Научная статья на тему 'Изолированный дефицит IgE у людей: update'

Изолированный дефицит IgE у людей: update Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
645
73
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
іЗОЛЬОВАНИЙ ДЕФіЦИТ IGE / іМУНОДіАГНОСТИКА / іМУНОТЕРАПіЯ / ИЗОЛИРОВАННЫЙ ДЕФИЦИТ IGE / ИММУНОДИАГНОСТИКА / ИММУНОТЕРАПИЯ / ISOLATED IGE DEFICIENCY / IMMUNODIAGNOSTIC / IMMUNOTHERAPY

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Мальцев Д.В., Рыбак И.Р., Горбенко В.Ю.

Изолированный дефицит IgE одна из самых распространенных первичных иммунодефицитных болезней человека, которая встречается с частотой один случай на 30 человек в общей популяции. Генетической основой иммунодефицита являются полиморфизмы 5923A/G и 7888C/T в гене AICDA В-лимфоцитов. В последнее время проведено несколько новых исследований, которые расширяют современные представления о природе изолированного дефицита IgE у людей. Несколько последних эпидемиологических исследований уточнили частоту иммунодефицита в различных когортах пациентов и подтвердили связь иммунологического и клинического фенотипов, включая рецидивирующие инфекции, аутоиммунитет и онкологию. Описание ряда клинических случаев обогатило знания о гетерогенности клинической картины болезни. Несколько исследований посвящены изучению осложнений изолированного дефицита IgE, в частности хронического гастрита и язвенной болезни желудка, ассоциированных с H. pylori, атеросклероза и сосудистых катастроф. Результаты сравнительного клинического исследования указывают на высокую эффективность базисной иммунотерапии с помощью препаратов нормального иммуноглобулина человека для внутримышечного и внутривенного введения.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Isolated deficiency of IgE in humans: update

Isolated deficiency IgE is one of the most common primary immunodeficiency diseases in human with prevalence of 1 case per 30 people of total population. Genetic basis of this immunodeficiency are polymorphisms of 5923A/G and 7888C/T in AICDA gene of B-lymphocytes. Recently several new studies have been conducted that expand the current understanding of the nature of an isolated IgE deficiency in human. Several recent epidemiological studies specified immunodeficiency frequency in different cohorts of patients and confirmed the relationship of immunological and clinical phenotypes, including recurrent infections, autoimmunity and oncology. The results of a number of clinical cases have expanded the knowledge of the heterogeneity of clinical symptoms of the disease. Several studies investigated the complications of an isolated deficiency IgE, including chronic gastritis and peptic stomach ulcer associated with H. pylori, and atherosclerosis and related vascular accidents. The results of comparative clinical studies demonstrate high efficiency of base immunotherapy with normal human immunoglobulin preparations for the intramuscular and intravenous usage.

Текст научной работы на тему «Изолированный дефицит IgE у людей: update»

Огляд

Review

УДК 612.017.1:616-008]-07-085 DOI: 10.22141/2312-413Х.5.1.2017.98768

Мальцев Д.В.1, Рибак 1.Р.2, Горбенко В.Ю.3

11нститут экспериментальноТ1 кл1н1чноТ медицини Национального медичного ун1верситету ¡мен1 О.О. Богомольця, м. КиТв, УкраТна

2 Запорзька обласна кл1н1чна лкарня, м. Запор\жжя, УкраТна

3 КиТвська кл1н1чна лкарня № 4, м. КиТв, УкраТна

т:г_А' ysUIJjllsUl

Инфектояогия

1зольований дефщит IgE у людей:

update

For cite: Aktual'naya Infektologiya. 2017;5:1-7. doi: 10.22141/2312-413x.5.1.2017.98768

Резюме. 1зольований дефщит IgE — одна з найпоширенших первинних iмунодефiцитних хвороб лю-дини, що ,3ycmpi4aembc.n з частотою один випадок на 30 оаб загальног популяцй'. Генетичною основою iмунодефiциту e nолiморфiзми 5923A/G i 7888C/T в гет AICDA В-лiмфоцитiв. Остантм часом проведено кыька нових до^джень, як розширюють сучасш уявлення про природу 1зольованого дефщиту IgE у людей. Юлька остантх епiдемiологiчних до^джень уточнили частоту iмунодефщиту вр1зних когортах пацieнтiв та тдтвердили зв'язок iмунологiчного й клтчного фенотитв, включаючи рецидивш тфекцй, автоiмунiтет та онкологю. Опис ряду клтчних випадкв збагатили знання щодо гетерогенностi клi-шчно'( картини хвороби. Кшька до^джень присвячеш вивченню ускладнень Ьзольованого дефщиту IgE, зокрема хрошчного гастриту та пептичног виразки шлунка, асоцшованих з H. pylori, атеросклерозу i пов'язаних з ним судинних катастроф. Результати порiвняльного клтчного до^дження вказують на високу ефективтсть базисног iмунотерапiiза допомогою препаратiв нормального iмуноглобулiну людини для внутршньом'язового й внутршньовенного введення. Kro40Bi слова: 1зольований дефщит IgE; iмунодiагностика; iмунотерапiя

1зольований (селективний) дефщит IgE — одна з найпоширенших у людськш популяцй' первинних iмунодефiцитних хвороб, що характеризуемся кшьыс-ним i/або ятсним дефектом молекули iмуноглобулi-ну класу Е за нормальних шших вщомих компоненпв iмунноl системи [2]. Вщноситься до мшорних iмуно-дефщитав, або малих iмунних дисфункцш. Може бути тотальним i парщальним. Мае варiабельний переб^ i гетерогенну клшчну картину, що включае шфекцшш, алерпчш, псевдоалерпчш, автоiмуннi, iмунозапаль-ш, онколопчш та деят додатковi прояви, у тому чи^ персистуючу фiбромiалгiю i синдром хрошчно! втоми [12, 13, 24]. Мехашзми розвитку клiнiчних проявiв цього iмунодефiциту добре систематизованi M.B. Pate зi спiвавт. (рис. 1). У даний час встановлено, що частота ще! iмунодефiцитноl хвороби в загальнш популяцй' становить один випадок на 30 оаб, однак може бути вищою серед пащентав з iмунозалежною патологiею, що звертаються по медичну допомогу до лкувально-профiлактичних закладiв [29]. Хоча ця iмунна дис-функцiя була описана вперше ще в 1969 рощ V.A. Cain

зi спiвавт. [10] та АЛ. Атшапп зi ствавт. [7] незалежно однi вiд одних, лiкарi кра!н Сходно! бвропи дос дуже погано поiнформованi з ще! проблеми. Тому ранiше ми опублшували всебiчний огляд наукових статей з проблеми клшки, дiагностики й лшування iзольованого дефiциту IgE у людей [2]. Вщповщна доповiдь була ви-кладена на VI Свгговому конгресi з астми i хрошчно! обструктивно! хвороби легень (Лондон, 2013) [15]. Щ кроки мали на мета звернути увагу медично! сптьноти на необхiднiсть рацiональноi' дiагностики й лшування цiеi' поширено! iмунодефiцитноi' хвороби. Однак про-тягом останнiх роыв були накопиченi новi данi, яы розширюють сучаснi уявлення щодо природи вибiрко-вого дефiциту IgE у людей, що спонукало нас до подготовки додатково! публшаци з ще! проблеми.

По-перше, зазнали уточнення фундаментальнi погляди на бюлопчне призначення молекул IgE в орга-нiзмi людини. Згiдно iз загальновизнаною концепцiею Джексона Коллiнза, що описуе й пояснюе послщов-нiсть синтезу iмуноглобулiнiв рiзних класiв пiд час гостро! iмунноi' вiдповiдi, IgE е важливою складовою

© «Актуальна шфектолопя», 2017 © «Actual Infectology», 2017

© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017

Для кореспонденцп: Мальцев Дмитро Валермович, 1нститут експериментально''' i кл^чно''' медицини, Нацюнальний медичний унiверситет iMeHi О.О. Богомольця, бул. Т. Шевченка, 13, м. Ки'в, 02000, Укра'на; e-mail: redact@i.ua

For correspondence: Dmytro Maltsev, Institute of Experimental and Clinical Medicine, Bogomolets National Medical University, T. Shevchenko boulevard, 13, Kyiv, Ukraine; e-mail: redact@i.ua

ранньо!, негайно! фази iMyHHoro запалення, пiд час яко! функцiонуe в тiсному взаемозв'язку з молекулами IgM. При цьому низькоафшш тканиннi IgE завдяки ш-дукц!! активац!! й дегрануляц!! тучних клггин слизових оболонок вх!дних BopiT шфекци й розвитку пов'язано! з цим локально! захисно! ексудативно! реакц!! критично зменшують абсopбцiю антигенiв iз вогнища первин-ного афекту до кровотоку, а циркулюкш молекули IgE видаляють решти антигену, що проникли до мшроцир-куляторного русла, до периферичних тканин, шляхом активац!! базoфiлiв кровь Такий мехашзм обмежуе вог-нище запалення i запoбiгаe генерал!зац!! шфекци [3].

Справд!, сьoгoднi все бтьше публiкацiй присвячено вивченню бioлoгiчних функцш молекул IgE в opганiзмi людини. Без сумнiву, основним призначенням цього класу антитiл е iндукцiя ексудативно! запально! реакцГ!, яка важлива в захистi в!д багатьох шфекцш та ш-вазiй, однак незамшна — при кишкових нематодозах. 1ншими антигензалежними функц!ями IgE е нейтраль зац!я антигешв i токсишв, опсошзащя й участь у реак-ц!ях антиттозалежно! кштинно-опосередковано! ци-тотоксичност!, здебтьшого — при тканинних формах гельмшпв, наприклад трихшельозь До альтернатив-них, або антигеннезалежних, функцш IgE в!дноситься регуляц!я секреторно! активност й витривалосп тучних клгтин [14], експресГ! молекул на !х поверхш та вза-емод!! з фГбронектином мгжклгтинного матриксу [17].

При осмисленш критери'в дГагностики дефщиту IgE сл!д виходити з розумшня факту, що застосовуваш ниш методики Гмуноферментного аналГзу для верифшац!! да-агнозу гуморально! !мунно! дисфункц!! дають передушм в!дносш, а не абсолютш результати [1]. Класичш кри-тер!! дГагностики !зольованого дефщиту IgE у людей за-пропоноваш J.J. Schoettler з! сшвавт. у 1989 рощ. Згщно з цими критериями тотальний дефщит IgE д!агностують при зниженш сироватково! концентрац!! IgE до р!вня 10 МО/мл, а тотальний дефщит — до 5 МО/мл i нижче

[28]. Зазначеш критер!! Грунтуються на д!агностичних можливостях традицшних методик Гмуноферментного аналГзу, що застосовуються в даний час в Укра!ш найчас-тше. Кр!м того, у деяких даагностичних центрах доступш методики так званого високоточного Гмуноферментного аналГзу, зг!дно з результатами якого дГагноз дефщиту IgE констатують при зниженш сироватково! концентрац!! !муноглобулшу цього класу менше в!д 2 МО/мл. Нещо-давно F Famuyiwa, I. Rubinstein розробили спещальну методику ультрасенситивного високоточного !муно-ферментного аналГзу, при застосуванш яко! дефщит IgE можна дГагностувати при зниженш сироватково! кон-центрац!! до 0,2 МО/мл, однак так! реактиви у даний час недоступш для широко! клИчно! практики i застосовуються здеб!льшого з науковою метою [11].

Завдяки генетичним досл!дженням S. Roa з! ств-авт. стала в!домою основна, хоча i не едина причина первинного !зольованого дефщиту IgE у людей [27]. Як вщомо, мутац!! в ген! активацшно шдуковано! ци-тидиндезамшази (activation-induced cytidine deaminase, AICDA) В-л!мфоцилв зумовлюють розвиток так званого гшер-^М-синдрому 2-го типу, при якому пору-шений процес переключення !зотитв антилл п!д час !мунно! вщповщ, який отримав назву рекомбшац!! кла-сового переключення (class switch recombination, CSR). В!дом! мутац!! AICDA, що лежать в основ! гшер-IgM-синдрому, призводять до проксимального порушен-ня рекомбшативних процес!в, що зумовлюе надм!рну продукц!ю !н!ц!ального класу IgM i виражений деф!цит дистальних !зотип!в IgD, IgG, IgA та IgE (рис. 2).

Завдяки методам конформацшного сенситивного електрофорезу в гел! та ДНК-секвенуванню S. Roa з! сшвавт. встановили, що зам!ни нуклеотид!в 5923A/G i 7888C/T в ген! AICDA В-кл!ган зумовлюють под!бне, однак дистальне порушення механ!зму переключення !зотип!в антитш, при якому уражена т!льки продукщя завершального !зотипу IgE за нормального вироблен-

Пщвищення мукозально! абсорбцп / антигенiв • Молекулярна мiмiкрiя • Утворення iмунних комплексiв • Пiдвищене утворення антищютипових антитiл • Посилена активацiя Т-^тин • Автоiмунiтет

Дефщит IgE Зниження • Зниження продукцп 1Л-4, 1Л-13 функцп • Пщвищення спiввiдношення Th1/Th2 та виживання • Зменшення ТМ-потенцмованих захворювань тучних • Зниження T-reg супресп клiтин • Автоiмунiтет i захворювання легень

Зниження продукцп антитiл • Мiнiмiзована можпивють контролю над вiрусами (HIV-1, HSV), паразитами (малярiя) i бактерiями (бартонела тощо) • Зниження протипухлинно! активност in vitro (пiдшлункова залоза)

Рисунок 1. Схема патогенезу 'зольованого деф'щиту IgE (за Pate M.B. 3i спвавт., 2010) [24]

Рисунок 2. Посл'щовтсть розташування генв константних длянок '¡муноглобул'н'в р'зних класв i цитоюнова регуляця переключения iзотопiв антитл пд час iмунноiвдповд

ня iмуноглобулiнiв шших клашв, що розташовують-ся проксимальшше в ланцюгу послiдовностi синтезу iмуноглобулiнiв рiзних кпасiв пiд час iмунноl вщповь д [27]. Це е основою генетично! природи первинного iзольованого дефiциту IgE у людей, i в даний час ви-значення обох причинних полiморфiзмiв гену AICDA доступне в Укршш, що полегшуе дiагностику iмуноде-фiциту в клшчшй практицi.

Останнiми роками здiйснено илька нових етдемю-логiчних дослiджень з вивчення частоти iзольованого дефiциту ^Е у людей. Так, 8. МеУюкег, М.У. Каг1ш ви-явили тотальний iзольований дефiцит IgE в 1,84 % ви-падкiв серед 4013 пащентав з алерголопчною клiнiкою, що проходили процедуру вимiрювання сироватково! концентраций IgE для пiдтвердження атошчно! природи алерпчного ураження. Крiм того, автори показали, що в деяких випадках аномально низька концентращя ^Е в алерголопчнш практицi може вказувати на шир-шу iмунодефiцитну хворобу — загальний варiабельний iмунодефiцит, що потребуе подальшого проведення

розгорнутих iмунологiчних дослiджень [23]. Нарештi проведено нацюнальне епiдемiологiчне дослiдження, присвячене вивченню частоти iзольованого дефiциту IgE серед пащентав з iмунозалежною патологiею, що звертаються по медичну допомогу до ктшчного iмуно-лога i/або алерголога (п = 4476). У цiлому iзольований дефiцит IgE в окресленiй когорта пащенпв зусщчав-ся в 7 % випадыв, причому тотальна форма хвороби (< 5 МО/мл) мала мюце щонайменше в 3 %, а парщ-альна (< 10 МО/мл) — у 4 % випадив. Це були особи з рецидивними шфекцшними синусо-пульмональними ураженнями (63 %), гастроштестинальним синдромом (13 %), автоiмунними проявами (10 %), алерпчними реакцiями (7 %) та синдромом хрошчно! втоми (7 %) [16]. Доповщь вiтчизняних учених щодо результат ще! роботи на VIII Свгговому конгресi з iмунопатоло-гЦ, ресшраторно! алерги та астми (Дубай, ОАЕ, 2013) вщзначена спецiальною нагородою жур^ що вказуе на високу защкавленють наукових к1л проблемою iзольо-ваного дефщиту IgE у людей [22].

Рисунок 3. Анал'з послщовностей 2-го й 4-го репону гена AICDA людини. Панелi демонструють посл'1-довносл нуклеотидiв рiзних алелей, що вщповщають пол'1морф'1змам 5923A/G 3'-репону (а) 2-го екзона й 7888C/T (b) 4-го екзона гена AICDA. Стрлки вказують на сайти полiморфiзмiв (за Roa S. 3i ствавт.)

Вщкритим донедавна залишалося питання щодо зв'язку iзольованого дефщиту IgE з клшчним фенотипом. У зв'язку з цим E. Magen 3i ствавт. провели велике популяцшне дослщження за участю 18 487 ошб загально! популяцй'. За результатами цього дослщження, тоталь-ний iзольований дефiцит IgE (< 2 kIU/L) зустрiчався серед 318 учаснитв, що становило 1,7 % випадтв. Лише третину пацieнтiв становили дгги вiком вщ 4 до 12 роив (30,9 %), а iншi 250 ошб (69,1 %) перебували в дорос-лiй вюэвш категорй'. Продемонстровано тiсний зв'язок фенотипу тотального iзольованого дефiциту IgE з брон-х^альною астмою й гшерреактивнютю бронхиального дерева в дiтей, а також хрошчним синуситом, середнiм отитом, рiзноманiтними автоiмунними й онколопчни-ми синдромами в обох вюэвих групах [20]. Результати цього великого добре спланованого епiдемiологiчного дослiдження вказують на велику питому вагу цього iму-нодефiциту серед дорослих, що не вщповщае класичним уявленням про переважання первинних iмунодефiцитiв серед дггей, а також уточнюе частоту тотального варiан-та хвороби серед осiб загально! популяцй' та вказуе на зв'язок iз гетерогенною клiнiчною симптоматикою, яка може попршити як1сть життя або навиъ стати причиною смерт пацieнтiв. Цi данi змушують вщповщальшше ставитися до проблеми своечасно! дiагностики й лiку-вання iзольованого дефщиту IgE у людей.

Розширилися уявлення щодо механiзмiв розвитку мiкробiндукованих ускладнень у пацieнтiв iз дефщи-том IgE. Нещодавно в контрольованому равдомзо-ваному клiнiчному дослiдженнi за типом «випадок — контроль» продемонстровано зв'язок iзольованого дефщиту IgE зi шлунковою диспепсieю, гастритом i пептичною виразкою, асоцшованими з iнфекцieю, ви-кликаною мiкроорганiзмом H. pylori. Дослiджувану групу становили 156 осiб з iзольованим дефiцитом IgE вiком понад 12 роив, що були вщбраш равдомзова-ним чином iз велико! когорти iмуноскомпрометованих пацieнтiв, якi перебували шд диспансерним спосте-реженням. Контрольна група була представлена 3160 особами загально! популяцй'. Iнфекцiю, викликану H. pylori, дiагностували на пiдставi результатiв дихаль-ного тесту. Статистичний аналiз отримано! iнформацiï для виявлення зв'язкiв здшснювали за допомогою роз-рахунку критерш %2 Пiрсона й точного тесту Фшера. Хоча частота випадк1в шлунково! диспепсй' була одна-ковою в обох групах спостереження, позитивш результати тесту на H. pylori частше зусщчалися саме серед пацieнтiв з iзольованим дефiцитом IgE (74,4 проти 31,1 %; р < 0,01). Потреба в проведенш дiагностичноï фiброезофагогастродуоденоскопiï виникала вiрогiдно частiше серед iмуноскомпрометованих пацieнтiв (57,9 проти 29,8 %; р < 0,05). У дослщжуванш груш часть ше вщзначалися випадки пептично!' виразки шлунка порiвняно з iмунокомпетентними особами (63,2 проти 15,9 %; р < 0,01). Пстопатолопчш дослщження де-монстрували виражене лiмфоцитарне запалення сли-зово1 оболонки, формування додаткових лiмфоïдних фолшушв iз вираженими гермiнативними центрами, шфтьтрацш шлункових залоз полiморфноядерними

лейкоцитами. Крiм того, серед пацieнтiв iз дефщитом IgE частiше зустрiчалися резистентнi штами H. pylori, що вимагали проведення потршно!' антибактерiальноï терапй' другого ряду (47,4 проти 11,7 %; р < 0,01). Авто-ри дшшли висновку, що iзольований дефiцит IgE асо-цiйований з вищою частотою H. pylori-шдукованих гастриту й пептично! виразки шлунка та резистентнютю до рекомендованих антибактерiальних лiкiв. Припус-кають, що в пацieнтiв iз дефiцитом IgE порушена за-хисна ексудативна реакщя в слизовiй оболонщ шлунка у вiдповiдь на H. pylori, яка, хоча i зумовлкю картину транзиторно! шлунково! диспепсй' при шфкуванш, однак не допускаe проникнення мiкроба в глиб слизово!' оболонки. У разi дефiциту IgE H. pylori легше здшснкю швазш в середину слизово!' оболонки, призводячи до активацй' клiтинноï iмунноï вщповщ in situ, а значить, лiмфоцитарноï та нейтрофiльноï iнфiльтрацiï та де-струкцй' шлунково'1' слизово! оболонки з формуванням картини гастриту й пептично! виразки [19]. Рашше по-вщомляли про зв'язок iзольованого дефiциту IgE з га-строезофагеальною рефлюксною хворобою [13].

Розширилися також уявлення щодо додаткових, нешфекцшних проявiв цього iмунодефiциту. У ран-домiзованому контрольованому кшшчному досль дженнi за участю 103 пацieнтiв дослiджуваноï i 1030 ошб контрольно! групи вивчали зв'язок iзольованого дефiциту IgE з атеросклерозом i пов'язаними з ним ускладненнями. Показано, що в пацieнтiв з iзольова-ним дефiцитом IgE частiше розвиваються артерiальна гiпертензiя (34 (37,7 %) проти 187 (18,2 %); p < 0,001), iшемiчна хвороба серця (26 (25,2 %) проти 87 (8,4 %); p < 0,001), каротидний стеноз (5 (4,9 %) проти 7 (0,7 %); p = 0,003), цереброваскулярна хвороба (3 (2,9 %) проти 5 (0,5 %); p = 0,029) i периферична васкулярна хвороба (4 (3,9 %) проти 9 (0,9 %); p = 0,024). Результати цього кшшчного дослщження вказують на те, що дефщит IgE, найбшьш ймовiрно, e незалежним чинни-ком ризику розвитку атеросклерозу та пов'язаних iз ним кардю- i цереброваскулярних ускладнень, впли-ваючи на захворюванють i смертнють пацieнтiв третьо! вшово! групи. Автори припускають, що молекули IgE завдяки шдукцй' захисно! ексудативно! реакцй' сприя-ють своeчасному видаленню антигенiв зi стшки судин, запобiгаючи пришвидшеному росту атеросклеротич-них бляшок. Навпаки, дефiцит IgE спричиняe пере-вантаження бляшок антигенами, яи циркулюють у кровi, що зумовлкю швидкий рiст атеросклеротичних уражень з m^E^ieR) ix нестабiльностi у зв'язку з роз-витком мюцево! Eлiтинноï запально! реакцй' в середиш бляшки [18]. Крiм того, результати нещодавшх епще-мiологiчниx дослiджень також указують на асощацш ускладненого атеросклерозу артерш з iншою мiнорною iмунодефiцитною хворобою — первинним дефiцитом манозозв'язуючого бтка, що уразив нинi 5—10 % люд-сько'1' популяцй' [32].

Завдяки повщомленням про Eлiнiчнi випадки по-повнилися знання щодо гетерогенност Eлiнiчноï картини iзольованого дефщиту IgE у людей. Так, N. Riyaz зi спiвавт. описали розвиток у 27^чного пацieнта з

iзольованим дефщитом IgE автоiмунних синдромiв цу-крового дiабету 1-го типу та мiкроспоричного колпу, iмунозапального ураження шкiри pyoderma gangrenosum та щопатичного гiпереозинофiльного синдрому без суттевих проявiв iнфекцiйних уражень як на момент надходження до стацюнару, так i протягом анамнезу життя [26]. Також повiдомляли про бтатеральний ш-терстицiйний пневмонiт EBV-етiолоril в немовляти з миттевою вiдповiддю на в/в iмуноглобулiн (рис. 4) та розшяний склероз i лейомiому матки як ускладнення хрошчно! активно! EBV-iнфекцil в дорослих з iзольо-ваним дефщитом IgE [2]. Крiм того, повщомляли про кiлька випадкiв тяжких герпесвiрусних нейроiнфекцiй у пацiентiв iз вибiрковим дефiцитом IgE [21].

Проведено ряд невеликих контрольованих кшшч-них дослщжень, присвячених вивченню клiнiчного фенотипу iмунодефiциту. Так, в одному контрольованому клiнiчному випробуваннi продемонстровано зв'язок мiж парщальним i тотальним дефщитом IgE i хрошч-ним рефрактерним риносинуситом у людей [6]. В шшо-му контрольованому клшчному дослщженш показано часту асоцiацiю iзольованого дефщиту IgE з автоiмун-ними демiелiнiзуючими хворобами периферично! нер-вово! системи, включаючи синдром Гiйена — Барре й хрошчну запальну демiелiнiзуючу полшейропатш, що дае додаткове пояснення високо! ефективностi iмуно-глобулшотерапи в таких випадках [4]. Рашше про по-дiбну асоцiацiю повiдомляли при шшому мiнорному гуморальному iмунодефiцитi — iзольованому дефiцитi субкласiв IgG [9]. В шшому контрольованому кшшч-ному дослщженш виявлено асоцiацiю iзольованого дефiциту IgE з рефрактерною тригемшальною неврал-пею, пов'язаною з реактивованими герпесвiрусними шфекщями, включаючи викликанi VZV, EBV i HHV-7 [5]. Цi данi дозволяють подивитися тд iншим кутом на результати нещодавшх дослiджень, якi визначали кль нiчну ефективнiсть в/в iмуноглобулiнотерапil при реф-рактерних больових синдромах у людей [30]. Крiм того, обговорено причинну роль дефщиту IgE у формуванш так званого холодного запалення в додаткових пазухах носа — феномену, який часто рееструеться при про-

веденш магштно-резонансного дослiдження голови й нерiдко викликае великi дiагностичнi труднощi в кль нiцистiв [5]. Уперше про схильнiсть до формування холодного запалення при iзольованому дефщип IgE через брак ексудативно! реакци повiдомили 8.Н. Ро1шаг зi спiвавт. у 1972 роцi [25].

Як вщомо, для лiкування iзольованого дефiциту IgE запропоновано препарати нормального iмуноглобулiну людини для внутрiшньом'язового [12] i внутршньовен-ного введення [13]. У разi переважання бактерiальних шфекцш у клiнiчнiй картинi iмунодефiциту апробо-вано профiлактичну антибiотикотерапiю. Нещодавно опублшоваш результати порiвняльного контрольова-ного ктшчного дослiдження з вивчення ефективностi двох доступних стратегш базисно! iмунотерапií клшч-но манiфестного iзольованого дефiциту ^Е. У цьому дослiдженнi брали участь 82 iмуноскомпрометованi дорослi пацiенти вшэм вiд 16 до 61 року, причому 33 iз них — тотальний дефiцит IgE (< 5 МО/мл), а в 49 — парщальна форма хвороби (< 10 МО/мл). Спочатку як базисну iмунотерапiю призначали препарат 10% нормального iмуноглобулiну людини в дозi 0,3—0,4 мл/кг маси тта болюсно кожш 3—4 тижнi протягом 2—3 мь сяцiв поспiль, а в подальшому у пацiентiв, як1 не вщпо-вiли належним чином на стартову внутршньом'язову iмунотерапiю, застосовували препарат 5% нормального iмуноглобулiну людини для внутршньовенного введення в дозi 200—400 мг/кг маси тiла 1 раз на 3—4 тижш ще протягом 1—3 мiсяцiв як другий ряд терапи. При цьому досягти усунення клiнiчних проявiв iмунодефi-циту вдалося у 87 % випадыв. Крiм того, iмунотерапiя спричинила посилення ендогенно! продукци молекул IgE — вщ 3,05 ± 1,21 МО/мл до 12,5 ± 1,86 МО/мл при тотальному дефiцитi (р < 0,01) та вщ 7,23 ± 1,37 МО/мл до 15,66 ± 1,66 МО/мл при парцiальнiй формi хвороби [31]. Таким чином, досягнуто не лише сурогатне замь щення, але й реалiзовано iмуномодулюючий ефект, що забезпечив потенцшвання порушено! ланки iмунiтету. Ранiше iмуномодулюючий ефект препарапв iмуногло-булiну при iншiй iмунодефiцитнiй хворобi — загально-му варiабельному iмунодефiцитi — продемонстрували

Рисунок 4. Рентгенограма органв грудно) клтки в прямй проекцп патента з тотальним деф '1цитом IgE i двоб'чним iнтерстицйним пневмоштом EBV-етюлоп)'до лкування (злiва) i псля нього (справа)

(власне спостереження) [2]

J. Bayry 3i cniBaBT., пояснивши отримат збiльшення po3MipiB гермiнативних центрiв лiмфатичних вузлiв i посилення ендогенного антитлогенезу пiд впливом iMyHOTepaniï феноменом модуляцй' В-лiмфоцитiв через ix Fc-рецептори константними дтянками екзогенних молекул IgG препарату [8]. Подiбно до цього автори даного порiвняльного дослiдження пояснили досяг-нутий iмуномодупюючий ефект застосовувано! стутн-часто! iмунотерапiï стимулюючим впливом введених молекул IgG препарапв на Fc-рецептори В-клггин, ко-мiтованиx до продукцй' IgE, яи до цього моменту, най-бiльш iмовiрно, не отримували належних активацiйниx сигналiв [31].

Таким чином, протягом останшх рокiв суттево до-повнилися знання щодо етдемюлогй', клiнiчноï карти-ни, ускладнень, критерй'в дiагностики та рацiональниx пiдxодiв до лшування iзольованого дефiциту IgE у людей, про що мають бути Грунтовно поiнформованi лша-рi рiзниx спецiальностей.

1зольований дефiцит IgE — дуже поширена в попу-ляцй' первинна iмунодефiцитна хвороба, яка мае стати рутинною практикою клшчного iмунолога. За частотою il випереджае лише вибiрковий дефiцит IgD, що уразив щонайменше 6—8 % людей сучасно! популяцй'. Вiдомi й зворотт феномени — так зват гiпер-IgE- та гiпер-IgD-синдроми, вивчення яких дозволило краще зрозумiти важливе бюлопчне призначення молекул IgE та IgD в органiзмi людини. Кпiнiчна картина iзольова-ного дефiциту IgE зумовлена браком бюлопчних функ-цiй цього класу iмуноглобулiнiв i включае рiзнорiднi синдроми, як1 формуються в рiзнi перiоди онтогенезу й поеднуються мiж собою у варiабельнiй манерi. Йдеться про шфекцшш, алергiчнi, псевдоалергiчнi, автоiмуннi, iмунозапальнi, онкологiчнi та деяк1 додатковi прояви, що можуть погiршити яисть життя або навiть зумовити передчасну смерть пацiента [29]. Характеризуючись ви-сокою частотою й гетерогенною кшшчною картиною, iзольований дефiцит IgE несприятливо впливае на стан здоров'я сучасно! людини, зумовлюючи велик1 прямi й непрямi затрати суспiльства i держави, пов'язаш з iму-нозалежною патолопею. Тiльки вдумливе, приск1пливе ставлення до проблеми своечасно! дiагностики й раць онального лiкування цiеï iмунодефiцитноï хвороби дозволить досягнути iстотного прогресу в подоланнi il ви-ражених негативних наслiдкiв.

Конфл^ ÏHTepecÏB. Не заявлений.

References

1. Galkin O, Myhal'chuk M, Kazmirchuk VJe, Gurzhenko Ju. Development and comparison of various modifications of enzymoim-munoassay to determine specific IgE antibodies. Visnyk Kyi'vs'kogo nacional 'nogo universytetu imeni Tarasa Shevchenka. 2014;1(66):15-21. (in Ukrainian).

2. Kazmirchuk VJe, Mal'cev DV, Caryk VV. Clinical picture, diagnosis and treatment of isolated IgE; literature review and clinical cases description. Klinichna imunologija, alergologija, infektologija. 2013;6-7(65-66):12-21. (in Ukrainian).

3. Kazmirchuk VJe, Mal'cev DV, Caryk VV, Cvejuk V. New view on events sequences in humoral immune response by Collins and Jackson concept. Imunologija ta alergologija. 2015;3-4:50-59. (in Russian).

4. Mal'cev DV. Association ofautoimmune demyelinating disease of the nervous system with humoral immunodeficiency; new key to understanding effectiveness of immunotherapy. Mezhdunarodnyi Nevro-logicheskii Zhurnal. 2014;2(64):27-32. (in Russian).

5. Mal'cev DV, Fedirko VO, LisjanyjMI, Vasyl'jeva IG. Refractory atypical neuralgia associated with reactivated herpes viral infection: pathogenic association and effectiveness of combined antiviral treatment. Imunologija ta alergologija. 2014;3:62-77. (in Ukrainian).

6. Caryk VV, Kazmirchuk VJe. The characteristic of humoral immunity in chronic refractory rhinosinusitis. Imunologija ta alergologija. 2014;3:84-92. (in Ukrainian).

7. Ammann AJ, Hong R, Good RA. Healthy IgE-defi-cient person. N Engl J Med. 1970;283(10):542. doi: 10.1056/ NEJM197009032831019

8. Bayry J, Fournier EM, Maddur MS, et al. Intravenous immunoglobulin induces proliferation and immunoglobulin synthesis from B cells of patients with common variable immunodeficiency: a mechanism underlying the beneficial effect of IVIg in primary immunodeficiencies. J Autoimmun. 2011;36(1):9-15. doi: 10.1016/j. jaut.2010.09.006

9. Bertoli LF, Pappas DG, Barton JC, Barton JC. Serum immunoglobulins in 28 adults with autoimmune sensorineural hearing loss: increased prevalence of subnormal immunoglobulin G1 and immunoglobulin G3. BMC Immunol. 2014;15:43. doi: 10.1186/s12865-014-0043-2

10. Cain VA, Ammann AJ, Hong R, et al. IgE deficiency associated with chronic sinopulmonary infection. J Chin Invest. 1969;48:12A.

11. Famuyiwa F, Rubinstein I. Chronic Sinopulmonary Inflammatory Diseases in Adults with Undetectable Serum IgE in Inner-City Chicago: A Preliminary Observation. Lung. 2012;190(3):291-4. doi: 10.1007/s00408-012-9375-y

12. Fulcher DA, Katelaris CH. Anaphylactoid reactions to local anaesthetics despite IgE deficiency: a case report. Asian Pac J Allergy Immunol. 1990;8(2):133-136.

13. García Pavón Osorio S, López, Tiro JJ, Gómez, Vera J. IgE deficiency: a forgotten disease? Rev Alerg Mex. 2009;56(6):192-197. (in Spanish).

14. Kashiwakura J, Kawakami Y, Yuki K, et al. Polyclonal IgE induce mast cell survival and cytokine production. Allergol Int. 2009;58(3):411-9. doi: 10.2332/allergolint.08-0A-0080

15. Kazmirchuk VE, Maltsev DV. Isolated IgE deficiency: clinical picture, diagnosis and treatment. In: VI World Asthma, Allergy and COPD Forum. 2013 April 27-30; London, UK.. 21 p.

16. Kazmirchuk VY, Tsaryk VV, Sydorenko OI, et al. Frequency of immunoglobulin E deficiency among patients with immunodepen-dent disorders. Likarska Sprava. 2014;7-8:3-9. (in Ukrainian).

17. Lam V, Kalesnikoff J, Lee CW, et al. IgE alone stimulates mast cell adhesion to fibronectin via pathways similar to those used by IgE + antigen but distinct from those used by Steel factor. Blood. 2003;102(4):1405. doi: 10.1182/blood-2002-10-3176

18. Magen E, Mishal J, Vardy D. Selective IgE deficiency and cardiovascular diseases. Allergy Asthma Proc. 2015;36(3):225-9. doi: 10.2500/aap.2015.36.3825

19. Magen E, Schlesinger M, Ben-Zion I, Vardy D. Helicobacter pylori infection in patients with selective immunoglobulin E deficiency. World J Gastroenterol. 2015;21(1):240-5. doi: 10.3748%2Fwjg.v21. i1.240

20. Magen E, Schlesinger M, David M. Selective IgE deficiency, immune dysregulation, and autoimmunity. Allergy Asthma Proc. 2014;35(2):e27-33. doi: 10.2500/aap.2014.35.3734

21. Maltsev DV, Kazmirchuk VE. Herpesvirus neuroinfections in immunocompromised patients: diagnosis and preventive treatment. In: Allergy, asthma and immunopathology: from basic science to clinical management. 2013 April 27-30. London.

22. Maltsev DV, Tsaryk VV, Kazmirchuk VE. Frequency of immunoglobulin E deficiency among immunologically evaluablepatients. In: VII World Congress on immunopathology, respiratory allergy and asthma, 2013 October 12-15. Dubai, UAE.

23. McVicker S, Karim MY. IgE deficiency may indicate underlying hypogammaglobulinaemia ? J Clin Pathol. 2014;67(9):832-3. doi: 10.1136/jclinpath-2014-202461

24. Pate MB, Smith JK, Chi DS, Krishnaswamy G. Regulation and dysregulation of immunoglobulin E: a molecular and clinical perspective. Clin Mol Allergy. 2010;8:3. doi: 10.1186/14767961-8-3

25. Polmar SH, Waldmann TA, Terry WD. IgE in immunodeficiency. Am J Pathol. 1972;69(3):499-512.

26. Riyaz N, Sasidharanpillai S, Rahima S, et al. Pyoderma gangrenosum in association with microscopic colitis, idiopathic hype-reosinophilic syndrome, selective IgE deficiency and diabetes melli-

tus. Clin Exp Dermatol. 2015; Feb 22 40(6):629. doi: org/10.1111/ ced.12618

27. Roa S, Isidoro-Garcia M, Davila I, et al. Molecular analysis of activation-induced cytidine deaminase gene in immunoglobulin-E deficient patients. Clin Dev Immunol. 2008;2008:146715. doi: 10.1155/2008/146715

28. Schoettler JJ, Schleissner LA, Heiner DC. Familial IgE deficiency associated with sinopulmonary disease. Chest. 1989;96(3):516-21. doi: 10.1378/chest.96.3.516

29. Smith JK, Krishnaswamy GH, Dykes R, et al. Clinical manifestations of IgE hypogammaglobulinemia. Ann Allergy Asthma Immunol. 1997;78(3):313-8. doi: 10.1016/S1081-1206(10)63188-2

30. Tamburin S, Borg K, Caro XJ, et al. Immunoglobulin G for the treatment of chronic pain: report of an expert workshop. Pain Med. 2014;15(7):1072-82. doi: 10.1111/pme.12319

31. Tsaryk VV. Treatment of refractory rhinosinusitis in patients with IgE deficiency. Likuval'na Sprava. 2014;12:3-10. (in Ukrainian).

32. Vengen IT, Madsen HO, Garred P, et al. Mannose-binding lectin deficiency is associated with myocardial infarction: the HUNT2 study in Norway. PLoS One. 2012;7(7):e42113. doi: 10.1371/jour-nal.pone.0042113

OTpuMaHO 20.02.2017 ■

Мальцев Д.В.1, РыбакИ.Р.2, Горбенко В.Ю.3

1 Институт экспериментальной и клинической медицины Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

2 Запорожская областная клиническая больница, г. Запорожье, Украина

3 Киевская клиническая больница № 4, г. Киев, Украина

Изолированный дефицит IgE у людей: update

Резюме. Изолированный дефицит ^Е — одна из самых распространенных первичных иммунодефицитных болезней человека, которая встречается с частотой один случай на 30 человек в общей популяции. Генетической основой иммунодефицита являются полиморфизмы 5923А^ и 7888С/Т в гене AICDA В-лимфоцитов. В последнее время проведено несколько новых исследований, которые расширяют современные представления о природе изолированного дефицита ^Е у людей. Несколько последних эпидемиологических исследований уточнили частоту иммунодефицита в различных когортах пациентов и подтвердили связь иммунологического и клинического фенотипов, включая рецидивирующие инфекции,

аутоиммунитет и онкологию. Описание ряда клинических случаев обогатило знания о гетерогенности клинической картины болезни. Несколько исследований посвящены изучению осложнений изолированного дефицита IgE, в частности хронического гастрита и язвенной болезни желудка, ассоциированных с H. pylori, атеросклероза и сосудистых катастроф. Результаты сравнительного клинического исследования указывают на высокую эффективность базисной иммунотерапии с помощью препаратов нормального иммуноглобулина человека для внутримышечного и внутривенного введения. Ключевые слова: изолированный дефицит IgE; иммунодиагностика; иммунотерапия

D.V. Maltsev1, I.R. Rybak2, V.Yu. Gorbenko3

11nstitute of Experimental and Clinical Medicine of Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine

2 Zaporizhia Regional Clinical Hospital, Zaporizhia, Ukraine

3 Kyiv Clinical Hospital N 4, Kyiv, Ukraine

Isolated deficiency of

Abstract. Isolated deficiency IgE is one of the most common primary immunodeficiency diseases in human with prevalence of 1 case per 30 people of total population. Genetic basis of this immunodeficiency are polymorphisms of 5923A/G and 7888C/T in AICDA gene of B-lymphocytes. Recently several new studies have been conducted that expand the current understanding of the nature of an isolated IgE deficiency in human. Several recent epidemiological studies specified immunodeficiency frequency in different cohorts of patients and confirmed the relationship of immunological and clinical phenotypes, including recurrent infections, autoimmunity and

IgE in humans: update

oncology. The results of a number of clinical cases have expanded the knowledge of the heterogeneity of clinical symptoms of the disease. Several studies investigated the complications of an isolated deficiency IgE, including chronic gastritis and peptic stomach ulcer associated with H. pylori, and atherosclerosis and related vascular accidents. The results of comparative clinical studies demonstrate high efficiency of base immunotherapy with normal human immunoglobulin preparations for the intramuscular and intravenous usage. Keywords: isolated IgE deficiency; immunodiagnostic; immuno-therapy

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.