5,47* 45,96+3,97*л 51,75+6,47*л

Степень агрегации 48,97+4,97$ 53,47+5,98$ 48,36+5,68$ 54,38+5,98$

44,87+5,87* 49,80+4,78* 41,76+4,98*л 48,06+4,82*л

Время до пика агрегации 1,57+0,06$ 0,56+0,03$ 1,48+0,04$ 0,61+0,06$

2,06+0,08* 1,97+0,05* 2,26+0,06* 2,31+0,03*

Примечание: $ — различие с группой здоровых лиц, и бисопролола; р<0,001; ГК — группа контроля.

■ различие до и после лечения внутри группы, различие между группами атенолола

цитов методом Борна на аппарате анализатор агрегации тромбоцитов АТ-02.

Все данные обрабатывались с использование программы Statistika for Windows. Достоверность различия показателей между группами оценивалась с использованием непарного критерия Стьюдента; достоверность различия частоты распространения признака — с использо-2

ванием критерия

Результаты и обсуждение

Исследование агрегационной активности тромбоцитов (таблица 2) у больных, включенных в исследование, продемонстрировало достоверное увеличение скорости и максимальной амплитуды агрегации тромбоцитов при добавлении 0,5 нормального раствора АДФ и достоверное снижение времени достижения максимальной амплитуды агрегации. Сравнение больных идиопатической и ишемической ДКМП выявило в обеих гр. лечения достоверное увеличение всех показателей агрегационной активности у больных ишемической ДКМП по сравнению с идиопатической формой.

В конце 3 мес. терапии повторное изучение агрега-ционной активности тромбоцитов показало в обеих терапевтических гр. достоверно более низкие скорость изменения коэффициента светопропускания на 30 сек. агрегации и максимальную амплитуду агрегации на фоне значительного увеличения времени достижения максимума агрегации, по сравнению с исходными параметрами. Такое снижение агрегационной активности тромбоцитов связано в первую очередь с назначением антиагреганта — аспирина в дозе 100 мг/сут. Однако сравнение групп терапии между собой показало, что к концу 3 мес. степень и скорость агрегации тромбоцитов в гр. бисопролола оказалась достоверно ниже, чем в гр. атенолола (p<0,01). Поскольку гр. отличались только по применяемому Р-АБ, и были сопоставимы по применению других видов терапии,

100 80 60 40 20

□ скагр%

■ ст агр %

А-Я

ДКМП

1-ЙтИКМП

20

■ ;ДКМП

&&&

Примечание: & — достоверность различия между терапевтическими группами внутри этиологических (отличия групп ате-нолола и бисопролола внутри групп идиопатической и ишемической ДКМП). Один знак — р<0,05, два знака — р<0,01, три знака — р<0,001; ск агр — скорость агрегации; ст агр — степень агрегации. Рис. 1 Относительная динамика показателей агрегационной

активности тромбоцитов у больных ДКМП в зависимости от этиологической формы и применяемого р-АБ.

различия в агрегационной активности можно связать только с действием бисопролола или атенолола. Сравнительный анализ относительной динамики показателей агрегации в гр. больных, распределенных в зависимости от этиологии ДКМП и применяемому Р-АБ, также выявило достоверные большую динамику степени и скорости агрегации у больных, получавших бисопролол по сравнению с больными, принимавшими атенолол (рисунок 1).

Внутригрупповое сравнение выявило значительное более низкие показатели агрегации тромбоцитов у больных идиопатической ДКМП по сравнению с ишемической, как и исходно, что свидетельствует о сопоставимом антиагрегантном эффекте применяемой терапии.

Активация агрегационной активности клеток крови занимает важное место в патогенезе как ише-мической, так и идиопатической ДКМП. Этот фено-

мен связан, вероятно, с активацией воспаления и смещением системы ПОЛ/антиокислительная система (АОС) в сторону липидной пероксидации с развитием структурно-функциональной несостоятельности клеточных мембран. При ишемической ДКМП патологический круг запускается интракоро-нарным атероматозом, а при идиопатической форме возможно вторичная активация воспаления и гиперагрегации в связи с развитием ХСН и гипоксией.

Антиагрегантная терапия является краеугольным камнем в терапии больных ДКМП. Помимо патогенетического эффекта, применение антиагре-гантов позволяет предотвратить развитие значительного количества тромбоэмболических осложнений (ТЭО), таких как интракоронарный тромбоз, отдаленные тромбоэмболии.

Одним из механизмов активации агрегационной активности клеток крови у больных с СН является активация САС. Избыток катехоламинов напрямую активирует адгезию и агрегацию клеток крови, кроме того, он стимулирует выделение медиаторов воспаления макрофагами. Вероятно, с этим механизмом связан антиагрегантный эффект ß-АБ. Также ß-АБ, сни-

Литература

1. Авезов Д.К. Влияние длительной терапии бисопрололом и карведилолом на показатели эндотелиальной дисфункции у больных ХСН: научное издание. Кардиология Узбекистана. Ташкент 2008; 2: 43-6.

2. Барт Б.Я., Беневская В.Ф. Дилатационная кардиомиопатия в практике терапевта и кардиолога: (лекция). Тер архив 2004; 1: 12-7.

3. Басаргина Е.Н., Белова Н.Р Непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения дилатационной кардиомиопатии у детей. Вестник РАМН 2008; 12: 32-7.

4. Васильев С.А. Виноградов В.Л., Карабудагова З.Г Структура и функции тромбоцитов. Гемат трансфуз 2010; 5: 4-10.

5. Ганиева Н.П., Абдуллаев ТА., Курбанов Н.А. Особенности клинического течения и гемодинамики при ишемической и идиопатической дилата-ционной кардиомиопатии: научное издание. Мед ж Узбекистана 2006; 6: 30-3.

6. Гуревич М.А., Григорьева Н.М. Дилатационная кардиомиопатия - современные взгляды на этиологию и патогенез: обзор. Клин мед 2001; 5: 4-7.

7. Закирова А.Н., Абдюкова Э.Р. Влияние ß-адреноблокаторов на ремоде-лирование миокарда и адгезивную функцию эндотелия у больных ишеми-ческой болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий: научное издание. Кардиология 2010; 3: 11-5.

8. Ибабекова Ш.Р Влияние бисопролола на гемодинамику у больных артериальной гипертонией с различными типами ремоделирования левого желудочка: научное издание. Мед ж Узбекистана 2004; 1-2: 30-4.

9. Ишанкулова Д.К., Хасанов Ш.Т Клинические и генетические особенности идиопатической дилатационной кардиомиопатии у больных местной популяции: научное издание. Кардиология Узбекистана 2009; 1-2: 78-9.

10. Кузнецов А.Б., Елагин О.С., Сыркин А.Л. Кардиомиопатия с преимущественным поражением правого желудочка. Кардиология 2002; 5: 101-4.

11. Курбанов Н.А., Абдуллаев ТА., Марданов Б.У, Икрамов И.А. Взаимосвязь между концентрацией миоглобина, интерлейкина-6 ФНО-а и тяжестью сердечной недостаточности, обусловленной дилатационной кардиомио-патией. Кардиология Узбекистана 2007; 3-4: 134.

12. Лопатин Ю.М. Бисопролол (Конкор) и снижение риска внезапной смерти: еще один аргумент в пользу начала терапии больных с хронической сердечной недостаточностью бета-адреноблокаторами. Medical express 2007; 5: 30-4.

жая катехоломиновое повреждение эндотелия, способствуют нормализации эндотелиальной функции с восстановлением секреции антиагрегантных субстанций и NO. Также свой вклад в антиагрегантный феномен вносит антиремоделирующая эффективность ß-АБ и уменьшение выраженности ХСН на фоне их длительного применения. Сравнительное исследование антиагрегантного эффекта атенолола и бисопролола показало значительное превосходство бисопролола. Что, вероятно, связано с большей селективностью препарата, более полной блокадой ß-адренорецепторов и более выраженным мембрано-стабилизирующим действием.

Вывод

В настоящем исследовании показано, что у больных ДКМП наблюдается активация агрегаци-онной активности тромбоцитов, более выраженная при ишемической ДКМП. Длительное применение бисопролола (Конкор, НИКОМЕД, Австрия) позволяет достичь более выраженного антиагрегантно-го эффекта применяемой базисной терапии по сравнению с применением атенолола.

13. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Генетические факторы развития дилатационной кардиомиопатии: научное издание. Вестн РАМН 2006; 7: 43-52.

14. Мазур В.В. Новый способ дифференциальной диагностики дилатацион-ной кардиомиопатии и постинфарктного кардиосклероза: научное издание. Ультразвук и функц диагностика 2007; 2: 87-90.

15. Новиков Ю.И., Константинова Е.В., Стулова М.А. Блокаторы p-адренергических рецепторов в лечении дилатационной кардиомиопатии: обзор и лекция. Научное издание. Клин мед 2006; 1: 11-6.

16. Сисакян А.С., Гуревич М.А. Эпидемиологические аспекты идиопатической дилатационной кардиомиопатии: научное издание. Российский кардиологический журнал 2003; 4: 83-4.

17. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Ильинский И.М. Дилатационная кардиомиопатия. Тверь: Триада 2003; 448 с.

18. Domanski MJ, Krause-Steinrauf H, Massie BM, et al.; BEST Investigators. A comparative analysis of the results from 4 trials of beta-blocker therapy for heart failure: BEST CIBIS-II, MERIT-HF and COPERNICUS. J Card Fail 2003; 9(5): 354-63.

19. D ngen HD, Apostolovi S, Inkrot S, et al; CIBIS-ELD Investigators, Subproject Multicenter Trials in the Competence Network Heart Failure. Bisoprolol vs. carvedilol in elderly patients with heart failure: rationale and design of the CIBIS-ELD trial. Clin Res Cardiol 2008; 97(9): 578-86. Epub 2008 Jun 9.

20. Fang W Zhang J, He ZX. Myocardial ischemia in patients with dilated cardiomyopathy. Nucl Med Commun 2010; 31(11): 981-4.

21. Fields AV Patterson B, Karnik AA, Shannon RP Glucagon-like peptide-1 and myocardial protection: more than glycemic control. Clin Cardiol 2009; 32(5): 236-43.

22. Freitas HF Barbosa EA, Rosa FH, et al. Association of HDL cholesterol and triglycerides with mortality in patients with heart failure. Braz J Med Biol Res 2009; 42(5): 420-5.

23. Ghali JK, Pi a IL, Gottlieb SS, et al.; MERIT-HF Study Group. Metoprolol CR/ XL in female patients with heart failure: analysis of the experience in Metoprolol Extended-Release Randomized Intervention Trial in Heart Failure (MERIT-HF). Circulation 2002; 105(13): 1585-91.

24. Hampton JR. Different causes of heart failure need different treatment strategies. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33 Suppl 3: S37-41.

25. Helenski CA, Ross JN Jr. Platelet aggregation in feline cardiomyopathy. J Vet Intern Med 1987; 1(1): 24-8.