CC BY
705
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Кишечная микробиота и сахарный диабет типа 2
Дзгоева Ф.Х.1, Егшатян Л.В.1' 2
1 Институт высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва
2 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Микробиота пищеварительного тракта является значимым фрагментом иммунной и нейроэндокринной систем человека. Изменение качественного и количественного состава микробиоты связано со многими заболеваниями, в том числе с ожирением, метаболическим синдромом, атеросклерозом и сахарным диабетом типа 2. В настоящей статье рассматривается влияние различных микроорганизмов и изменение состава микробиоты на метаболические процессы в организме человека, а также возможности модуляции микробиоты с помощью пищевых факторов, пре- и пробиотиков, антибиотикотерапии и сахароснижающих препаратов.
Ключевые слова:
микробиота, микроорганизм, сахарный диабет типа 2, метформин, ингибитор ДПП-4, ситаглиптин, Янумет Лонг
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 3. С. 55-63.
doi: 10.24411/2304-9529-2018-13005. Статья поступила в редакцию: 08.08.2018. Принята в печать: 28.08.2018.
Intestinal microbiota and type 2 diabetes mellitus
Dzgoeva F.Kh.1, Egshatyan L.V.12 1 Institute of higher and continuing professional education,
Endocrinology Research Center, Moscow 2 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Intestinal microbiota is an important part of the human immune and neuroendocrine systems. Change in qualitative and quantitative composition of microbiota is associated with many diseases, including obesity, metabolic syndrome, atherosclerosis and type 2 diabetes mellitus. This paper presents effect of various microorganisms and changes in microbiota composition on metabolic processes in human body, as well as possibility of microbiota modulation with the aid of nutritional factors, pre- and probiotics, antibiotic therapy and blood glucose lowering drugs.
Keywords:
microbiota, microorganism, type 2 diabetes mellitus, metformin, DPP-4 inhibitor, sitagliptin, Janumet
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (3): 55-63.
doi: 10.24411/2304-9529-2018-13005. Received: 08.08.2018. Accepted: 28.08.2018.
В настоящее время во всем мире регистрируется постоянный рост количества больных с ожирением и сахарным диабетом типа 2 (СД2), что требует поиска все новых терапевтических подходов в коррекции этих хронических заболеваний и ассоциированных с ними осложнений. В связи с этим особый интерес вызывает изучение микробиоты пищеварительного тракта, которая является значимым фрагментом иммунной и нейроэндокринной систем человека.
Организм человека представляет собой сообщество многочисленных эу- и прокариотических клеток, вирусов и архибактерий. Состав микроорганизмов в основном состоит из анаэробов: Firmicutes (64%), Bacteroidetes (23%), Proteobacteria (8%) Actinobacteria (3%), самый низкий титр приходится на Fusobacteria, Verrucomicrobia и TM7 (2%). Симбиоз внутри суперорганизма, с одной стороны, зависит от функциональных ингредиентов пищевого происхождения, а с другой - от активности микроорганизмов, прямо или опосредованно влияющих на различные биохимические, сигнальные, поведенческие и другие реакции (рис. 1). Совокупность всех микроорганизмов, их генов и взаимо-
Защита от патогенной флоры
Развитие микроворсинок кишечника
Рис. 1. Основные функции микробиоты (адаптировано по S.C. Cardinelli и соавт., 2015)
Тревожность и поведение при стрессе
ф продукции серотонина, допамина и норэпинефрина
Тревожность и поведение при стрессе
Ф уровней кортикостерона и адренокортико-стерона
Обмен веществ и аппетит
фФ уровней лептина и грелина
Ф ГПП-1
фФ инсулина и инсулино-резистентности
Половые гормоны
фФ уровней феромонов
фФ уровней андрогенов, эстрогенов и пролактина
Рис. 2. Гормональные функции микробиоты (адаптировано по H. Neuman и соавт., 2015)
отношений внутри определенной среды с акцентом на таксономический состав микроорганизмов называют микро-биотой. В целом микробиота, а в частности микробиота кишечника является своеобразным индикатором макроорганизма, реагируя на физиологические, диетические, климато-географические факторы изменением своего качественного и количественного состава. Нарушение баланса микроорганизмов - дисбиоз - ассоциировано с рядом инфекционных заболеваний, аллергическими реакциями, астмой, заболеваниями печени и желчевыводящих путей, неврологическими нарушениями [1, 2].
Результаты многочисленных клинических и эпидемиологических исследований показали связь между качественными и количественными изменениями состава микробиоты и ожирением, метаболическим синдромом, СД2, атеросклерозом и т.д. [3-6]. Кишечная микробиота способствует нарастанию жировых депо посредством увеличения экстракции энергии из пищи, через влияние на иммунитет, гормональный и липидный метаболизм (рис. 2). На основании большого количества научных данных кишечную микро-биоту можно рассматривать как один из внешнесредо-вых факторов, управляющих энергетическим гомеостазом и оказывающим влияние на массу тела. Так, увеличение титра микроорганизмов Firmicutes phylum на 20% ассоциировано с повышением абсорбции энергии из пищи, тогда как нарастание Bacteroidetes на 20% - со снижением. Исследования Gordon и соавт. с высокой долей вероятности подтвердили, что на динамику веса после похудения на фоне гипокало-рийных диет весомое влияние оказывает состояние кишечной микрофлоры. Однако Murphy и соавт. не обнаружили зависимости уровня короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) - основного пищевого энергетического маркера -в прямой кишке от титра Firmicutes в кале [7]. КЦЖК продуцируются микробиотой и играют интегративную роль в коммуникации между пулом микроорганизмов и хозяином. Противоречивые данные исследований подтверждают, что экстракция энергии представляет собой кумулятивный результат жизнедеятельности большого количества бактерий и более целесообразно корректировать состав микро-биоты начиная с периода гестации. В одном из крупных исследований KOALA Birth Cohort Study продемонстрировано, что немаловажную роль играет именно перинатальное программирование состояния микробиоты.
Влияние микробиоты на метаболические процессы в организме
По современным данным, источником низкомолекулярных биоактивных молекул, помимо пищевых продуктов, является микробиота кишечника, которая участвует в метаболизме белков, поли- и олигосахаридов, в эндогенном синтезе и рециркуляции макро- и микронутриентов, сигнальных молекул, нейромедиаторов, регуляторов взаимоотношений эу- и прокариотических клеток.
Первое свидетельство о влиянии микробиоты на метаболизм углеводов в эксперименте было опубликовано в 2004 г. [8]. В эксперименте на мышах было показано, что в процессе аккумуляции триглицеридов микробиота
принимает активное участие, в частности воздействуя на супрессор активности липопротеиновой липазы - адипоци-тарный фактор, индуцируемый голодом (Fiaf) через селективную продукцию ингибиторов этого белка. Кроме того, в зависимости от состава микробиоты прослеживались различия митохондриальной активности и окисление свободных жирных кислот. В результате этих процессов в жировых депо накапливаются триглицериды и нарастает инсулино-резистентность. На сегодняшний день наиболее полные работы по выявлению метагеномных маркеров, ответственных за развитие СД2, проведены в Швеции [9] и в Китае [10]. Несмотря на некоторые расхождения, связанные с национальностью исследуемой группы, рекомендованной диетой и приемом сахароснижающих препаратов, в этих 2 исследованиях выявлено, что при СД2 снижена представленность бутират-продуцирующих бактерий [9, 10]. Последние, являясь представителями грамположительных бактерий филума Firmicutes, конкурируют с грамотрицательными бактериями, сохраняя равновесие микрофлоры [11].
В настоящее время хорошо изучен противовоспалительный эффект масляной кислоты (бутирата) - одной из КЦЖК. Противовоспалительная активность осуществляется за счет снижения активности гистоновой ацетилазы и инги-бирования активации связанного с ней ядерного фактора (NF-kB) эпителиоцитов толстой кишки. Бутират, подавляя активность NF-kB, который контролирует экспрессию генов иммунного ответа и отвечает за продукцию цитокинов, снижает секрецию провоспалительных цитокинов и подавляет пролиферацию и активность Т-клеток [12, 13]. В ряде исследований доказано снижение концентрации маркеров воспаления при увеличении потребления пищевых волокон или препаратов, содержащих полезные КЦЖК [14]. Еще одним важным противовоспалительным механизмом является участие КЦЖК в регуляции кишечной моторики. Поддержание активной перистальтики способствует дезинтоксикационной функции - выведению продуктов метаболизма белков, токсинов, канцерогенов и т.д.
КЦЖК оказывают немаловажное влияние на углеводный обмен путем регулирования глюконеогенеза в клетках кишечника. В 2014 г. на крысах экспериментально было показано, что бутират напрямую активирует экспрессию генов, задействованных в глюконеогенезе в клетках кишечника посредством цАМФ-зависимого механизма, в то время как пропионат активирует глюконеогенез в кишечнике путем взаимодействия с рецепторами свободных жирных кислот типа 3 (FFAR3), расположенными в клетках нервной системы [15].
Однако не все грамположительные бактерии синтезируют бутират и положительно влияют на метаболические процессы в организме. В пилотном одномоментном исследовании, проведенном в России, выявлены повышенная представленность рода Blautia у пациентов с СД2 и достоверная динамика повышения его представленности в клиническом ряду пациентов с нормальным углеводным обменом, предиа-бетом и СД2. Также наблюдалась положительная ассоциация между представленностью рода Blautia, провоспалитель-ными цитокинами и белками острой фазы воспаления [6]. Данные ассоциации объясняются неспособностью Blautia
продуцировать бутират и ферментировать сложные углеводы, как большинство грамположительных бактерий, а также активацией секреции ФНОа, цитокинов (особенно ИЛ-8), даже в большей степени, чем эндотоксин грамотрица-тельных бактерий - липополисахарид [16].
По данным литературы, из представителей филума грам-отрицательных Bacteroidetes у пациентов с СД2 повышена представленность Bacteroides и снижена Prevotella по сравнению с контрольной группой [17]. Однако ни шведское, ни китайское исследования не подтвердили этих данных [9, 10].
При изменении качественного состава микробиоты кишечника и КЦЖК происходит увеличение концентрации бактериальных паттернов (рис. 3), примерами которых служат различные эндотоксины: липополисахариды грам-отрицательных бактерий, пептидогликаны и липотейхоевые кислоты грамположительных микроорганизмов. В последние годы активно обсуждается роль стимуляции рецепторов врожденного иммунитета бактериальными паттернами [18]. Физиологические концентрации липополисахаридов необходимы для поддержания нормального функционирования иммунной системы макрорганизма, повышения неспецифической резистентности к инфекциям и опухолям [19]. Транслокация липополисахаридов из кишечника в региональные лимфатические узлы и кровь в основном происходит при нарушении барьерной функции кишечника [20]. Формирование «дырявого» кишечника чаще всего происходит при употреблении продуктов, обогащенных жирами животного происхождения, активации эндоканнабиноидной системы, что приводит к развитию метаболической эндотоксемии и хронического системного воспаления. При высоком содержании жиров в пище еще одним из механизмов развития эндотоксемии является увеличение количества желчи. Несмотря на то что желчь обладает сильными антимикробными свойствами, некоторые семейства бактерий, например Enterobacteriaceae, Bacteroides, обладают высокой устойчивостью к желчи. Кроме того, желчь оказывает некоторое влияние на проницаемость слизистой оболочки [21].
Терапевтические подходы к модуляции микробиоты
Наиболее значимыми внешнесредовыми факторами, оказывающими влияние на состав микробиоты кишечника, являются пищевые факторы и антибиотикотерапия. На фоне различных типов диет, к примеру, перераспределением источников белковой пищи, изменений композиционного состава углеводсодержащей пищи с активным введением неусваиваемых углеводов, пре- и пробиотков регистрировались не только изменения в составе микробиоты, но и гомеостаза и метаболизма хозяина. Так, в популяци-онном исследовании различных культурных сред было показано, что титры Bacteroides были ниже, а Enterococci, Escherichia coli выше у представителей Уганды, Индии, Японии на фоне высокоуглеводной диеты по сравнению с населением, соблюдающим западный стиль диеты. В питании жителей Африки мало жиров и животных белков, преобладают продукты, содержащие крахмалы, пищевые волокна, растительные полисахариды, что обусловливает особенность
ЛПС
Нарушение обмена веществ
1 Просвет
Микробиота кишечника I Плотные контакты
Эпителий кишечника I Fiaf
Мышцы
t Воспаление t Воспаление
t Инфильтрация макрофагами t |Э-нитрозилирование I Чувствительность I Чувствительность
к инсулину
к инсулину
Жировая ткань
t Воспаление t Инфильтрация макрофагами I Чувствительность к инсулину
Гипоталамус
t Воспаление t Прием пищи I Чувствительность к инсулину
РУУ- пептид УУ;
ПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1; ЛПС - липополисахарид;
- индуцированный голодом адипоцитный фактор.
Рис. 3. Метаболические нарушения, ассоциированные с нарушениями состава микробиоты (адаптировано по B.M. Carvalho и M. J. Saad, 2013)
состава их микробиоты: большое количество Bacteroidetes, Actinobacteria, низкий титр Firmicutes, Proteobacteria, эксклюзивное содержание Prevotella и Xylanibacter.
Интересно, что у англичан, соблюдающих вегетарианский стиль диеты, по своему составу микробиота кишечника была более сходна с микробиотой соотечественников, соблюдающих западный стиль диеты, чем с вегетарианцами с других континентов. Для вегетарианцев и веганов характерен Prevotella энтеротип, повышенный титр Lachnospiraceae, Peptostreptococcus spp., Actinomyces spp., Lactobacillus spp., Clostridium ramosum (Clostridial cluster XVIII), тогда как Bacteroides энтеротип, повышенный титр бифидобактерий и Enterobacteriaceae ассоциированы с активным потреблением животных белков, аминокислот и насыщенных жирных кислот при западном типе диет. Исходя из результатов популяционных исследований среди людей зрелого возраста можно сделать вывод, что для коррекции устоявшегося состава микробиоты на протяжении жизни требуется большое количество времени: первые признаки регистрируются через 1 мес после изменения внешнесредовых условий и претерпевают изменения в течение 1 года [22].
Углеводы
Пищевые волокна, входящие в состав растительной пищи, метаболизируются микробиотой кишечника в КЦЖК (ацетат, пропионат и бутират), которые в свою очередь обладают рядом системных биологических эффектов. Так, ацетат
быстро абсорбируется и транспортируется в печень, пропионат является субстратом для печеночного глюконеогенеза, бутират - источник энергии для клеток ободочной кишки и участник клеточной пролиферации и дифференциации.
Продукты зернового происхождения наиболее богаты пищевыми волокнами: арабиноксилан, целлюлоза, ß-глюкан, фруктан, крахмалы и лигнин, обладают стимулирующим влиянием на активность микробиоты. В частности, хорошо изучено влияние крахмалов на бифидобактерии, Ruminococcus bromii, E. rectale, Bacteroides spp. и Roseburia spp.; арабиноксилана на Bacteroides spp. и Roseburia spp.; бета-глюкан стимулирует бифидобактерии; фруктан - бифидобактерии, Bacteroides spp., лактобациллы и продуценты бутирата. Менее изучены эффекты целлюлозы и лигнина, тем не менее в исследованиях продемонстрировано, что размер зерен употребляемых продуктов способен модулировать состав микробиоты, а это подразумевает участие в этом процессы целлюлозы и лигнина.
Белки
Состав эндогенных белков на треть модулируется за счет пула экзогенных диетических источников. Бактериальный аминокислотный катаболизм в кишечнике происходит через ряд механизмов, включающих реакции деаминации и декарбоксилирования. Тип КЦЖК, образующихся из аминокислот, зависит от химического состава субстратов. Кроме того, помимо КЦЖК, могут образовываться длинноцепочеч-ные жирные кислоты и ароматические соединения (фенолы,
индолы) и ряд подобных им соединений из фенилаланина, тирозина и триптофана. Длинноцепочечные жирные кислоты тяжело ферментируются кишечными бактериями, кроме того, многие метаболиты процессов ферментации аминокислот пагубны для хозяина. Так, феноловые и индо-ловые соединения обладают канцерогенной активностью. Целый ряд исследований продемонстрировал, что при повышенном потреблении серосодержащих аминокислот в случае соблюдения высокобелковой диеты с низким потреблением углеводов, регистрируется токсический эффект на эпителий толстого кишечника и подавляется окисление бутирата, увеличивается пропорция длинноцепочечных жирных кислот, снижается титр Roseburia/E. rectale.
Жиры
Кишечная микробиота может метаболизировать пищевые жиры (продукция диацилглицеролов из полиненасыщенных жирных кисот), конвертировать первичные желчные кислоты во вторичные, усиливать энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот и абсорбцию жира в тонком кишечнике. Существует не так много исследований, изучающих воздействие спектра жирнокислотного состава питания на кишечную микробиоту. В исследовании Brinkworth и соавт. было продемонстрировано, что низкоуглеводная диета с высоким потреблением жиров значимо снижает титр бифидобактерий, концентрации бутирата и КЦЖК, нарушая частоту стула [23].
По данным Santacruz и соавт., длительное активное потребление ш-3 полиненасыщенных жирных кислот (ш-3 ПНЖК) ассоциировано с поддержкой эпителиального инте-стинального барьера, повышением тира Lactobacillus [24].
Избыточное потребление ш-6 ПНЖК влечет за собой снижение титра бифидобактерий, снижение иммунного ответа (активности образования антигенов, экспрессии молекул адгезии, провоспалительных цитокинов, Т-хелперов типа 1 и Т-супрессоров типа 2). Известно, что некоторые бифидо-бактерии стимулируют продукцию Т-хелперов типа 1, провоспалительных цитокинов и интерферона-у.
Принимая во внимание полученные данные, можно сделать следующий вывод: состав жирных кислот оказывает как прямое влияние на метаболизм человека, так и опосредованное - через влияние на микробиоту.
Полифенолы
Растительная пища содержит значительное количество полифенолов, обладающих антиоксидантыми, антимикробными свойствами, имеющих биологическую активностью при снижении сердечно-сосудистых рисков и риска неоплазий. Основные источники полифенолов - ягоды, фрукты, напитки (кофе, чай, вино), горький шоколад, цельнозерновые продукты, овощи и бобовые.
Антибиотикотерапия
В целом ряде экспериментов на животных было показано, что применение антибиотикотерапии снижает уровень циркулирующих липополисахаридов, способствуя умень-
шению провоспаления и улучшению чувствительности тканей к инсулину в печени, мышцах и жировой ткани. Кроме того, регистрируется увеличение митохондриальной активности, нарастают окисление СЖК и расход энергии [25]. В свою очередь применение антибиотикотерапии у людей не приводит к столь значимым результатам вследствие частого применения антибиотиков на протяжении жизни.
Пробиотики и пребиотики
В регуляции углеводного обмена и развитии хронического воспаления активно обсуждается роль бактерий Bifidobacterium. Продемонстрировано снижение представленности родов Bifidobacterium у пациентов не только с возрастом, но и при наличии ожирения и СД2 [26]. Улучшение углеводного обмена и снижение провоспалительных маркеров наблюдаются на фоне приема пробиотиков, обогащенных представителями Bifidobacterium [27]. В 2015 г. было опубликовано исследование, где обнаружена возможная роль бактерий рода Bifidobacterium в синтезе глюкагоноподобного пеп-тида-1 (ГПП-1) [28]. Аналогично Bifidobacterium обсуждается влияние Lactobacillus [29] и Verrucomicrobia (род Akkermansia muciniphila) [30] на синтез ГПП-1 и улучшение углеводного обмена. Несмотря на то что бактерии рода Akkermansia muciniphila составляют всего лишь 3-5% здорового состава микробиоты, показана их значительная роль в улучшении метаболических процессов, укреплении кишечного барьера, уменьшении его проницаемости за счет образования тесного симбиотического сообщества с клетками, выстилающими внутреннюю поверхность кишечника [30].
Одним из способов модуляции микробиоты кишечника является применение пребиотиков (см. таблицу) - неутили-зируемых компонентов пищи, обладающих целым рядом бла-
Диетотерапия нарушений микробиоты*
• Сокращение потребления насыщенных жирных кислот - снижение процессов эндотексемии (синтез вторичных желчных кислот, провоспалительный статус, метаболические изменения).
• Уменьшение потребления источников серосодержащих аминокислот - метионина и цистеина (мясо, особенно полуфабрикаты).
• Активное потребление пищевых волокон.
• Повышение потребления полифенолов из:
- какао - повышение титра Bifidobacterium sp. и Lactobacil-lus spp., понижает Clostridium histolyticum;
- винограда - повышение Lactobacillus acidophilus;
- чая и кофе - уменьшение Bacteroides spp. и Clostridium spp. (Clostridium perfringens и Clostridium difficile);
- ягод - повышение потребления эллагитаннинов (малина, клубника, черника, морошка) -Lachnospiraceae и Ruminococcaceae.
• Адаптировано по: Maukonen J., Saarela M. Human
gut microbiota: does diet matter? Proc of the Nutr Soc 2015,
74:23-36.
I " ' I
Контроль Ожирение Диабет Ситаглиптин
■ Другие □ ЛйюоЬайвпа ТвпвпШвз ■ БаЛего1бе1еэ
■ Рго1еоЬас1епа ■ НтМвэ
Рис. 4. Относительное содержание различных бактериальных фил в микробиоте при разных условиях
По горизонтали - группы экспериментальных животных (крыс).
гоприятных на организм эффектов. В настоящее время наиболее изучены инулины, фруктоолигосахариды, лактулоза, галактоолигосахариды и устойчивые крахмалы. Пребиотики регулируют продукцию КЦЖК, таких как ацетат, пропионат и бутират. По данным ряда исследований, применение пре-биотиков сопровождалось уменьшением системного воспаления, инсулинорезистентности, эндотоксемии, сокращением эктопированной аккумуляции липидов в печени и белой жировой ткани. Клинические испытания продемонстрировали снижение показателей индекса массы тела, окружности талии, массы жировой ткани и инсулинорезистентности. Кроме того, было продемонстрировано позитивное влияние на повышение концентрации ГПП-1, ГПП-2 и пептида YY, что приводит к анорексигенному эффекту через гипоталамус, подавлению уровня экспрессии грелина, орексиген-ного желудочного пептида. В результате снижаются аппетит и количество потребляемой пищи [25]. Наилучшими источниками натуральных пребиотиков являются артишоки, лук репчатый, цикорий, чеснок и лук-порей.
Влияние сахароснижаюшей терапии на состав микробиоты
В настоящее время активно обсуждается роль различных сахароснижающих препаратов в улучшении углеводного обмена через модуляцию кишечной микробиоты. В исследовании К. ForsLund и соавт. с включением 784 пациентов выявлено, что у пациентов с СД2, принимающих метфор-мин наблюдается обилие бактерий рода Subdoligranulum и Akkermansia muciniphila по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о способности метформина коррелировать с более здоровым составом микробиоты кишечника [32]. В экспериментальном исследовании на мышах также выявлено влияние метформина на представленность бактерии рода Akkermansia muciniphila, улучшение гликемии и увеличение количества бокаловидных клеток, производя-
щих муцин, что является питательной средой для бактерий Akkermansia muciniphila [33]. В исследованиях, проведенных E. Mannucci и соавт. [34, 35], продемонстрировано, что прием метформина увеличивает также концентрацию ГПП-1 как у пациентов с СД2, так и у пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе. Существуют 2 основные гипотезы о механизмах влияния метформина на уровень ГПП-1: первая заключается в том, что метформин действует как прямой и/или косвенный секретагог ГПП-1, вторая - как ингибитор дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), продлевая период полувыведения активного ГПП-1 [36, 37].
Изучение влияния аналога ГПП-1 - лираглутида на состав микробиоты проведено в экспериментальном исследовании Wang и соавт. При назначении препарата наблюдалась существенная перестройка состава микробиоты кишечника: увеличение представленности бактерий родов Allobaculum, Turicibacter, Anaerostipes, Blautia, Lactobacillus, Butyricimonas, Desulfovibrio и уменьшение Clostridiales и Bacteroidales. Среди общеизвестных 7 родов и 3 семейств, связанных со снижением массы тела, лираглутид повлиял на повышение представленности только Lactobacillus, Turicibacter, Blautia, Coprococcus, в то время как он повлиял на снижение всех филотипов, связанных с ожирением (Erysipelotrichaceae incertae sedis, Marvinbryantia, Roseburia, Candidatus Arthromitus and Parabacteroides) [38].
В данном исследовании также выявлено, что препарат из группы иДПП-4 саксаглиптин снизил относительную представленность только одного филотипа, ассоциированного с увеличением массы тела, рода Candidatus Arthromitus [38].
В другом исследовании показано, что ситаглиптин индуцирует увеличение представленности Bacteroidetes, Proteo-bacteria и уменьшение Firmicutes. На родовом уровне ситаглиптин влияет на бактерии, продуцирующие КЦЖК, наблюдается увеличение Roseburia и снижение Blautia, в то время как представленность Clostridium не менялась [39]. Yan и соавт. также показали, что количество Lactobacillus и Bifidobacterium снижено у крыс с диабетом. Однако назначение ситаглиптина предотвращает уменьшение количества Bifidobacterium, что усугубляет уменьшение Lactobacillus (рис. 4).
ForsLund и соавт. также полагают, что опосредованные изменением состава микробиоты механизмы сахароснижаю-щего эффекта метформина в результате производства КЦЖК, а также потенциальные механизмы известных гастроинте-стинальных побочных эффектов вызваны относительным увеличением численности Escherichia [32]. Протективное действие ситаглиптина на микробиоту, в свою очередь, предположительно, может объяснять лучшую переносимость метформина при применении его в комбинации с ситаглиптином (рис. 5) [39, 44]. Новый препарат Янумет Лонг представляет собой фиксированную комбинацию ситаглиптина и метфор-мина с пролонгированным высвобождением. Такая комбинация может повышать приверженность терапии пациентов с СД2 благодаря способности потенциально снижать частоту побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и удобному режиму приема препарата - 1 раз в сутки [45-47]. Применение Янумет Лонг на различных этапах терапии СД2 может способствовать долгосрочному достижению гликеми-ческого контроля при благоприятном профиле безопасности
100
90 80
70
60
50
40
30
20
10
0
(M
ОС"
i*
< OÛ о
со < Où.
Qû^
то
Cû CM
о
X
cu
о
s cu
=Г VO ra то
IZ s
n: то
I
a. a.
9¿ то X
ос то
с; и и
в
CK
a un
U
0
1
О X и CL) ci Q_
aj
m *
*
О ÛÛ О
X
и о
о
X
ir
о
Q_ U
e ^
О
ci
ГО X
u <
_Q
X oc
X
OQ
О Q_
>ч _Û
о
Q_
U U Го cu
1= о
го CU
VO g
и
Q_ 1=
О с=
s
и о
U
О X Iг
си et
CL CL) U
-Q
с: s
о
Q_
1=
та m s
CD
d
U
e
та
Q-% ^ *
X h-oc s CL С
о
i— i—
X ra
о ^
LÛ
I §
I 5
О та
со ti
I- CL»
m X
èè
л
H
s
т ф
с
и ф
VO
о
H
Ф УО
о s S S
C¡§
T Û-
iï
и о
a I
S i
il Ф s S Q. Q. С
¿I
; ° O ü
с: s
I- M
Ф Ql
2 ф >4 ^
X о
OC VO
О
X lu 2 5 S
ou ш s
sesii
iHiid
fi y w 5 О ffi
I I?
Ifii
a s y?
I il-s. S"®:«*
э® §
s я ¿ 2 Д S 5 Ç
О Lr> Л
Я ^ ç í^
«Sis IIÍS
О
СО
О
p<0,05
Диарея Тошнота Рвота Боль
в животе*
■ Янумет 50/1000 мг 2 раза в сутки (п=625)
■ Метформин 1000 мг 2 раза в сутки (п=621)
Рис. 5. Нежелательные явления (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (данные за 18 нед) при стартовой комбинированной терапии ситаглиптином и метформином по сравнению с монотерапией метформином
* - включая боль в верхней и нижней части живота, в эпига-стрии. Частота НЯ, %
[48, 49]. Необходимо отметить, что неодназначны не только данные о влиянии различных бактерий и их ассоциации с СД2, но и данные по влиянию препаратов на состав микробиоты. Например, выявлено, что другие препараты из группы иДПП-4 оказывают противоположное влияние на микробиоту по сравнению с ситаглиптином. Экспериментальные различия, как и клинические, зависят от многих факторов, в первую очередь от модели изучения. В экспериментальных работах, скорее
всего, различия зависят от исследуемого животного (крысы или мыши). При назначении саксаглиптина экспериментальным мышам, получающих пищу с высоким содержанием жира и с СД, наблюдается увеличение количества Firmicutes, главным образом родов Lactobacillus, Allobaculum и Turicibacter и уменьшение Bacteroides и Prevotella, что индуцирует уменьшение типа Bacteroidetes [41].
Другой сахароснижающий препарат - ингибитор а-глюко-зидазы (акарбоза) за счет торможения переваривания и всасывания углеводов в тонкой кишке увеличивает концентрацию крахмала и бутирата в кале, но при этом уменьшает количество пропионата [42]. Показано, что назначение акарбозы пациентам с гиперлипидемией или СД2 приводит к увеличению Lactobacillus и Bifidobacterium [39-41], а также других бактерий, продуцирующих КЦЖК, таких как Faecalibacterium и Prevotella [43], и уменьшению Enterobacteriaceae, Bacteroi-daceae и лецитиназа-положительного Clostridum [42].
Очевидно, что поддержание гомеостаза и нормального обмена веществ невозможно без восстановления качественного состава микроорганизмов кишечника. В настоящее время в научной литературе, помимо диетотерапии и применения пре- и пробиотиков, активно обсуждаются эффекты сахароснижающих препаратов на состав микробиоты. В настоящее время актуально подробное изучение влияния этих препаратов на микробиоту кишечника не только с целью коррекции метаболических нарушений, но и для возможного улучшения качественного состава микробиоты. Безусловно, было бы интересно узнать, обладают ли они самостоятельным независимым эффектом на снижение гликемии и массы тела за счет модификации состава микробиоты кишечника.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Дзгоева Фатима Хаджимуратовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры диабетологии и диетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва Е-таН: [email protected]
Егшатян Лилит Ваниковна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, научный сотрудник ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Lozupone C.A., Stombaugh J.I., Gordon J.I., Jansson J.K., et al. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012; 489: 220-30.
2. CardineLLi C.S., Sala C.P., et al. Influense of intestinal microbiota on body weight gain: a narrative review of the Literature. Obes Surg. 2015; 25: 346-53.
3. Ley R.E., Turnbaugh P., Klein S., et al. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006; 444: 1022-3.
4. Turnbaugh P.J., Hamady M., Yatsunenko T., et al. A core gut micro-biome in obese and lean twins. Nature. 2009; 457: 480-4.
5. Wu X., et al. Molecular characterisation of the faecal microbiota in patients with type II diabetes. Curr Microbiol. 2010; 61: 69-78.
6. Egshatyan L., Kashtanova D., Popenko A., Tkacheva O., et al. Gut microbiota and diet in patients with different glucose tolerance. Endocr Connect. 2016; 5 (1): 1-9. doi: 10.1530/EC-15-0094.
7. Murphy E.F., Cotter P.D., Healy S., et al. Composition and energy harvesting capacity of the gut microbiota; relationship to diet, obesity and time in mouse models. Gut. 2010; 59: 1635-42.
8. Backhed F., Ding H., Wang T., et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. PNAS. 2004; 101: 15718-23. doi: 10.1073/pnas.0407076101.
9. Karlsson F., Tremaroli V., Nookaew I., et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013; 498: 99-103.
10. Qin J., et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012; 490: 55-60. doi: 10.1038/nature11450.
11. Kumari R., Ahuja V., Paul J. Fluctuations in butyrate-producing bacteria in ulcerative colitis patients of North India. World J Gastroenterol. 2013; 19 (22): 3404-14.
12. Meijer K., de Vos P., Priebe M.G. Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: what relevance for health. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010; 13 (6): 715-21.
13. Hamer H.M., Jonkers D., Venema K., et al. Review article: the role of butyrate on colonic function. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27: 104-19.
14. Vernia P., Marcheggiano A., CaprilLi R., et al. Aliment short-chain fatty acid topical treatment in distal ulcerative colitis. Pharmacol Ther. 1995; 9 (3): 309-13.
15. De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Goncalves D., et al. Micro-biota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell. 2014; 156: 84-96.
16. Tuovinen E., et al. Cytokine response of human mononuclear cells induced by intestinal Clostridium species. Anaerobe. 2013; 19: 70-6.
17. Le C., Nielsen T., Qin J., et al. Richness of human gut micro-biome correlates with metabolic markers. Nature. 2013; 500: 541-6. doi: 10.1038/nature12506.
18. Thjodleifsson B., Olafsson I., Gislason D., et al. Infections and obesity: a multinational epidemiological study. Scand J Infect. 2008; 40: 381-6.
19. Liu A.H., Redmon A.H. Endotoxin: friend or foe? Allergy Astma Proc. 2001; 22 (6): 337-40.
20. Schoeffel U., Pelz K., Haring R.U., et al. Inflammatory consequences of the translocation of bacteria and endotoxin to mesenteric lymph nodes. Am J Surg. 2000; 180 (1): 65-72.
21. Cani P.D., Bibiloni R., Knauf C., et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes. 2008; 57: 1470-81.
22. Maukonen J., Saarela M. Human gut microbiota: does diet matter? Proc Nutr Soc. 2015; 74: 23-36.
23. Brinkworth G.D., Noakes M., Clifton P.M., et al. Comparative effects of very low-carbohydrate, high-fat and high-carbohydrate, low-fat weight-loss diets on bowel habit and faecal short-chain fatty acids and bacterial populations. Br J Nutr. 2009; 101: 1493-1502.
24. Santacruz A., Marcos A., Warnberg J. et al. Interplay between weight loss and gut microbiota compo- sition in overweight adolescents. Obesity. 2009; 17: 1906-15.
25. Carvalho B.M., Guadagnini D., Tsukumo D.M., et al. Modulation of gut microbiota by antibiotics improves insulin signaling in high-fat fed mice. Diabetologia. 2012; 55 (10): 2823-34.
26. Xiao-Jin Xu, Hong-Xiang Hui, De-Hong Cai. Differences in fecal Bifidobacterium species between patients with type 2 diabetes and healthy individuals. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao = Journal of Southern Medical University. 2012; 32 (4): 531-3.
27. Stenman L.K., et al. Potential probiotic Bifidobacterium animalis ssp. lactis 420 prevents weight gain and glucose intolerance in diet-induced obese mice. Benef Microbes. 2014; 5 (4): 437-45. doi: 10.3920/ BM2014.0014.
28. Wei P., et al. A engineered Bifidobacterium longum secreting a bioative penetratin-Glucagon-like peptide 1 fusion protein enhances Glucagon-like peptide 1 absorption in the intestine. J Microbiol Bio-technol. 2015; 8: 603-5.
29. Carvalho B.M., Saad M.J. Influense of gut microbiota on subclinical inflammation and insulin resistance. Mediators Inflamm. 2013; 2013: Article ID 986734.
30. Duan F.F., Liu J.H., March J.C. Engineered commensal bacteria reprogram intestinal cells into glucose-responsive insulin-secreting cells for the treatment of diabetes. Diabetes. 2015; 64 (5): 1794-803. doi: 10.2337/db14-0635.
31. Belzer C., de Vos W.M. Microbes inside - from diversity to function: the case of Akkermansia. ISME J. 2012; 6 (8): 1449-58.
32. Forslund K., Hildebrand F., Nielsen T., Falony G., et al. Disentangling the effects of type 2 diabetes and metformin on the human gut microbiota. Nature. 2015; 528: 262-6.
33. Shin N.R., Lee J.C., Lee H.Y., Kim M.S., et al. An increase in the Akkermansia spp. Population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice. Gut. 2014; 63: 727-35.
34. Mannucci E., Tesi F., Bardini G., et al. Effects of metformin on glucagon-like peptide-1 levels in obese patients with and without type 2 diabetes. Diabetes Nutr Metab. 2004; 17: 336-42.
35. Mannucci E., Ognibene A., Cremasco F., et al. Effect of metformin on glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and leptin levels in obese nondiabetic subjects. Diabetes Care. 2001; 24: 489-94.
36. Mulherin A.J., Oh A.H., Kim H., Grieco A., et al. Mechanisms underlying metformin-induced secretion of glucagon-like peptide-1 from the intestinal L cell. Endocrinology. 2011; 152: 4610-9.
37. Ley R.E., Peterson D.A., Gordon J.I. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell. 2006; 124: 837-48.
38. Wang L., Li P., Tang Z., Yan X., et al. Structural modulation of the gut microbiota and the relationship with body weight: compared evaluation of liraglutide and saxagliptin treatment. Sci Rep. 2016; 6: Article ID 33251.
39. Yan X., Feng B., Li P., Tang Z., et al. Microflora disturbance during progression of glucose intolerance and effect of sitagliptin: an animal study. J Diabetes Res. 2016; 2016: Article ID 2093171.
40. Weaver G.A., Tangel C.T., Krause J.A., Parfitt M.M., et al. Acarbose enhances human colonic butyrate production. J Nutr. 1997; 127: 717-23.
41. Maruhama Y., Nagasaki A., Kanazawa Y., Hirakawa H., et al. Effects of a glucoside-hydrolase inhibitor (Bay g 5421) on serum lipids, lipoproteins and bile acids, fecal fat and bacterial flora, and intestinal gas production in hyperlipidemic patients. Tohoku J Exp Med. 1980; 132: 453-62.
42. Zhang X., Fang Z., Zhang C., Xia H., et al. Effects of acarbose on the gut microbiota of prediabetic patients: a randomized, double-blind, controlled crossover trial. Diabetes Ther. 2017; 8: 293-307.
43. Su B., Liu H., Li J., Sunli Y., et al. Acarbose treatment affects the serum levels of inflammatory cytokines and the gut content of bifidobacteria in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes. 2015; 7: 729-39.
44. Reasner C., Olansky L., Seck T.L., Williams-Herman D.E., et al. The effect of initial therapy with the fixed-dose combination of sitagliptin and metformin compared with metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 644-52.
45. Инструкция по медицинскому применению препарата Янумет Лонг [The prescribing Information for Janumet Long].
46. Osterberg L., et al. Adherence to medication. N Engl J Med. 2005; 353: 487-97.
47. Blonde L., et al. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate release metformin tablets: results of a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin. 2004; 20 (4): 565-72.
48. Derosa G., et al. Sitagliptin in type 2 diabetes mellitus: efficacy after five years of therapy. Pharmacol Res. 2015; 100: 127-34.
49. Derosa G., et al. Effects of metformin extended release compared to immediate release formula on glycemic control and glycemic variability in patients with type 2 diabetes. Drug Des Dev Ther. 2017; 11: 1481-8.
