CC BY
12УДК 616-008.63 DOI: 10.29039/2070-8092-2022-25-3-206-209
ИЗМЕНЕНИЯ В МИКРОБИОТЕ КИШЕЧНИКА ПРИ COVID-19 У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Солдатова О. В., Абрамова К. И., Федорец А. В., Капитанова Л. Э.
Кафедра внутренней медицины №1, Институт «Медицинская академия имени С. И. Георгиевского», ФГАОУ ВО «Крымский
федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Солдатова Ольга Валерьевна, ассистент кафедры внутренней медицины №1, Институт
«Медицинская академия имени С. И. Георгиевского», ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», e-mail: olgasolda@mail.ru
For correspondence: Olga V. Soldatova, Аssistant of Internal Medicine №1 department, Institute «Medical Academy named after S.I.
Georgievsky» of Vernadsky CFU, е-mail: olgasolda@mail.ru
Information about authors:
Soldatova O. V., https://orcid.org/0000-0002-6310-9199 Abramova K. I., https://orcid.org/0000-0002-3535-6870 Fedorets A. V., https://orcid.org/0000-0001-6079-1527 Kapitanova L. E., https://orcid.org/0000-0001-5663-8765
РЕЗЮМЕ
Изменения микробиоты кишечника могут играть первостепенную роль в определении клинического исхода COVID-19 с сопутствующими состояниями, такими как сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и т. д. Кроме того, COVID-19 может также предрасполагать инфицированных людей к гипергликемии. Взаимодействуя с другими факторами риска, гипергликемия способна модулировать иммунные и воспалительные реакции, тем самым предопределяя тяжелую форму течения COVID-19 с возможным летальным исходом. Результатами последних исследований в области особенностей профилактики и регуляции течения COVID-19 стало то, что нормальный состав и гомеостаз микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) человека оказывает крайне положительное влияние на выздоровление у пациентов с сахарным диабетом. Прием пробиотиков снижает заболеваемость и риск возникновения осложнений со стороны дыхательной системы. В обзоре рассмотрены изменения в качественном составе микробиоты желудочно-кишечного тракта у больных сахарным диабетом во время COVID-19, доказана польза применения пробиотиков для контроля уровня глюкозы и повышения защитных свойств иммунной системы. Выявленная причинно-следственная связь между адаптивной иммунной системой и микробиотой кишечника приводит к снижению риска заражения у данной группы пациентов, а также минимизирует негативные последствия и осложнения со стороны других органов и систем. Прием пробиотиков устраняет дисбаланс состава микробиоты и значительно улучшает течение COVID-19.
Ключевые слова: COVID-19, сахарный диабет, микробиота, пробиотики
CHANGES IN THE GUT MICROBIOTA IN COVID-19 PATIENTS WITH DIABETES
MELLITUS
Soldatova O. V., Abramova K. I., Fedorets A. V., Kapitanova L. E.
Institute «Medical Academy named after S. I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
Changes in the gut microbiota may play a pivotal role in determining the clinical outcome of COVID-19 with comorbid conditions such as type 2 diabetes mellitus, cardiovascular disease, obesity, etc. I n addition, COVID-19 may also predispose infected individuals to hyperglycemia. By interacting with other risk factors, hyperglycemia may modulate immune and inflammatory responses, thereby predisposing patients to severe COVID-19 and possible death. The results of recent research in the field of prevention and regulation of the course of COVID-19 have shown that the normal composition of the human gastrointestinal microbiota has an extremely positive effect on recovery in patients with diabetes mellitus. Taking probiotics reduces morbidity and the risk of complications from the respiratory system. The review considers changes in the qualitative composition of the microbiota of the gastrointestinal tract in patients with diabetes mellitus during COVID-19, and proves the benefits of using probiotics to control glucose levels and increase the protective properties of the immune system. A causal relationship has been identified between the adaptive immune system and the intestinal microbiota, which contributes to reducing the risk of infection in such patients, as well as minimizing negative consequences and complications from other organs and systems. Taking probiotics normalizes the imbalance in the composition of the microbiota and significantly improves the course of COVID-19.
Key words: COVID-19, diabetes mellitus, microbiota, probiotics
Коронавирусная инфекция в настоящее время является актуальным объектом исследования. Вирус относится к РНК-содержащим вирусам с шипоподобными проекциями на поверхности, придающие вид короны. Особый интерес пред-
ставляет поиск эффективных методов лечения и профилактики, снижение риска возникновения осложнений и неблагоприятных исходов у коморбидных пациентов с ослабленным иммунитетом. В эту группу входят больные с такими
2022, том 25, № 3
хроническими сопутствующими заболеваниями, как сахарный диабет (СД), сердечно-сосудистые и метаболические заболевания, онкологические больные. В данном обзоре рассматриваются пациенты повышенного риска неблагоприятных исходов, а именно пациенты с СД в анамнезе. Интересно отметить, что у таких пациентов наблюдается общий дисбаланс микробиоты кишечника, называемый дисбиозом. Как было доказано, сам по себе дисбиоз кишечника имеет непосредственную корреляционную связь с возникновением и тяжестью многих внутренних болезней инфекционной и неинфекционной природы. Существуют данные о том, что коррекция дисбиоза кишечной микро-биоты может стать весьма перспективным методом профилактики и лечения новой коронавирусной инфекции и косвенного способа снижения уровня глюкозы крови у таких больных [1]. Основная задача работы заключается в анализе изменения качественного состава микробиома у пациентов с СД, заболевших COVID-19, и обосновании положительного влияния от перорального приема про-биотиков у данной когорты больных.
Цель работы — раскрыть потенциал кишечной микробиоты у пациентов с COVID-19 для снижения риска возникновения осложнений со стороны систем и органов у больных сахарным диабетом в условиях пандемии.
В недавно опубликованном исследовании был проведен анализ клинических испытаний, посвященных оценке эффективности использования пробиотиков при новой коронавирусной инфекции у больных СД [2]. Когорту из 70 пациентов госпиталя Умберто Примо Университета Сапиенца (Рим, Италия), госпитализированных по поводу COVID-19, разделили по группам: 1-я получала стандартную терапию, 2-я группа в дополнение к стандартной терапии получала пероральные пробиотики [3]. Пробиотическая и контрольная группы были сопоставимы по антропометрическим показателям и факторам, связанным с COVID-19. Лекарственная форма пробиотика, применяемая в этом исследовании, содержала смесь бифидобактерий и лактобак-терий: Streptococcus thermophilus DSM 32345, L. acidophilus DSM 32241, L. helveticus DSM 32242, L. paracasei DSM 32243, L. plantarum DSM 32244, L. brevis DSM 27961, B. lactis DSM 32246 и B. lactis DSM 32247 (швейцарский продукт под названием Sivomixx800) [4]. У группы, которая принимала пробиотики, по сравнению с группой, получавшей стандартную терапию, наступало более быстрое облегчение симптомов, а предполагаемый риск развития дыхательной недостаточности был в 8 раз ниже. Все пациенты в этой группе выжили (по сравнению с 9% смертности в контрольной группе).
Изначально пробиотики использовались в экспериментальных исследованиях преимущественно для разработки противокоронавирусных вакцин, а не для непосредственного лечения коронавирусной инфекции [5]. Эксперименты на животных и клеточных линиях показали, что некоторые пробиотики, включая штаммы L. casei, L. plantarum и L. salivarius, могут быть полезны для разработки вакцин против коронавируса и лечения диабета, так как прием пробиотиков усиливал пролиферацию Т-клеток CD4 и CD8 в лим-фоидных органах животных, а также увеличивал продукцию противовоспалительных цитокинов, секрецию антител, и, что не маловажно, незначительно снижал уровень глюкозы. Таким образом, иммунизация положительно влияет на течение заболевания у пациентов с СД [6].
Были предложены ферментированные определенными штаммами продукты для ограничения распространения воспаления при COVID-19. Механизмы этих благоприятных эффектов зависели от конкретных штаммов и включали: снижение уровня циркулирующей глюкозы, повышение толерантности к глюкозе, положительное влияние на гомеостаз кишечной микробиоты, барьерную функцию и воспаление. Большинство полезных пробиотиков было обнаружено среди Lactobacillus и Bifidobacterium. Оба вида являются основными компонентами микробиоты кишечника человека и известны своей антибактериальной и противовирусной активностью [5; 6].
Множество потенциальных механизмов, связей и взаимодействий между хозяином и вирусом влияют на риск заражения COVID-19, тяжесть течения и клинические исходы у пациентов с диабетом. Среди этих механизмов важную роль играет метаболическая эндотоксемия, характерная для сахарного диабета 2 типа (СД2), а также взаимодействия в осях кишечник-легкие и кишечник-мозг, которые участвуют в нейровоспалении и воспалительной реакции легких при COVID-19 [7].
Новые данные свидетельствуют о том, что нарушение регуляции иммунной системы может быть связующим звеном между тяжестью течения COVID-19, диабетом и микробиотой. И врожденный, и адаптивный иммунитет нарушены при сахарном диабете как 2-го, так и 1-го типа, хотя механизмы иммунной дисрегуляции различны [8]. Естественные клетки-киллеры (NK), хорошо известные как защита от вирусных патогенов и иммунорегуляторов, также связаны с развитием СД1, СД2 и с изменениями микробиоты кишечника [9]. В частности, количество кишечных NK-клеток, секретирующих интерлейкин-17 (IL-17), коррелирует с высокой численностью Bacterioidales и низкой численностью Clostridiales в кишечнике мышей с диабетом без ожирения. В
модели этих мышей однократное воздействие антибиотика в раннем возрасте вызывало дис-биоз кишечника и ускоряло развитие данного заболевания. Кроме того, оценка микробиоты кишечника показала, что четырех таксономических групп (Enterococcus, Blautia, Enterobacteriaceae и Akkermansia) было значительно больше, а четырех других групп (Muribaculaceae, Clostridiales, Oscillospira и Ruminococcus) было значительно меньше у экспериментальных мышей по сравнению с контрольной группой, что указывает на важную роль нарушений микробиома кишечника в раннем возрасте и развитии СД1. Иммунизация кишечника мышей увеличивала продукцию клеток CD4, CD8 и цитокинов, а также усиливала секрецию антител, тем самым устраняя дисбиоз кишечника у мышей [10].
Опасные для жизни симптомы и осложнения COVID-19 вызваны гипервоспалением из-за сложной иммунной дисрегуляции, включающей нейтрофилию, лимфоцитопению, снижение Т-клеточного иммунитета и гиперпродукцию медиаторов воспаления. Поэтому особенно примечательно, что определенные штаммы пробиотиков обладают штамм-специфической иммуномоду-лирующей способностью против респираторных вирусных инфекций. Согласно опубликованным исследованиям, в мышиной модели с СД2 гипергликемия и резистентность к инсулину контролировались механизмом, включающим адаптивную иммунную систему и кишечную микробиоту [11]. В этой модели иммунная система мыши была запущена процессом «иммунизации», которая осуществлялась при помощи подкожной инъекцией гомогенизированного разбавленного экстракта кишечной микробиоты мышей с диабетом. Месяц спустя две группы мышей (иммунизированные и неиммунизированные) получали диету с высоким содержанием жиров в течение 2 месяцев, с целью стимулировать развитие метаболических особенностей. Иммунизация предотвращала гипергликемию и резистентность к инсулину дозозависи-мым образом в ответ на повышенное потребление жиров. Точно так же исследования на мышах показали, что микробиота кишечника сама по себе может влиять и противодействовать генетически детерминированному состоянию, которое предрасполагает мышей к фенотипу СД2 [12]. Изменения кишечной микробиоты в этих мышиных моделях показали бедность на Bifidobacterium, Lactobacillus и большое количество Bacteroides по сравнению с мышами без патологии. Вводимые пробиотики в виде L. Casei, L. plantarum и L. Salivarius, В. Lactis участвовали в ограничении дисбиоза кишечника, транслокации липополиса-харидов в висцеральные жировые ткани, умень-
шении ожирения и проявлений СД2 в мышиных моделях [13].
Исследования на мышиных моделях показали, что кишечная микробиота и ее компоненты активируют рецепторы эндотелия кишечника, такие как Toll- ike и NOD-like рецепторы, что приводит к активации IL-17 - наиболее выраженного провоспалительного цитокина, а данные составляющие играют решающую роль не только во врожденном иммунитете, но и в патогенезе СД 1 и 2 типов [14]. Нисходящий путь, включающий множество посредников и рецепторов (например, интерферон-у, Foxp3, NOD1 и NOD2), участвует в усилении кишечной микробиотой механизмов, связанных с T-helper 17 (Th17). Клетки Th17 также являются активными участниками оси кишечник-легкие. В недавнем исследовании, была изучена роль биопептидов (гликоцин F и лактококцин G) из Lactococcus lactis и Lactobacillus Plantarum. Эти пептиды обладают высоким сродством связывания с белками S, N и протеазой 3CL, которые в свою очередь находятся на поверхности вируса COVID-19. Кроме того, было обнаружено, что лактококцин G имеет высокое сродство к белку RdRp. Повышение миграции клеток Th17 в легкие усиливает аутоиммунный ответ и усугубляет воспаление легких в мышиной модели. Стимуляцию миграции Th17 в свою очередь вызывает повышенное содержание Bacteroides в микро-биоте кишечника. Следовательно, снижение их содержания за счет применения пробиотиков, в состав которых входят L. Casei, L. plantarum и L. Salivarius, В. Lactis, препятствует возникновению воспаления в легких.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты недавних исследований демонстрируют неоспоримую роль нормализации и гомеостаза кишечной микробиоты как в модификации адаптивной иммунной системы, так и в контроле над гипергликемией. Имеющиеся данные также свидетельствуют о том, что среда в кишечнике человека может существенно влиять на регуляцию гликемии и течение сахарного диабета. Доказательной базой возможности регуляции гликемии и чувствительности рецепторов к инсулину посредством активации адаптивного иммунитета с помощью коррекции кишечной микробиоты, являются результаты проведенных исследований. Основываясь на данных об эффективном применении пробиотиков при вирусных и других инфекционных заболеваниях у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, можно рекомендовать сбалансированную диету, включающую про-, пре- и симбиотики, для контроля уровня глюкозы и поддержки иммунной системы во время пандемии COVID-19.
2022, том 25, № 3
Перед научным сообществом стоит задача раскрыть полезный потенциал кишечной микробио-ты для укрепления иммунной защиты человека не только от COVID-19, но и от других новых инфекций.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, программа «Приоритет-2030» № 075-15-20211323.
Funding. This study was financially supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, Priority-2030 program N 07515-2021-1323.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Mak J. W.Y, Chan F. K. L., Siew S. Ng. Probiotics and COVID-19: one size does not fit all. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5:644-645. doi:10.1016/S2468-1253(20)30122-9
2. D'Ettorre G., Ceccarelli G., Marazzato M., Campagna G, Pinacchio C., Alessandri F., Ruberto F., Rossi G., Celani L., Scagnolari C., Mastropietro C., Trinchieri V., Recchia G., Mauro V., Antonelli G., Pugliese F., Maria Mastroianni C. M. Challenges in the management of SARS-CoV2 infection: the role of oral bacteriotherapy as complementary therapeutic strategy to avoid the progression of COVID-19. Front Med (Lausanne). 2020;7:389. doi: 10.3389/ fmed.2020.00389.
3. Dhama K., Sharun K., Tiwari R. COVID-19, an emerging coronavirus infection: advances and prospects in designing and developing vaccines, immunotherapeutics, and therapeutics. Hum Vaccin Immunother. 2020;16:1232-38. doi:10.1080/216455 15.2020.1735227.
4. Zhou J., Li C., Zhao G. Human intestinal tract serves as an alternative infection route for Middle East respiratory syndrome coronavirus. Sci Adv. 2017;15;3(11):eaao4966. doi: 10.1126/sciadv. aao4966.
5. Jagielski P., Luszczki E., Wnçk D. Associations of Nutritional Behavior and Gut Microbiota with the Risk of COVID-19 in Healthy Young Adults in Poland. Nutrients. 2022;14(2):350. doi:10.3390/ nu14020350.
6. Snigdha M., Debapriya M., Swati M. Food-based probiotics: Functional dietary ingredients. Probiotics. 2022;257-275.
7. Zhang X. S., Li J., Krautkramer K. A. Antibiotic-induced acceleration of type 1 diabetes alters maturation of innate intestinal immunity. 2018;7:e37816. doi:10.7554/eLife.37816.
8. De Giorgi L., Sorini C., Cosorich I., Ferrarese R., Canducci F., Falcone M. Increased iNKT17 cell frequency in the intestine of non-obese diabetic mice correlates with high Bacterioidales and low Clostridiales abundance. Front Immunol. 2018;9:1752. doi: 10.3389/fimmu.2018.01752.
9. Xavier-Santos D., Padilha M., Vinderola G. Evidences and perspectives of the use of probiotics, prebiotics, synbiotics, and postbiotics as adjuvants for prevention and treatment of COVID-19: A bibliometric analysis and systematic review. Trends in Food Science & Technology. 2022;120:174-192. doi:10.1016/j.tifs.2021.12.033.
10. Carlos D., Pérez M. M., Leite J. A. NOD2 deficiency promotes intestinal CD4+ T lymphocyte imbalance, metainflammation, and aggravates type 2 diabetes in murine model. Front Immunol. 2020;11:1265. doi:10.3389/fimmu.2020.01265.
11. Zhou H., Sun L., Zhang S., Zhao X., Gang X., Wang G. Evaluating the causal role of gut microbiota in type 1 diabetes and its possible pathogenic mechanisms. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:125. doi:10.3389/fendo.2020.00125.
12. Bradley C. P., Teng F., Felix K. M. Segmented filamentous bacteria provoke lung autoimmunity by inducing gut-lung axis Th17 cells expressing dual TCRs. Cell Host Microbe. 2017;22(5):697-704.e4. doi:10.1016/j.chom.2017.10.007.
13. Perrotta G. The intestinal microbiota: Towards a multifactorial integrative model. Eubiosis and dysbiosis in morbid physical and psychological conditions. Archives of Clinical Gastroenterology. 2021;163:024-035. doi:10.17352/2455-2283.000094
