CC BY
39
УДК 616.127-002-008.1-072.7
П.Н. Исаханова, Ю.Н. Зияев
влияние бета-блокаторов и изучение агрегационной активности тромбоцитов у больных дилатационной кардиомиопатией
Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи (Узбекистан, Ташкент)
Цель:\изучение особенностей ишемической и идиопатической дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) и. агрегационной активности, тромбоцитов, а также ответа на терапию бета-блокаторами атенололом и бисопрололом.
Материал и методы, исследованияяизучение агрегационной. активности, тромбоцитов у больных ишемической, и. идиопатической. ДКМП, изучение динамики, агрегационной. активности, тромбоцитов у больных ишемической и идиопатической ДКМП под влиянием. 3-месячной терапии атенололом. или бисопрололом
Исследование агрегационной. активности тромбоцитов у больных, включенных в исследование, продемонстрировало достоверное увеличение скорости и. максимальной, амплитуды, агрегации тромбоцитов при. добавлении 0,5 нормального раствора АДФ и достоверное снижение времени достижения максимальной, амплитуды агрегации. Сравнение больных идиопатической. и. ишемической ДКМП выявило в обеих группах терапии достоверное увеличение всех показателей, агрегационной активности, у больных ишемической ДКМП по сравнению с идиопатической формой.
В настоящем, исследовании показано, что у больных ДКМП наблюдается, активация, агрегационной активности, тромбоцитов, более выраженная, у больных с ишемической. ДКМП. Длительное применение бисопролола позволяет достичь более выраженный, антиагрегантный эффект, применяемой базисной терапии по сравнению с применением, атенолола.
Ключевые слова: ишемическая дилатационная кардиомиопатия, идиопатическая дилатационная
кардиомиопатия, агрегационная активность тромбоцитов, бета-адреноблокаторы
effect of beta-blockers and study of aggregate actmty of thrombocytes iN pATiENTs wiTH DiLATED cARDioMYopATHY
P.N. Isakhanova, Yu.N. Ziyaev
Republican Scientific Center of Emergency Medical Care, Republic of Uzbekistan, Tashkent
The aim. was to study peculiarities of ischemic and idiopathic dilated cardiomyopathy and aggregative activity of thrombocytes and also the response to the therapy by beta-blockers (Atenolol and Bisoprolol).
Material and. methods: study of aggregative activity of thrombocytes in patients with ischemic and. idiopathic dilated cardiomyopathy, study of dynamics of aggregative activity of thrombocytes in patients with, ischemic and. idiopathic dilated, cardiomyopathy under the influence of 3-months therapy by Atenolol and. Bisoprolol. Research, of aggregative activity of thrombocytes in patients involved, in the research demonstrated, reliable increase of speed, and. maximum, amplitude of thrombocytes aggregation, at addition of 0,5 normal solution of ADP and. reliabie decrease of time of reaching of maximum, amplitude of aggregation. Comparison, of patients with idiopathic and. ischemic dilated cardiomyopathy revealed reliable increase of all the indices of aggregative activity in patients with ischemic dilated cardiomyopathy in comparison with ones with idiopathic form in both groups of therapy.
The research shows that patients with, dilated cardiomyopathy have an activation, of aggregative activity of thrombocytes that is more evident in patients with, ischemic form. Prolonged use of Bisoprolol allows to achieve more evident antiaggregative effect of used, base therapy in comparison, with, use of Atenolol.
Key words: ischemic dilated cardiomyopathy, idiopathic dilated cardiomyopathy, aggregative activity of thrombocytes, beta-adrenoceptor antagonists
введение
Согласно определению ВОЗ/МОФК (1995 г.), дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) — это синдром, характеризующийся расширением полостей сердца и систолической дисфункцией левого или обоих желудочков [1, 13, 15, 23]. Согласно той же классификации, выделяют 5 видов дилатацион-ных кардиомиопатий: идиопатическая (составляющая до 47 % всех ДКМП), семейно-генетическая, иммуно-вирусная, алкогольно-токсическая и связанная с распознанным сердечно-сосудистым заболеванием, при котором степень нарушения функции миокарда не соответствует его гемодина-мической перегрузке или выраженности ишемического поражения, в частности ишемическая КМП.
Патогенетически основой идиопатической и семейно-генетической форм ДКМП является апоп-тоз, а в случае ишемической ДКМП — гибернация и ишемическая контрактура кардиомиоцитов [2, 3, 9, 17, 24]. Развитие сердечной недостаточности сопровождается активацией различных нейро-регуляторных механизмов, ключевую роль в котором играет активация симпатоадреналовой системы [14, 20, 21, 25]. Избыток катехоламинов и гиперстимуляция катехоламиновых рецепторов способствует развитию кальциевого ресетинга, митохондриального дефицита и активации ПОЛ и изменению структурно-функциональных свойств биомембран клеток [18, 22]. На макроуровне активация симпатоадреналовой системы способствует
активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, периферической вазоконстрикции, активации агрегационной активности клеток крови [6, 10, 12]. Доказано участие повышенной агрегационной активности тромбоцитов в развитии ДКМП как ишемического [5, 13], так и идиопатического вариантов [7, 11, 19]. У больных ДКМП выявлено увеличение рецепторов CD154 на тромбоцитах, активация которых приводит к выработке про-воспалительных цитокинов эндотелием [4, 8, 10]. Таким образом, снижение агрегационной активности клеток крови является краеугольным камнем терапии ДКМП, способным уменьшить влияние ишемического и воспалительного путей прогрессирования сердечной недостаточности.
Одним из вариантов патогенетического воздействия на тромбоцитарную агрегацию является бета-адреноблокада [16]. Настоящее исследование предпринято для уточнения влияния различных бета-адреноблокаторов на патогенетические механизмы ДКМП ишемического и идиолпатического типа.
материал и методы исследования
Для достижения поставленной цели нами было обследовано 107 больных ДКМП (79 мужчин и 28 женщин), госпитализированных в отделение неотложной кардиологии РНЦЭМП , из которых 73 больным был выставлен диагноз идиопатическая ДКМП и 34 — ишемическая ДКМП. В качестве контроля обследовано 20 здоровых добровольцев сопоставимого возраста без признаков патологии сердечно-сосудистой системы. Критериями включения больных в исследования явились признаки дилатации левого желудочка (конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ) — более 5,4 см) и снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ниже 36 %.
Критериями исключения явились наличие по-стинфарктных аневризм ЛЖ, хроническое употребление алкоголя (более 40 г/сут. женщинами и более 80 г/сут. — мужчинами в течение более 5 лет), терминальные стадии почечной и печеночной недостаточности, признаки активного воспалительного процесса (гипертермия, увеличение скорости оседания эритроцитов более 15 мм/ч, увеличение С-реактивного белка более 6 ед./л), перикардиты, системные заболевания, включая сахарный диабет и заболевания щитовидной железы, суправентри-кулярные тахиаритмии с ритмом желудочков более 120/мин, клапанные и врожденные пороки сердца, заболевания органов дыхания, сопровождающиеся легочной гипертензией. Все больные, включенные в исследование на момент поступления в клинику и предшествующие 14 дней, не получали базисной терапии, кроме аспирина в дозе 75—150 мг/сут.
Вид ДКМП устанавливался на основании расспроса больного: ДКМП, манифестирующая стенокардией, или при наличии инфаркта миокарда в анамнезе относилась к ишемической, в случае манифестации заболевания симптомами первичной хронической сердечной недостаточности — к идиопатической. Дополнительными критериями в пользу ишемической ДКМП являлось наличие атерогенной дислипидемии и нарушения толерантности к глюкозе. Также дифференциальнодиагностическим критерием являлся результат коронароангиографии, которая проводилась всем больным ДКМП при поступлении в стационар.
Всем больным, включенным в исследование, назначалась базисная терапия, включающая аспирин 100 мг/сут., лизиноприл (доза титровалась в зависимости от гипотензивной реакции). Больным с мерцательной аритмией и внутрипо-лостным тромбозом дополнительно назначался варфарин (доза титровалась для поддержания
Таблица 1
Клиническая характеристика больных, включенных в исследование и применяемая терапия
Параметр Группа атенолола (п = 52) Группа бисопролола (п = 55)
Идиопатическая ДКМП (п = 36) Ишемическая ДКМП (п = 16) Идиопатическая ДКМП (п = 37) Ишемическая ДКМП (п = 18)
Возраст, лет 46,26 ± 3,26 57,94 ± 5,63 43,87 ± 5,27 54,86 ± 4,49
ФВ, % 31,96 ± 3,97 34,62 ± 3,97 30,84 ± 5,74 33,74 ± 4,84
КДР ЛЖ, мм 68,74 ± 4,85 62,81 ± 3,97* 69,02 ± 6,97 63,62 ± 5,46*
САД, мм рт. ст. 116,83 ± 8,96 128,74 ± 7,95** 118,94 ± 7,96 126,96 ± 8,63**
ДАД, мм рт. ст. 78,95 ± 5,84 87,63 ± 4,98** 76,52 ± 4,97 84,86 ± 6,54***
Доза бетаблокатора, мг/сут. 28,96 ± 8,96 42,36 ± 10,97*** 2,35 ± 0,64 4,49 ± 0,95***
Доза лизиноприла, мг/сут. 4,83 ± 1,07 8,63 ± 2,84*** 3,99 ± 0,96 7,95 ± 1,97***
ЧП варфарина 17 5 19 5
ЧП нитратов 18 12 17 13
ЧП диуретиков 32 11 33 10
ЧП сердечных гликозидов 13 8 15 9
примечание: ЧП - частота применения; * - достоверность различия между больными идиопатической и ишемической ДКМП ф < 0,05); ** - p < 0,01; *** - p < 0,001.
международного нормализованного отношения в пределах 2 — 3 ед.). Также по показаниям применялась диуретическая терапия, нитраты, тримета-зидин, сердечные гликозиды. 55 больным в схему терапии был включен бисопролол, остальным (52 больных) — атенолол. Распределение больных на терапевтические группы проводилось случайным методом с использованием запечатанных конвертов с названиями бетаблокатора (конверт выбирал врач, наблюдающий больного). Дозы препаратов титровались по хронотропному и гипотензивному эффекту. Клиническая характеристика больных и применяемая терапия освещены в таблице 1. Обе группы были рандомизированы по антропометрическим параметрам (возраст, половой состав, рост и вес), клинической характеристике больных и применяемой терапии, кроме бета-блокатора.
Исходно и через 3 месяца лечения всем больным проводилось исследование агрегационной активности тромбоцитов методом Борна на аппарате-анализаторе агрегагации тромбоцитов АТ-02.
Все данные обрабатывались с использование программы Statistica Гог Windows. Достоверность различия показателей между группами оценивалась с использованием непарного критерия Стью-дента, достоверность различия частоты встречаемости признака — с использованием критерия х2.
результаты исследования и обсуждение
Исследование агрегационной активности тромбоцитов (табл. 2.) у больных, включенных в исследование, продемонстрировало достоверное увеличение скорости и максимальной амплитуды агрегации тромбоцитов при добавлении 0,5 нормального раствора АДФ и достоверное снижение времени достижения максимальной амплитуды агрегации. Сравнение больных идиопатической и ишемической ДКМП выявило в обеих группах терапии достоверное увеличение всех показателей агрегационной активности у больных ишемической ДКМП по сравнению с идиопатической формой.
В конце 3 месяцев терапии повторное изучение агрегационной активности тромбоцитов показало в обеих терапевтических группах достоверно более низкие скорость изменения коэффициента светопропускания на 30-й секунде агрегации и максимальную амплитуду агрегации на фоне значительного увеличения времени достижения максимума агрегации, по сравнению с исходными параметрами. Такое снижение агрегационной активности тромбоцитов связано в первую очередь с назначением антиагреганта — аспирина в дозе 100 мг в сутки. Однако сравнение групп терапии между собой показало, что к концу 3-го месяца степень и скорость агрегации тромбоцитов в группе бисопролола оказалась достоверно ниже, чем в группе атенолола (р < 0,01). Поскольку группы отличались только по применяемому бета-адреноблокатору и были сопоставимы по применению других терапевтических групп, различия в агрегационной активности можно связать только с действием бисопролола или атенолола. Сравнительный анализ относительной динамики показателей агрегации в группах больных, распределенных в зависимости от этиологии ДКМП и применяемому бетаблокатору, также выявило достоверные большую динамику степени и скорости агрегации у больных, получавших бисопролол по сравнению с больными, получавшими атенолол (рис. 1).
Внутригрупповое сравнение выявило значительное более низкие показатели агрегации тромбоцитов у больных идиопатической ДКМП по сравнению с ишемической, как и исходно, что свидетельствует о сопоставимом антиагрегантном эффекте применяемой терапии.
Активация агрегационной активности клеток крови занимает важное место в патогенезе как ишемической, так и идиопатической ДКМП. Этот феномен связан, вероятно, с активацией воспаления и смещением системы ПОЛ — АОС в сторону липидной пероксидации с развитием структурнофункциональной несостоятельности клеточных мембран. При ишемической ДКМП патологиче-
Таблица2
Динамика агрегационной активности тромбоцитов у больных ДКМП (в числителе - исходные данные,
в знаменателе - через 3 месяца терапии)
Параметр Группа атенолола (п = 52) Группа бисопролола (п = 55) КГ (п = 20)
Идиопатическая ДКМП (п = 36) Ишемическая ДКМП (п = 16) Идиопатическая ДКМП (п = 36) Ишемическая ДКМП (п = 16)
Скорость агрегации & * ь- 00 (О со ю +1 +1 00 00 сч со со' сч ю ю - 55,79 ± 4,96* 48,97 ± 5,86*; Л - 48,89 ± 3,38
Степень агрегации 51,86 ± 7,64* 46,85 ± 5,47* - 52,01 ± 5,84* 42,86 ± 6,75*; л - 33,11 ± 1,71
Время до пика агрегации 0,97 ± 0,02* 1,86 ± 0,06* - 0,96 ± 0,06* 2,05 ± 0,07* - 2,39 ± 0,36
Скорость агрегации 54.96 ± 5,57* 48.96 ± 4,87* 58,97 ± 4,87* 53,87 ± 5,47* 53,97 ± 4,97* 45,96 ± 3,97*; л 59,04 ± 5,63* 51,75 ± 6,47*; л -
Степень агрегации 48,97 ± 4,97* 44,87 ± 5,87* 53,47 ± 5,98* 49,80 ± 4,78* 48,36 ± 5,68* 41,76 ± 4,98*; л 54,38 ± 5,98* 48,06 ± 4,82*; л -
Время до пика агрегации 1,57 ± 0,06* 2,06 ± 0,08* 0,56 ± 0,03* 1,97 ± 0,05* 1,48 ± 0,04* 2,26 ± 0,06* 0,61 ± 0,06* 2,31 ± 0,03* -
примечание: # - различие с группой здоровых лиц p < 0,001; * - различие до и после лечения внутри группы p < 0,001; " - различие между группами атенолола и бисопролола p < 0,001.
Вскорость агрегации (%) Шстепень агрегации (%) ЕЪремя (%)
Рис. 1. Относительная динамика показателей агрегационной активности тромбоцитов у больных ДКМП в зависимости от этиологической формы и применяемого бетаадреноблокатора: достоверность различия между терапевтическими группами внутри этиологических (отличия групп атенолола и бисопролола внутри групп идиопатической и ишемической ДКМП): * - p < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001.
ский круг запускается интракоронарным атероматозом, а при идиопатической форме возможна вторичная активация воспаления и гиперагрегации в связи с развитием хронической недостаточности кровообращения и гипоксией.
Антиагрегантная терапия является краеугольным камнем в терапии больных ДКМП. Помимо патогенетического эффекта, применение антиагрегантов позволяет предотвратить развитие значительного количества тромбоэмболических осложнений, таких, как интракоронарный тромбоз, отдаленные тромбоэмболии.
Одним из механизмов активации агрегационной активности клеток крови у больных с сердечной недостаточностью является активация симпа-тоадреналовой системы. Избыток катехоламинов напрямую активирует адгезию и агрегацию клеток крови, кроме того, он стимулирует выделение медиаторов воспаления макрофагами. Вероятно, с этим механизмом связан антиагрегантный эффект бета-блокаторов. Также бета-адреноблокаторы, снижая катехоломиновое повреждение эндотелия, способствуют нормализации эндотелиальной функции с восстановлением секреции антиагре-гантных субстанций и N0. Также свой вклад в антиагрегантный феномен вносит антиремодели-рующая эффективность бета-адреноблокаторов и уменьшение выраженности хронической сердечной недостаточности на фоне их длительного применения. Сравнительное исследование анти-агрегантного эффекта атенолола и бисопролола показало значительное превосходство бисопроло-ла, что, вероятно, связано с большей селективностью препарата, более полной адреноблокадой и более выраженным мембраностабилизирующим действием.
выводы
В настоящем исследовании показано, что у больных ДКМП наблюдается активация агрегаци-онной активности тромбоцитов, более выраженная у больных с ишемической ДКМП. Длительное применение бисопролола позволяет достичь более
выраженного антиагрегантного эффекта применяемой базисной терапии по сравнению с применением атенолола.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авезов Д.К. Влияние длительной терапии бисопрололом и карведилолом на показатели эндотелиальной дисфункции у больных ХСН // Кардиология Узбекистана. — Ташкент, 2008. — № 2. - C. 43-46.
2. Барт Б.Я., Беневская В.Ф. Дилатационная кардиомиопатия в практике терапевта и кардиолога (лекция) // Терапевт. арх. — М., 2004. — № 1. — C. 12 — 17.
3. Басаргина Е.Н., Белова Н.Р. Непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения дилатационной кардиомиопатии у детей // Вестник РАМН. — М., 2008. — № 12. — C. 32 — 37.
4. Васильев С.А. Виноградов В.Л., Карабуда-гова З.Г. Структура и функции тромбоцитов // Гематология и трансфузиология. — М., 2010. — № 5. — C. 4—10.
5. Взаимосвязь между концентрацией ми-оглобина, интерлейкина-6 ФНО-а и тяжестью сердечной недостаточности, обусловленной дилатационной кардиомиопатией / Н.А. Курбанов, Т.А. Абдуллаев, Б.У. Марданов, И.А. Икрамов // Кардиология Узбекистана. — Ташкент, 2007. — № 3 — 4. — C. 134.
6. Ганиева Н.П., Абдуллаев Т.А., Курбанов Н.А. Особенности клинического течения и гемодинамики при ишемической и идиопатической дилатационной кардиомиопатии // Мед. ж. Узбекистана. — Ташкент, 2006. — № 6. — C. 30 — 33.
7. Гуревич М.А., Григорьева Н.М. Дилатаци-онная кардиомиопатия — современные взгляды на этиологию и патогенез: обзор // Клиническая медицина. — М., 2001. — № 5. — C. 4 — 7.
8. Закирова А.Н., Абдюкова Э.Р. Влияние ß-адреноблокаторов на ремоделирование миокарда и адгезивную функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью и фи-
брилляцией предсердий // Кардиология. - М., 2010. - № З. - C. 11-15.
9. Ибабекова Ш.Р. Влияние бисопролола на гемодинамику у больных артериальной гипертонией с различными типами ремоделирования левого желудочка // Мед. ж. Узбекистана. - Ташкент, 2004. - № 1-2. - C. З0-З4.
10. Ишанкулова Д.К., Хасанов Ш.Т. Клинические и генетические особенности идиопатической дилатационной кардиомиопатии у больных местной популяции // Кардиология Узбекистана. -Ташкент, 2009. - № 1-2. - C. 78-79.
11. Кузнецов AÆ., Елагин О.С., Сыркин AA. Кардиомиопатия с преимущественным поражением правого желудочка // Кардиология. - М., 2002. - № 5. - C. 101-104.
12. Лопатин Ю.М. Бисопролол (Конкор) и снижение риска внезапной смерти: еще один аргумент в пользу начала терапии больных с хронической сердечной недостаточностью бета-адреноблока-торами // Medical Express. - Ташкент, 2007. -№ 5. - C. З0-З4.
13. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Генетические факторы развития дилатационной кардиомиопатии // Вестн. РAМH. - М., 2006. -№ 7. - C. 4З-52.
14. Мазур В.В. Новый способ дифференциальной диагностики дилатационной кардиомиопатии и постинфарктного кардиосклероза : научное издание // Ультразвук. и функц. диагностика. - М., 2007. - № 2. - C. 87-90.
15. Новиков Ю.И., Константинова Е.В., Стуло-ва МА. Блокаторы ß-адренергических рецепторов в лечении дилатационной кардиомиопатии: обзор и лекция // Клинич. медицина. - М., 2006. - № 1. -C. 11-16.
16. Сисакян A.C, Гуревич МА. Эпидемиологические аспекты идиопатической дилатацион-ной кардиомиопатии // Рос. кардиологический журн. - М., 200З. - № 4. - C. 8З-84.
Сведения об авторах
17. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Ильинский И.М. Дилатационная кардиомиопатия. — Тверь: Триада, 2003. — 448 с.
18. Association of HDL cholesterol and triglycerides with mortality in patients with heart failure / H.F. Freitas, E.A. Barbosa, F.H. Rosa [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2009. - Vol. 42 (5). - P. 420-425.
19. BEST Investigators. A comparative analysis of the results from 4 trials of beta-blocker therapy for heart failure: BEST, CIBIS-II, MERIT-HF and COPERNICUS / M.J. Domanski, H. Krause-Steinrauf, B.M. Massie [et al.] // J. Card. Fail. - 2003. - Vol. 9 (5). - P. 354-363.
20. CIBIS-ELD investigators, subproject multicenter trials in the competence network heart failure. Bisoprolol vs. Carvedilol in elderly patients with heart failure: rationale and design of the CIBIS-ELD trial / H.D. Düngen, S. Apostolovic, S. Inkrot [et al.] // Clin. Res. Cardiol. - 2008. - Vol. 97 (9). - P. 578-86.
21. Fang W., Zhang J., He Z.X. Myocardial ischemia in patients with dilated cardiomyopathy // Nucl. Med. Commun. - 2010. - Vol. 31 (11). -P. 981 -984.
22. Glucagon-like peptide-1 and myocardial protection: more than glycemic control / A.V. Fields, B. Patterson, A.A. Karnik, R.P. Shannon // Clin. Cardiol. - 2009. - Vol. 32 (5). - P. 236-243.
23. Hampton J.R. Different causes of heart failure need different treatment strategies // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1999. - Vol. 33, Suppl. 3. - P. S37-S41.
24. Helenski C.A., Ross Jr. J.N. Platelet aggregation in feline cardiomyopathy // J. Vet. Intern. Med. -1987. - Vol. 1 (1). - P. 24-28.
25. MERIT-HF Study Group. Metoprolol CR/XL in female patients with heart failure: analysis of the experience in Metoprolol Extended-Release Randomized Intervention Trial in Heart Failure (MERIT-HF) / J.K. Ghali, I.L. Pina, S.S. Gottlieb [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 105 (13). - P. 1585-1591.
Исаханова Пулатой Назировна - стажер-соискатель Республиканского научного центра экстренной медицинской помощи по специальности «кардиология» (100107, Узбекистан, г. Ташкент, ул. Фархадская, 2; тел.: +99871 150-46-10, факс: +99871 150-46-05; е- mail: isahanovapulato@mail.ru)
Зияев Юлдаш Нигманович - доктор медицинских наук, заведующий отделением кардиореанимации Республиканского научного центра экстренной медицинской помощи
