CC BY
362
Р.Я. САБИТОВА УДК 616.24-002:616.98:578.828Н1У:616.233:615
Клиническая больница №5, г. Тольятти
Изменения иммунограммы и особенности клинических проявлений при тяжелой внебольничной пневмонии у ВИЧ-инфицированных
I Сабитова Римма Ядкаровна
врач-пульмонолог пульмонологического отделения
445051, г. Тольятти, б-р Здоровья, д. 25, тел. (8482) 38-95-45, e-mail: [email protected]
В статье приведены изменения иммунограммы и клинические особенности тяжелой внебольничной пневмонии у ВИЧ-инфицированных пациентов. Выяснено, что в группе пациентов с уровнем СД4+клеток менее 100 кл/мкл уровни лейкоцитов, СД3+клеток, СД8+клеток были достоверно ниже, чем в других группах, что обусловило более тяжелое течение болезни.
Ключевые слова: иммунная система, ВИЧ-инфекция, внебольничная пневмония, иммуноглобулины.
R.Y. SABITOVA
Clinical Hospital № 5, Tolyatti
Changes in immunograms and features of clinical manifestations of severe community-acquired pneumonia in hiv-infected patients
The article investigates the changes in immunograms and clinical features of severe community-acquired pneumonia in HIV-infected patients. The study found that in patients with CD4 + cell levels below 100 cells/mm levels of leukocytes, CD3+ cells, CD8+ cells were significantly lower than in other groups, resulting in a more severe course of illness.
Keywords: immune system, HIV infection, community-acquired pneumonia, immunoglobulins.
Поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции носит системный характер, каждое ее звено претерпевает изменения. Особенностью фагоцитоза при ВИЧ-инфекции является то, что моноциты и макрофаги, СД4+ Т-лимфоциты выступают клетками-мишенями для возбудителя этой инфекции. Моноциты и макрофаги экспрессируют молекулы СД4+ и хемокиновые рецепторы ССК5 и СХСК4, являющиеся для вируса входными воротами в клетку. Моноциты и макрофаги устойчивы к цитопатическому действию вируса и служат его резервуаром в организме. Вирус обнаруживается в моноцитах больных ВИЧ-инфекцией, получающих мощную антивирусную терапию даже при его отсутствии в крови[1].
Наличие вируса ухудшает поглощение и внутриклеточную гибель М.ау1ит, Рп.еаппп, С.аНэюапв, Т.допСп и др., что явля-
ется одной из причин развития оппортунистических инфекций у больных ВИЧ-инфекцией. Подавляется также хемотаксис этих клеток.
Главную роль в процессе поглощения опсонизированных фагоцитами микробов играют рецепторы, распознающие Fc-фрагмент 1дй ^суК) и фрагменты СЗ-компонента комплемента (СКШ и СР11Ь/СР18). Опсонизацией называется способность сыворотки крови или плазмы повышать поглощение лейкоцитами корпускулярных частиц. Этот феномен вызывают ряд белков крови: комплемент, иммуноглобулины, пентраксины, коллектины, фиколины. Оказалось, что ВИЧ подавляет синтез у-цепи - главного компонента рецепторов FcYRI (СР64) и FcYRШа (СР32), следствием чего является существенное снижение экспрессии этих рецепторов [2]. Происходит также
Таблица 1.
Показатели иммунограммы в зависимости от уровня СД4+
Показатель Градации CD4 абс Статистическая значимость пар групп
<100 M±m, n=19 100-399 M±m,n=34 >=400 M±m, n=24 1--2 2--3 1--3
Le 5,48±0,75 5,31±0,53 7,48±0,63 0,676 0,003 0,040
Лимфоциты % 16,21±1,59 28,71±2,43 34,25±2,11 0,001 0,063 <0,001
Лимфоциты абс 880,63±183,10 1360,59±146,55 2498,83±290,08 0,006 <0,001 <0,001
CD3% 75,28±4,04 82,72±2,89 84,98±3,59 0,062 0,517 0,017
CD3 абс 616,99±80,01 1136,32± 140,16 2036,01±189,76 0,009 <0,001 <0,001
CD4% 5,98±1,30 21,49±1,73 31,34±1,90 <0,001 <0,001 <0,001
CD4 абс 40,96±7,13 231,74±13,47 721,91±70,26 <0,001 <0,001 <0,001
CD8% 86,47±3,20 72,21±1,80 66,64±2,81 <0,001 0,050 <0,001
CD8 абс 767,99±172,83 1006,71±110,07 1643,18±178,23 0,078 0,001 <0,001
cd4/cd8 0,07±0,02 0,32±0,03 0,44±0,05 <0,001 0,019 <0,001
В-лимф% 23,63±4,25 14,45±1,85 13,54±3,15 0,121 0,415 0,026
B-лимф абс 280,58±122,74 182,90±36,43 347,42±105,83 0,431 0,088 0,040
Фагоцитарный показатель 76,89±2,48 76,50±2,44 74,42±3,86 0,752 0,862 0,932
Фагоцитарное число 17,69±4,64 12,99±0,81 10,95±0,70 0,704 0,076 0,142
НСТ баз 22,68±3,96 28,38±2,99 25,50±3,07 0,242 0,619 0,391
НСТ нагр 55,32±6,57 61,18±3,74 59,88±4,34 0,623 0,825 0,839
ИАН баз 0,30±0,04 0,39±0,04 0,37±0,05 0,311 0,559 0,462
ИАН нагр 1,20±0,13 1,28±0,10 1,16±0,09 0,603 0,538 0,942
igA 2,59±0,35 2,25±0,22 2,25±0,18 0,339 0,497 0,705
igM 2,66±0,26 2,70±0,13 3,05±0,16 0,765 0,273 0,201
igG 21,65±1,67 22,45±0,99 21,82±1,73 0,930 0,532 0,563
понижение поглощения опсонизированных микробов через рецептор СКШ из-за повышения в инфицированной клетке уровня цАМФ, подавляющего фагоцитоз через этот рецептор, экспрессия самого рецептора при этом не снижается [3].
Важную роль в подавлении фагоцитоза играют токсические продукты, вырабатываемые инфицированными клетками. Ин-гибицию нейтрофильного фагоцитоза осуществляют вирусные ингибиторы протеаз, являющиеся также индукторами повышенного апоптоза нейтрофилов, наблюдаемого при ВИЧ-инфекции. Ряд вирусных белков подавляют процессы созревания и активации макрофагов и дендритных клеток.
Одной из причин оппортунистических инфекций при ВИЧ-инфекции является снижение опсонизирующих свойств биологических жидкостей организма. Пневмококковая инфекция является одной из часто встречающихся инфекций у ВИЧ-инфицированных. Оказалось, что опсонизирующая активность 1дй в отношении пневмококка как в сыворотке крови, так и бронхоальвеолярном лаваже больных резко снижена [4].
Туберкулез легких при ВИЧ является результатом неспособности альвеолярных макрофагов убивать поглощенные микобактерии. Образовавшаяся фагосома не сливается с кис-
лыми лизосомами и гранулами макрофагов, в результате не образуется фаголизосома, не происходит внутриклеточного киллинга микробов. Микроорганизмы размножаются в фаго-соме, разрушают ее и переходят в цитозоль клетки, являясь источником инфекции для других клеток.
Роль гуморального ответа в течение ВИЧ-инфекции мало изучена. ВИЧ влияет на функциональную активность В-лимфоцитов, увеличивая синтез иммуноглобулинов и особенно продукцию 1дй. Большинство антител, несмотря на присутствие вируса, являются неспецифическими (лишь около 5% от всех иммуноглобулинов - специфические) и их вырабатывается значительно больше, чем нормальными В-клетками.
Такая гиперпродукция иммуноглобулинов нарастает в процессе развития инфекции. Тканевые макрофаги у ВИЧ-инфицированных часто содержат вирус и поскольку они не погибают от его действия, то могут выступать источником данного вируса в организме. У макрофагов снижается хемотаксис, продукция активных форм кислорода, антибактериальная токсичность [5].
Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой
супрессией Т- и В-звеньев клеточного иммунитета. В процессе развития ВИЧ-инфекции происходят закономерные изменения гуморального иммунитета, факторов неспецифической защиты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Повышается уровень сывороточных иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов. Наряду с дефицитом CD4+-лимфоцитов в динамике заболевания нарастает функциональная недостаточность СD8+-лимфоцитов, ЕК-клеток, нейтрофилов. Нарушение иммунного статуса клинически проявляется инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромами, а также синдромом иммунологической недостаточности. Все это определяет клинику ВИЧ-инфекции.
Бактериальная пневмония у ВИЧ-инфицированных наблюдается чаще, чем у остального населения, и способствует грубому фиброзообразованию. Это нередко приводит к рестриктивным нарушениям дыхания, которые сохраняются годами. Бактериальная пневмония встречается и на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, однако по мере усугубления иммунодефицитного состояния ее риск возрастает. Заболевание бактериальной пневмонией значительно ухудшает долгосрочный прогноз пациента. Поэтому бактериальная пневмония, возникающая чаще одного раза в год, считается ВИЧ-индикаторным заболеванием.
Клиническая картина и прогноз при бактериальной пневмонии у ВИЧ-инфицированных и у лиц с нормальным иммунитетом существенно не различаются. Тем не менее, у ВИЧ-инфицированных чаще отмечаются нормальное количество лейкоцитов в крови и слабо выраженная симптоматика.
Наиболее часто возбудителями оказываются пневмококки и Haemophilus influenzae. На фоне ВИЧ-инфекции чаще, чем при нормальном иммунитете, выделяются Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, а на поздних стадиях, когда количество CD4+-лимфоцитов не превышает 100 мкл-1, еще и Pseudomonas spp. При наличии в легких медленно увеличивающегося инфильтрата с полостью распада следует заподозрить редко встречающуюся инфекцию, вызываемую Rhodococcus equi, и легочный нокардиоз. Нередко причиной пневмоний у больных СПИДом является условно патогенная флора. У 10-30% больных возбудителей пневмонии бывает несколько, что затрудняет диагностику.
Важным показателем для оценки тяжести состояния больных наряду с общепринятыми критериями является количество CD4+-лимфоцитов. Снижение его до уровня менее 100 кл/мкл сопровождается шестикратным увеличением летальности. Поэтому, оценивая состояние ВИЧ-инфицированных с пневмонией, не следует полагаться на критерии риска, принятые для больных с нормальным иммунитетом. Таких больных целесообразно госпитализировать и при менее выраженной клинической картине заболевания.
Наиболее часто бактериальная пневмония встречается у ВИЧ-инфицированных наркоманов. Особенностью течения пневмонии при ВИЧ-инфекции является высокая частота осложнений, таких как раннее развитие деструктивных процессов, бактериемия, эмпиема плевры, а также нередкие рецидивы болезни после адекватной антимикробной терапии. При этом отмечается значительное повышение количества ЦИК, уровней поглотительной активности нейтрофилов, снижение гемолитической активности системы комплемента (активация системы с потреблением компонентов комплемента) на фоне возможной тромбоцитопении и эритроцитопении (развитие системного воспалительного процесса).
Пневмония при ВИЧ-инфекции на фоне внутриклеточного инфицирования проявляется угнетением активности клеточных иммунных реакций, значительным повышением уровня ЦИК, иммуноглобулинов всех основных классов (M, A, G) в сыво-
ротке крови, что свидетельствует о неадекватности иммунного ответа на внутриклеточную инфекцию, тенденции к хрониза-ции инфекционно-воспалительного процесса, его затяжному течению. Изменения иммунограммы при внутриклеточном инфицировании следующие: выраженный лимфоцитоз, незначительное повышение СОЭ, высокое содержание цитоток-сических лимфоцитов (СР8+, СР16+), активация Т-лимфоцитов, фагоцитоза (поглотительной активности нейтрофилов, спонтанной бактерицидности), умеренное повышение концентрации ЦИК, иммуноглобулинов класса М, умеренное повышение содержания острофазовых белков (СРБ, компонентов системы комплемента) [6].
Данные по изучению характера функционирования иммунной системы при внебольничных пневмониях различной этиологии и тяжести течения на фоне ВИЧ-инфекции весьма скудны и противоречивы. В связи с этим большой интерес представляет комплексное изучение иммунологических показателей при внебольничных пневмониях различной этиологии и тяжести течения.
Материалы и методы
Нами было обследовано 77 госпитализированных в отделение пульмонологии ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой пневмонией в различной стадии ВИЧ-инфекции (3, 4А, 4Б, 4В стадии по классификации В.И. Покровского 2001-2002) в возрасте от 23 до 49 лет. Среди обследованных больных было 47 мужчин и 30 женщин. Все они были потребителями инъекционных наркотиков группы дезоморфина и курильщиками, состояли на учете в городском Центре по профилактике и борьбе со СПИД. Регулярно никто из них не принимал АРВТ по разным причинам. Всем пациентам, наряду со стандартными исследованиями (общий анализ крови, мокроты, рентгенография легких), проводились исследование иммунограммы, консультации специалистов центра СПИД. Лечение проводилось в соответствии с национальными рекомендациями по лечению пневмонии 2010 года (РРО).
После обследования в зависимости от количества СР4+ клеток в периферической крови пациенты были разделены на 3 группы.
Первая группа включала 19 человек с уровнем СР4 клеток менее 100 кл/мкл, из них мужчин 10, женщин 9.
Вторая группа включала 34 человека с уровнем СР4 клеток 100-399 кл/мкл, из них мужчин 21, женщин 13.
Третья группа включала 24 человека с уровнем СР4 клеток более 400 кл/мкл, из них мужчин 16, женщин 8.
Тяжелее всего протекала пневмония в первой группе. Специалистами городского Центра по профилактике и борьбе со СПИД у 8 пациентов была диагностирована пневмоцистная пневмония. У этих больных преобладали тяжелая дыхательная недостаточность, гипотония, длительный лихорадочный период, большой дефицит массы тела, длительная астени-зация. Самыми частыми сопутствующими заболеваниями были тяжелая анемия, хронические вирусные гепатиты В и С, кандидоз слизистых рта и пищевода. Пациенты получали лечение в ОРИТ и длительную кислородотерапию в отделении, проводилось переливание компонентов крови, к антибактериальным препаратам добавлялся бисептол (триметоприм/ сульфометоксазол) из расчета 15мг/кг массы тела. На фоне лечения у всех пациентов была достигнута положительная динамика, при выписке рекомендовался профилактический прием бисептола.
Течение пневмонии во второй и третьей группах сильно не отличалось. У данных пациентов часто встречались деструктивные пневмонии, сопутствующими заболеваниями были посттромбофлебитическая болезнь нижних конечностей и хро-
нические вирусные гепатиты. Пациенты получали макролиды в сочетании с цефалоспоринами 3-го поколения, были выписаны с положительной динамикой.
Результаты и обсуждение
Результаты анализа иммунограммы представлены в таблице 1. Анализ иммунограммы показал, что уровень лейкоцитов в первой и второй группах (5,48±0,75*106 и 5,31±0,53 кл/мкл) был достоверно ниже, чем в третьей группе (7,48±0,63). Абсолютное число лимфоцитов было выше всего в третьей (2498,83±290,08) по сравнению с первой и второй группами (880,63±183,1 и 1360,59±146,55). Абсолютное значение СР3+ клеток было выше в третьей группе (2036,01±189,76), чем в первой и второй группах (616,99±80,01 и 1136,32±140,16 соответственно). Абсолютное значение СР4+ клеток было выше всего в третьей группе (721,91±70,26), чем в первой и второй группах (40,96±7,13 и 231,74±13,47 соответственно).
Абсолютное значение СР8+ было выше всего третьей группе (1643,18±178,23) по сравнению с первой и второй группами (767,99±172,83 и 1006,71±110,07 соответственно).Значение коэффициента СР4+/СР8+ ниже всего было в первой группе (0,07±0,02) по сравнению со второй (0,32±0,03) и третьей группами (0,44±0,05), соответственно.
Выявлено повышение уровней 1дй в сыворотке крови, которые участвуют в образовании иммунных комплексов, активации системы комплемента, оседают на микробных клетках и усиливают фагоцитоз. Повышение уровней 1дМ свидетельствует о высокой активности В-лимфоцитов, следовательно — гуморального иммунитета. 1дА - суррогатный маркер прогрессирования ВИЧ-инфекции, повышение их уровня при сочетании ВИЧ-инфекции с внебольничной пневмонией свидетельствует о значительных нарушениях в иммунитете. Уровень абсолютного количества В-лимфоцитов, относительное количество В-лимфоцитов, показатели фагоцитоза и иммуноглобулинов были повышенными во всех трех группах, но достоверно не отличались.
Выводы
Таким образом, можно сказать, что уровни лейкоцитов, СР3+, СР4+, СР8+, отношение СР4+/СР8+ были достоверно ниже в первой группе пациентов, что обусловило более тяжелое течение болезни. Больным часто требовалась госпитализация в ОРИТ, дорогостоящая длительная антибактериальная терапия, переливание компонентов крови.
Гиперпродукция иммуноглобулинов всех классов свидетельствовала о неадекватности иммунного ответа, способствовала хронизации воспалительного процесса и затяжному течению болезни во всех группах больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kedzierska K., Crowe S.M. The role of monocytes and macrophages in the pathogenesis of HIV-1 infection // Curr. Med. Chem. — 2002. — Vol. 9. — P. 1893-1903.
2. Leeansyah E., Wines B.D., Crowe S.M., Jaworowski A. The mechanism underlying defective Fcgamma receptor-mediated phagocytosis by HIV-1-infected human monocyte-derived macrophages // J. Immunol. — 2007. — Vol. 178. — P. 1096-1104.
3. Azzam Z., Kedzierska K., Leensyah E. et al. Impaired compliment-mediated phagocytosis by HIV type-1infected human monocyte-derived macropfages involves a cAMP-dependent mechanism // AIDS Res. Hum. Retroviruses. — 2006. — Vol. 22. — P. 619-629.
4. Eagan R., Twigg H.L., French N. et al. Lung fluid immunoglobulin from HIV-infected subjects has impaired opsonic function against pneumococci // Clin. Inf. Dis. — 2007. — Vol. 44. — P 1632-1638.
5. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. — 488 c.
6. Назар О.В., Андрианова И.В., Титомир А.И., Кузнецова И.В. Иммунологические аспекты внегоспитальной пневмонии // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. — 2008. — №5/2.
УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ!
Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте:
■ Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель).
■ Текст статьи должен быть в формате .doc, но не .docx.
■ Резюме 8-10 строк на русском и английском языках должно отражать полученные результаты, но не актуальность проблемы.
■ Рисунки должны быть черно-белыми, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи.
■ Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту.
Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.
