CC BY
34
ИЗМЕНЕНИЯ ИОННых ТОКОВ
нейронов прудовика под влиянием буторфанола и производных
ИМИДАЗОБЕНЗИМИДАЗОЛА СОЕДИНЕНИЙ РУ-1203, РУ-1205
УДК 616-092.9:615.2:57.024
© О. Ю. Гречко1, А. И. Вислобоков2, Ю. Д. Игнатов2, В. А. Анисимова 3, А. А. Спасов1
1 ГОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет,
2 ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И. П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию,
3 НИИ физической и органической химии Южного федерального университета, Ростов-на-Дону
Ключевые слова:
каппа-рецепторы; ионные токи; нейроны прудовика; буторфанол; имидазобензимидазолы.
Резюме:
На изолированных нейронах прудовика показаны дозозависимые и обратимые изменения натриевых (Ша), кальциевых (1Са), калиевых медленных (К) и калиевых быстрых (1К/) ионных токов изолированных нейронов прудовика под влиянием буторфанола и производных имидазобензимидазола соединений РУ-1203, РУ-1205 в концентрациях от 1 до 1000 мкМ.
Библиографическая ссылка:
Гречко О. Ю., Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д., Анисимова В. А., Спасов А. А. Изменения ионных токов нейронов прудовика под влиянием буторфанола и производных имидазобензимидазола соединений РУ-1203, РУ-1205 // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2010. — Т. 8, № 4 — С. 52—59.
В настоящее время убедительно доказана гипотеза о модуляции функциональной активности ионных каналов, опосредованной различными рецепторами. Каппа-опиоидные рецепторы (к-GPCRs), сопряженные с G-белками и интегрированные с многочисленными сигнальными каскадами, активируются различными каппа-лигандами.
Первичным звеном, запускающим весь процесс, являются к-GPCRs, сигнал от которых передается на Gi/o-белки, аденилатциклазу, цАМФ и фосфо-рилирующие ферменты, а затем — на потенциалу-правляемые каналы [10, 11, 13]. Стимуляция Gi/o-белков приводит к снижению аденилатциклазной активности и уровня цАМФ, и, как следствие, к угнетению функций натриевых каналов; при GpY-опосредованной модуляции наблюдается изменение проводимости кальциевых и калиевых каналов.
Наряду с этим, имеются сведения о неспецифическом влиянии к-селективных лигандов на натриевые, кальциевые и калиевые ионные каналы, что может явиться дополнительным механизмом действия данного класса химических соединений [7, 8].
Буторфанол — известный агонист/антагонист мю-, агонист каппа-опиоидных рецепторов. В экспе-риментах/т,/£/онасемявыносящемпротокекроликов, эксклюзивноэкспрессирующихсубпопуляциюкаппа-опиоидных рецепторов, для тоединения РУ-1203 (2-фторфенил-9-пирролидиноэтилимидазо[1,2-а] бензимидазол) установлены его аналгетические свойства, обусловленные каппа-рецепторным характером действия [3].
цель исследования
Изучение изменений трансмембранных ионных токов изолированных нейронов моллюска прудовика под влиянием буторфанола и соединений РУ-
1203, РУ-1205 в концентрациях от 1 до 1000 мШ при их внеклеточном действии.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
В работе использовали метод внутриклеточного диализа и фиксации мембранного потенциала [1]. Изолированную клетку помещали на полиэтиленовую пипетку (в большинстве случаев при фиксированном потенциале -90 мВ), где создавали толчки отрицательного гидростатического давления. При этом в области поры пипетки мембрана нейрона разрушалась, создавался электрический контакт внутриклеточного содержимого с неполяризующимся электродом, соединенным с усилителем фиксации потенциала.
После регистрации суммарных ионных токов производили замену внутриклеточного и наружного растворов на растворы для регистрации отдельных токов [1]. Выделение чистых кальциевых или натриевых токов со стабильными их параметрами, которые принимали за исходные значения (контроль), происходило через 3-5 минут после полной замены растворов. Затем раствор в камере, где находился нейрон, заменяли раствором с исследуемым веществом в наименьшей концентрации.
Исследуемые вещества — парциальный агонист/ антагонист мю-, агонист каппа-опиоидных рецепторов буторфанол (17-циклобутилметил)-морфинан-3,14-диол (ОАО «Московская фармацевтическая фабрика», Россия) и соединения под лабораторными шифрами РУ-1203 (2-фторфенил-9-пирролидиноэтилимидазо [1,2-а]бензимидазол) и РУ-1205 (2-фторфенил-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазол) исследовали в концентрациях 1, 10, 100 и 1000 мкМ. Когда изменения ионных токов, вызванные влиянием соединений, стабилизировались (через 2-3 минуты), вновь регистрировали величины токов (эффект). После этого раствор заменяли раствором с возрастающей концентрацией, а в конце — исходным, и наблюдали динамику восстановления токов (отмывание).
На основании полученных данных были построены вольт-амперные характеристики (ВАХ) токов и зависимости «концентрация-эффект». Исходные величины токов принимали за 100 %, а установившиеся при действии веществ — выражали в % от исходных значений и обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента.
результаты ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
Натриевые ионные токи. Буторфанол, соединения 1203 и 1205 дозозависимо и обратимо по-
давляли натриевые ионные токи (рис. 1, А). По силе подавления тока веществами в концентрации 1000 мкМ их можно расположить в ряд: буторфанол > РУ-1203 > РУ-1205. Буторфанол вызывал статистически значимое снижение амплитуды натриевого тока, которое начинало проявляться в концентрации 10 мкМ и составляло 77,8 ± 8,5 % по сравнению с контрольными значениями. В концентрации 100 мкМ он снижал амплитуду натриевого тока до 29,7 ± 7,23 % от исходного уровня, а в концентрации 1000 мкМ наблюдалось практически полное подавление тока, когда его амплитуда уменьшалась до 0 нА. Изменений кинетики натриевого тока под влиянием буторфанола не происходило. После отмывания нейрона в течение 5-7 мин амплитуда тока восстанавливалась до 81,6 ± 8,36 % по сравнению с его величиной в контроле. Буторфанол не вызывал смещения максимума ВАХ натриевых каналов по оси потенциалов и, следовательно, не изменял потенциал фиксированных на мембране зарядов в области натриевых каналов. Неспецифический ток утечки при действии буторфанола в концентрациях 1 и 10 мкМ не изменялся, а в более высоких концентрациях — 100 и 1000 мкМ возрастал на 0,5-4 нА, т. е. проявлялось его некоторое дестабилизирующее действие на нейрональную мембрану.
Соединения РУ-1203 и РУ-1205 также дозозависимо подавляли входящий натриевый ток. Пример снижения амплитуды натриевого тока под влиянием соединения РУ-1205 в концентрации 100 мкМ и почти полного восстановления тока показан на рисунке 1, Б. Кинетика активации-инактивации тока под влиянием соединений РУ-1203 и РУ-1205 не изменялась. Максимум ВАХ при этом обратимо смещался вправо, в сторону деполяризации мембраны (рис. 1, В и Г), что свидетельствует об изменении потенциала поверхностного заряда мембраны, создаваемого фиксированными зарядами.
Кальциевые ионные токи. Изменения амплитуды кальциевых ионных токов под влиянием трех веществ в различных концентрациях показаны на рисунке 2, А. Видно, что буторфанол, по сравнению с соединениями РУ-1203 и РУ-1205, вызывал более сильное подавление амплитуды токов. Под его действием наблюдалось замедление процесса инактивации кальциевого тока, но он не вызывал смещения максимума ВАХ по оси потенциалов. Неспецифический ток утечки под влиянием буторфанола в концентрации 100 и 1000 мкМ резко возрастал на 2-7 нА, но не изменялся при его действии в концентрации 1 и 10 мкМ. В некоторых случаях на фоне действия 1000 мкМ буторфанола наблюдалось незначительное уменьшение тока утечки (на 0,5-1 нА), однако при отмывании последний также заметно увеличи-
■ Рисунок 1. Изменения натриевых ионных токов нейронов прудовика под влиянием буторфанола и соединений РУ-1203, РУ-1205 в различных концентрациях.
А — зависимости концентрация-эффект при действии соединений РУ-1203, РУ-1205 и буторфанола в различных концентрациях на ионные токи. По оси абсцисс — концентрация в мкМ; по оси ординат — величина эффекта (і/і0 Ша, %): і0 — амплитуда тока в контроле, I — при действии; доверительные интервалы прир = 95 %.
Б — пример изменения натриевого тока нейрона под влиянием соединения РУ-1205 в концентрации 100 мкМ. По оси абсцисс — время, по оси ординат — Ша (нА); нижняя кривая — контроль, верхняя — 100 мкМ, средняя — отмывание.
В — изменения вольт-амперной характеристики натриевых ионных каналов нейрона под влиянием соединения РУ-1203 в концентрации 100 мкМ (максимум ВАХ смещается вправо, в сторону деполяризации примерно на 10 мВ). По оси абсцисс — время, по оси ординат — Ша (нА).
Г — изменения вольт-амперной характеристики натриевых ионных каналов нейрона под влиянием соединения РУ-1205 в различных концентрациях. По оси абсцисс — время, в течение которого амплитуда пилообразного смещения потенциала изменялась от —40 до 10 мВ; по оси ординат — Ша (нА); 1 — контроль, 2 — отмывание, 3 — 10 мкМ,
4 — 100 мкМ, 5 — 1000 мкМ. Под влиянием соединения РУ-1205 максимум ВАХ смещается вправо (кривые 3 — 5), в сторону деполяризации, примерно на 10—20 мВ.
вался. Все это может свидетельствовать о дестабилизирующем действии буторфанола на нейрональную мембрану, особенно, в высоких концентрациях, порядка 100-1000 мкМ.
Более сильное подавление тока под влиянием соединения РУ-1203, в сравнении с РУ-1205, показано на рисунке 2, Б. Исследуемые соединения вызывали дозозависимое снижение амплитуды кальциевых
ионных токов уже в диапазоне микромолярных концентраций. Кинетика инактивации тока под влиянием соединения РУ-1203 ускорялась (рис. 2, Б).
В некоторых опытах под влиянием соединений РУ-1203, РУ-1205 наблюдалось небольшое смещение максимума ВАХ кальциевых каналов вправо по оси потенциалов (рис. 2, В), но оно было слабее, чем подобное смещение для натриевых каналов. На рис. 2, Г
■ Рисунок 2. Изменения кальциевых ионных токов нейронов прудовика под влиянием буторфанола и соединений РУ-1203, РУ-1205 в различных концентрациях.
А — зависимости концентрация-эффект при действии соединений РУ-1203, РУ-1205 и буторфанола в различных концентрациях на ионные токи. По оси абсцисс — концентрация в мкМ; по оси ординат — величина эффекта (I/ 10 Са, %): 10 — амплитуда тока в контроле, I — при действии; доверительные интервалы прир = 95 %.
Б — пример изменения кальциевых токов нейрона под влиянием соединения РУ-1203 и РУ-1205 в концентрации 100 мкМ. По оси абсцисс — время, по оси ординат — 1Са (нА); кривые снизу вверх: контроль, отмывание, 1205, 1203. В — изменения вольт-амперной характеристики кальциевых ионных каналов нейрона под влиянием соединений РУ-1203 и РУ-1205. По оси абсцисс — пилообразное смещение потенциала от —40 до 30 мВ в течение 50 мс, по оси ординат — 1Са (нА); над стрелкой: кривые снизу вверх: контроль, 1205 (10 мкМ) и отмывание (кривые почти сливаются), 1205 (100 мкМ), 1205 (1000) мкМ и 1203 — 1000 мкМ (смещение максимума вправо).
Г — изменения вольт-амперной характеристики входящих натрий-кальциевых ионных каналов нейрона под влиянием соединения РУ-1203. По оси абсцисс — пилообразное смещение потенциала от —40 до 30 мВ в течение 50 мс, по оси ординат — Ша-Са (нА); над стрелкой: кривые снизу вверх: контроль, частичное отмывание и 1203 —1000 мкМ (смещение максимума вправо).
приведен пример изменений ВАХ натрий-кальциевых каналов под влиянием соединения РУ-1203 (для натриевых каналов она в начале кривой — более выраженная и с более сильными изменениями, чем для кальциевых — правее и более плавная часть кривой). Влияние обоих соединений обратимо не полностью, после их действия в концентрации 1000 мкМ отмывание в течение 5-7 мин не приводило к полному восстановлению амплитуды токов.
Калиевые ионные токи. Двухфазный характер изменения калиевых медленных токов, а для буторфанола — однофазный при действии трех веществ показан на рисунке 3, А. Видно, что буторфа-нол снижал амплитуду медленного калиевого тока уже в концентрации 1 мкМ, когда она уменьшалась до 94,2 ± 4,28 %. В концентрации 10 мкМ величина медленного калиевого тока составляла 85,1 ± 8,91 % от контрольных значений, а в концентрациях 100
■ Рисунок 3. Изменения калиевых медленных ионных токов нейронов прудовика под влиянием буторфанола и соединений РУ-1203, РУ-1205 в различных концентрациях.
А — зависимости концентрация-эффект при действии соединений РУ-1203, РУ-1205 и буторфанола в различных концентрациях на ионные токи. По оси абсцисс — концентрация в мкМ; по оси ординат — величина эффекта (I/I0 Ks, %): I0 — амплитуда тока в контроле, I — при действии; доверительные интервалы при р = 95 %.
Б — пример изменений калиевых медленных токов нейрона под влиянием соединения РУ-1205 в различных концентрациях. По оси абсцисс — время, по оси ординат — IKs (нA); под стрелкой: отмывание, 1 мкМ, контроль, 10 мкМ, 1000 мкМ.
В — изменения вольт-амперной характеристики выходящих калиевых медленных ионных каналов нейрона под влиянием соединения РУ-1203. По оси абсцисс — пилообразное смещение потенциала от —40 до 40 мВ в течение 100 мс, по оси ординат — Im-мембранный ток (нA); кривые сверху вниз: контроль, 1 мкМ, 10 мкМ, 100 мкМ и 1000 мкМ.
Г — пример изменений калиевых медленных токов нейрона под влиянием соединения РУ-1203 в различных концентрациях. По оси абсцисс — время, по оси ординат — IK (нA); верхняя кривая — контроль, нижняя — 1000 мкМ, средняя — отмывание
и 1000 мкМ она уменьшалась соответственно до 54,5 ± 9,60 и 27,1 ± 5,92 % по сравнению с исходной. При действии буторфанола наблюдалось также некоторое замедление процесса активации медленного калиевого тока. Отмывание нейрона происходило в течение 5-7 мин и амплитуда медленного калиевого тока при этом восстанавливалась до 86,7 ± 9,62 % по сравнению с исходной. Неспецифический ток
утечки на фоне действия буторфанола в концентрациях 1-100 мкМ оставался стабильным, а в концентрации 1000 мкМ слегка увеличивался (на 0,3-0,5 нА).
Пример изменения амплитуды калиевых медленных токов под действием соединения РУ-1203 показан на рисунке 3, Б. Видно незначительное снижение амплитуды тока и почти полное его восстановление
■ Таблица 1. Эффективные концентрации 50%-го подавления амплитуд ионных токов (ЕС-50, мкМ) для буторфанола и соединений РУ-1203, РУ-1205
Вещества INa ICa IKs IKf
Бут. 68,5 70,8 77,9 93,5
1203 91,4 96,1 98,1 95,4
1205 93,5 95,7 99,5 99,2
N — амплитуда натриевого тока, 1Са — кальциевого, 1Кв — медленного калиевого и 1К — быстрого калиевого тока; Бут. — буторфанол
■ Рисунок 4. Изменения калиевых быстрых ионных токов нейронов прудовика под влиянием соединений РУ-1203, РУ-1205 и буторфанола в различных концентрациях.
А — зависимости концентрация-эффект при действии соединений РУ-1203, РУ-1205 и буторфанола в различных концентрациях на ионные токи. По оси абсцисс — концентрация в мкМ, по оси ординат — величина эффекта (1/10
Щ, %).
Б — пример изменений калиевых быстрых токов нейрона под влиянием соединения РУ-1203 в концентрации 100 мкМ. По оси абсцисс — время, по оси ординат — ІК/ (нА); верхняя кривая — контроль, нижняя — 100 мкМ, средняя — отмывание
после действия тестируемого вещества. Характер изменения ВАХ мембраны, где в начальной части видны входящие токи, а далее — выходящие медленные калиевые, показан на рисунке 3, В. Значительное подавление тока (снижение угла наклона ВАХ калиевых каналов) особенно заметно при действии соединения РУ-1203 в концентрации 1000 мкМ. В тех случаях, когда на кривых калиевых токов в их начале сильно выражен пик быстрого выходящего калиевого тока, было видно, что его изменения выражены в меньшей степени, чем изменения амплитуды медленного калиевого тока (рис. 3, Г-пики амплитуды в начале кривой в сравнении с амплитудой тока в ее конце). Соединение РУ-1205 в меньшей степени подавляло медленный калиевый ток, чем соединение РУ-1203.
Подавление амплитуды быстрого калиевого тока буторфанолом начинало проявляться только
в концентрации 100 мкМ, когда она уменьшалась до 84,8 ± 5,40 %. Однако в концентрации 1000 мкМ наблюдалось практически полное подавление быстрого калиевого тока, и его амплитуда снижалась до 0 нА. Кинетика быстрого калиевого тока при действии буторфанола не изменялась. Отмывание нейрона происходило в течение 5-7 мин и амплитуда быстрого калиевого тока при этом восстанавливалась до 95,2 ± 6,67 % по сравнению с исходной. Неспецифический ток утечки при действии буторфанола в концентрациях 1 и 10 мкМ оставался стабильным или слегка уменьшался, а в концентрациях 100 и 1000 мкМ резко возрастал (на 5-7 нА).
Характер действия соединений РУ-1203 и РУ-1205 на быстрые калиевые токи внешне напоминал их влияние на медленные калиевые, но оно было несколько слабее (рис. 4, А). Отмывание нейронов
приводило практически к полному восстановлению токов до исходных величин. Кинетика развития быстрых калиевых токов при действии этих соединений не изменялась (рис. 4, Б).
Необходимо еще отметить, что в отличие от бу-торфанола, под влиянием соединений РУ-1203 и РУ-1205 практически во всех концентрациях при регистрации всех ионных токов неспецифические токи утечки мембраны снижались, что можно интерпретировать как их мембраностабилизирующее действие.
Таким образом, установлено, что буторфанол и соединения РУ-1203, РУ-1205 проявляют выраженную мембранотропную активность, дозозависимо и обратимо подавляют все ионные токи. После 5-7 мин отмывания все регистрируемые токи практически полностью восстанавливаются до исходных значений, что свидетельствует о «средней» степени связывания веществ с молекулярными структурами ионных каналов или мембранными структурами вблизи них.
При анализе зависимостей «концентрация-эффект» для трех исследованных веществ и четырех регистрируемых токов были рассчитаны концентрации 50 %-го подавления токов (ЕС50, мкМ). Они представлены в таблице 1. Видно, что буторфанол оказывал более эффективное подавление токов, чем исследованные соединения РУ-1203 и РУ-1205. Вместе с тем величины ЕС50 для различных токов довольно близки, что указывает на неизбирательное подавление токов всеми веществами.
При оценке величин ЕС50 исследованных веществ при их действии на ионные каналы нейронов моллюсков видно, что буторфанол и соединения РУ-1203, РУ-1205 являются высоко активными мем-бранотропными веществами, эффективность которых сопоставима с таковой местных анестетиков и антиаритмических препаратов [1, 14]. Следует также отметить, что взаимодействие молекул буторфа-нола и соединений РУ-1203, РУ-1205 со структурами мембраны было дозозависимым, после их действия восстановление ионных токов было почти полным и не очень медленным (за 5-7 мин отмывания), что в целом свидетельствует о «средней» силе связывания и заметном последействии. Кроме того, влияние исследованных соединений во всех концентрациях на все ионные каналы сопровождалось снижением неспецифических токов утечки мембраны, свидетельствующим о повышении ее стабильности. Это повышение стабильности не было слишком сильным даже при высокой их концентрации (1000 мкМ), поскольку при сильной стабилизации обычно наблюдается повышение токов утечки, разрывы в мембране, т. е. ее дестабилизация [2].
Для опиоидных анальгетиков основным механизмом их мембранотропного действия считается взаимодействие с соответствующими ц-, 5- или к-опиоидными рецепторами и передача модулирующего воздействия на ионные каналы через различные G-белки [4, 5, 9, 13]. Мы не отвергаем этого возможного пути влияния буторфанола и исследованных веществ на ионные каналы мембраны нейронов моллюсков, но предполагаем прямое взаимодействие их молекул со структурами ионных каналов. Подобное предположение было высказано ранее для эффектов морфина, промедола, и50,488, иб9,593, иб2,066, 1С1 204,488 поскольку они не устранялись в условиях преинкубации с налоксоном и к-селективным антагонистом погВЫ! [1,
6, 12]. Для уточнения механизмов мембранотропного действия соединений РУ-1203, РУ-1205 необходимо проведение более детальных исследований с использованием селективных к-рецепторных лигандов.
ВЫВОДЫ
1. Буторфанол и исследованные соединения РУ-1203, РУ-1205 в концентрациях 1-1000 мкМ обладают выраженным мембранотропным действием на нейроны моллюска прудовика, которое проявлялось в подавлении ионных токов потенциалоуправляемых ионных каналов.
2. Восстановление амплитуды ионных токов после действия всех веществ было не очень медленным (в течение 5-7 мин) и почти полным, что указывает на «среднюю» силу связывания их молекул с молекулярными структурами мембран или самих ионных каналов.
3. Под влиянием соединений РУ-1203 и РУ-1205 практически во всех концентрациях при регистрации всех ионных токов снижались неспецифические токи утечки мембраны.
Литература
1. Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д., Галенко-
Ярошевский П. А., Шабанов П. Д. Мембранотроп-ное действие фармакологических средств. — Санкт-Петербург — Краснодар: Просвещение-Юг,
2010. — 528 с.
2. Геннис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции: Пер. с англ. — М.: Мир, 1997. — 624 с.
3. Спасов А. А., Гречко О. Ю., Елисеева Н. В., Анисимова В. А. Фторфенилпроизводные конденсированных бензимидазолов, селективные каппа-агонисты // Эксп. и клин. фарм. — 2010. — Т 73, Прил. — С. 83.
4. Aldrich J. V., McLaughlin J. P. Peptide kappa opioid receptor ligands: potential for drug development // J. AAPS. — 2009 — Vol. 11, № 2. — P. 312-322.
5. Commiskey S., Fan L-W., Ho I. K., Rockhold R. W. Butor-phanol: Effects of a prototypical agonist-antagonist analge-
sic on K-opioid receptors // J. Pharmacol. Sci. — 2005. — Vol. 98. — P. 109-116.
6. Decher N., Pirard B., Bundis F. et al. Molecular basis for Kv1.5 channel block: conservation of drugs binding sites among voltage-gated K+ channels // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279, N 1. — P. 394-400.
7. Hudmon A, Choi J. S., Tyrrell L. et al. Phosphorylation of sodium channel Na(v)18 by p38 mitogen-activated protein kinase increases current density in dorsal root ganglion neurons // J. Neurosci. — 2008. — Vol. 28. — P. 3190-3201.
8. Joshi S. K., Lamb K., Bielefeildt K., Gebhart G. F. Arylacet-amide kappa-opioid receptor agonists produce a tonic- and use-dependent block of tetrodotoxin-sensitive and -resistant sodium currents in colon sensory neurons // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2003 — Vol. 307. — P. 367-372.
9. Marinissen M. J., Gutkind J. S. G-protein-coupled receptors and signaling networks: emerging paradigms // Trends Pharmacol. Sci. — 2001. — Vol. 22. — P. 368-376.
10. Pineyro G. Membrane signalling complexes: implications for development of functionally selective ligands modulating heptahelical receptor signalling // Cell. Signal. — 2009. — Vol. 21. — P. 179-185.
11. Sadja R., Alagem N., Reuveny E. Gating of GIRK channels: details of an intricate, membrane delimited signaling complex // Neuron. — 2003. — Vol. 39. — P. 9-12.
12. Su X, Joshi S. K., Kardos S., Gebhart G. F. Sodium channel blocking actions of the kappa-opioid receptor agonist U50,488 contribute to its visceral antinoceptive effects // J. Neurophysiol. — 2002 — Vol. 87. — P. 1271-1279.
13. Trescot A. M., Datta S., Lee M., Hansen H. Opioid pharmacology // Pain Physician. — 2008. — Vol. 11. — P. 133-153.
14. Yarov-Yarovoy V., Brown J., Sharp E. M. et al. Molecular determinants of voltage-dependent gating and binding of pore-blocking drugs in transmembrane segment IIIS6 of the Na(+) channel alpha subunit // J. Biol. Chem. 2001. — Vol. 5, N 276 (1). — P. 20-27.
BUTORPHANOL AND IMIDAZOBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES - COMPOUNDS RU-1203, RU-1205-INDUCED MODULATION OF IONIC CURRENTS IN LYMNAEA STAGNALIS NEURONS
O. Y. Grechko, A. I. Vislobokov, D. Y. Ignatov,
V. A. Anisimova, A. A. Spasov
♦ Summary: Butorphanol and imidazobenzimidazole derivatives — compounds RU-1203, RU-1205 (1-1000 microM) has been shown to cause concentration-dependent reversible changes of the sodium (INa), calcium (ICa), potassium slow (IKs) and potassium fast (IKf) ionic currents in isolated Lym-naea stagnalis neurons.
♦ Key words: kappa-opioid receptors; ionic currents; Lymnaea stagnalis neurons; butorphanol; imidazobenzimidazole.
♦ Информация об авторах
Гречко Олеся Юрьевна — к. м. н., докторант кафедры фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета.
Волгоград, 400131, пл. Павших борцов, 1.
E-mail: olesiagrechko@mail.ru.
Вислобоков Анатолий Иванович — д. б. н., зав. отд. нейрофармакологии ин-та фармакологии им. А. В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова.
197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6/8.
E-mail: Vislobokov@yandex.ru.
Игнатов Юрий Дмитриевич — академик РАМН, д. м. н., профессор, директор института фармакологии им. А. В. Вальдма-на СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, зав. каф. фармакологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова;
197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6/8, каф. фармакологии; E-mail: Vislobokov@yandex.ru.
Анисимова Вера Алексеевна — к. х. н., ведущий научный сотрудник НИИ физической и органической химии Южного федерального университета.
Ростов-на-Дону, 344090, пр. Стачки, 194/2.
E-mail: anis@ipoc.rsu.ru.
Спасов Александр Алексеевич — член-корр. РАМН, з. д. н. РФ, профессор, зав. кафедрой фармакологии ВолГМУ Волгоград, 400131, пл. Павших борцов, 1.
E-mail: aspasov@mail.ru.
Grechko Olesya Yurevna — PhD. Department for Pharmacology.
Volgograd State Medical University
1, Pl. Pavshikh Bortsov Square, Volgograd, 400131.
E-mail: olesiagrechko@mail.ru.
Vislobokov Anatoliy Ivanovich — PhD. A. V. Valdman pharmacology institute of the I. P. Pavlov State Medical University.
197089, St. Petersburg, Lev Tolstoy st., 6/8.
E-mail: Vislobokov@yandex.ru.
Ignatov Yuriy Dmitrievich — full member of the Russian Academy of Sciences, professor, director. A. V. Valdman pharmacology institute of the I. P. Pavlov State Medical University. 197089, St. Petersburg, Lev Tolstoy st., 6/8.
E-mail: Vislobokov@yandex.ru.
Anisimova Vera Alexeevna — PhD. The Research Institute of Physical and Organic Chemistry Southern Federal University.
344090, Stachka Ave., 194/2, Rostov-on-Don, Russian Federation. E-mail: anis@ipoc.rsu.ru.
Spasov Alexandr Alexeevich — corresponding member of the Russian Academy of Sciences, professor, director. Department for Pharmacology. Volgograd State Medical University.
1, Pl. Pavshikh Bortsov Square, Volgograd, 400131 E-mail: aspasov@mail.ru.
