CC BY
54
▲1
SSM
УДК: 612.821.+612.111.618 Код специальности ВАК: 14.01.01
ИЗМЕНЕНИЕ СКОРОСТИ ОСЕДАНИЯ ЭРИТРОЦИТОВ ГЕПАРИНИЗИРОВАННОЙ ВЕНОЗНОЙ КРОВИ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНШИН ПОД ВЛИЯНИЕМ ОКСИТОЦИНА, АТОЗИБАНА И ДИДРОГЕСТЕРОНА
Е.Н. Бушкова1, Е.Э. Душина1, А.В. Марьина1, В.И. Циркин12, КЮ. Анисимов3, Е.Г. Шушканова1, О.А. Братухина4,
1ФГБОУ ВО «Вятский государственный университет», г. Киров,
2ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет»,
3ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет», г. Екатеринбург,
4КОГБУЗ «Кировский областной клинический перинатальный центр»
Бушкова Елена Николаевна - e-mail: [email protected]
Оценивали СОЭ гепаринизированной венозной крови женщин без угрозы преждевременных родов (УПР, I-III триместры) и женщин с УПР. В серии 1 установлено, что у женщин без УПР окситоцин (10-Б-10-3 МЕ/мл) не изменяет СОЭ или незначительно снижает ее (10-7 МЕ/мл). Атозибан (10-6 г/мл) не влиял на СОЭ, но изменял реакцию на окситоцин - на его фоне окситоцин (10-7 МЕ/мл) не снижал СОЭ, а в концентрациях 10-6, 10-5, 10-4 и 10-3 МЕ/мл повышал СОЭ. Следовательно, эритроциты беременных женщин содержат два вида окситоциновых рецепторов (ОР) - атозибанчувствительные и атозибаннечувствительные, при активации которых СОЭ, соответственно, снижается или возрастает. В серии 2 исходно окситоцин (10-7-10-3 МЕ/мл) не изменял СОЭ крови беременных женщин без УПР, но снижал СОЭ у женщин с УПР (10-Б МЕ/мл). Дидрогестерон (10-6 г/мл) у женщин без УПР не влиял на СОЭ и не изменял реакцию на окситоцин, а у женщин с УПР он также не влиял на СОЭ, но повышал способность окситоцина (10-7-10-3 МЕ/мл) снижать СОЭ. Следовательно, у женщин с УПР, в отличие от женщин без УПР, активация мембранных рецепторов прогестерона повышает эффективность активации атозибанчувствительных ОР, для которой характерно снижение СОЭ.
Ключевые слова: эритроциты, скорость оседания, окситоцин, атозибан, дидрогестерон, беременность, угроза преждевременных родов.
It was evaluated ESR of heparinized venous blood of women without the threat of premature labor (TPL, I-III trimesters) and women with TPL, it found in series 1 that women without TPL oxytocin 0O-6-1O-3 IU/mL) does not alter the ESR or significantly reduces it's (10-7 IU/mL). Atosiban (lO-6 g/mL) had no effect on ESR, but have changed the response to oxytocin - on the background of it oxytocin (10-7 IU/ml) did not reduce the ESR and at concentrations of 10-6, 10-5, 10-4 and 10-3 IU/mL oxytocin increased ESR. Therefore, erythrocytes of pregnant women contain two types of oxytocin receptor (OR) - atosibansensitive and atosibannonsensitive, which when activated ESR, respectively, decreases or increases. In a second series oxytocin (10-7-10-3 IU/mL) initially did not change the ESR at pregnant women without TPL, but decreased ESR at the women with TPL (10-6 IU/ml). Didrogesterone (10-6 g/mL) in women without TPL had no effect on ESR, and did not change the response to oxytocin, but in women with TPL dydrogesterone also had no effect on ESR, but increased the ability of oxytocin (10-7-10-3 IU/mL) to reduce the ESR. Therefore, in women with TPL, unlike women without TPL activation of membrane progesterone receptor increases the efficiency of activation atosibansensitive OR, which is characterized by decrease in ESR.
Key words: erythrocytes, sedimentation rate, oxytocin, atosiban, dydrogesterone, pregnancy, the threat of premature labor.
Введение
Предполагается, что окситоцинореактивность эритроцитов, определяемая по окситоцинозависимой скорости оседания эритроцитов (СОЭ) [1, 2] или по окситоцинозависимой агглютинации эритроцитов [2, 3], может отражать окситоцинореактивность миоцитов матки. В частности, в опытах с эритроцитами беременных (I, II и III триместры), рожениц (I период родов) и беременных с угрозой преждевременных родов (УПР) было показано [1, 2], что окситоцин в зависимости от его концентрации либо снижает
СОЭ, либо не влияет на нее. Так, в концентрациях 10-6 и 10-5 МЕ/мл окситоцин статистически значимо снижал СОЭ, в концентрациях 10-4 и 10-2 МЕ/мл - не влиял, а в концентрации 10-3 МЕ/мл снижал СОЭ, но это характерно лишь для рожениц, но не для женщин с УПР. Это говорит о том, что в родах, вероятно, повышается экспрессия окситоциновых рецепторов (ОР) в миоцитах матки и в эритроцитах. В цитируемых работах [1,2] было высказано предположение о наличии как минимум двух популяций ОР. Одна из них проявляет высокую чувствительность к окситоцину у всех
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
женщин, и ее экспрессия не меняется при беременности, в родах и при УПР. Вторая популяция ОР обладает более низкой чувствительностью к окситоцину, а ее экспрессия возрастает в родах, но не при УПР. Однако вопрос о специфичности реакции эритроцитов на окситоцин в данной работе не изучался. Очевидно, что ответ на этот вопрос можно получить, используя атозибан (трактоцил), являющийся селективным антагонистом ОР [2, 4, 5]. В других работах нашей лаборатории [2, 6] при исследовании скорости агглютинации эритроцитов беременных женщин и рожениц показано, что водорастворимый аналог прогестерона дидрогестерон («Дюфастон», 10-9-10-6 г/мл) повышает эффективность активации альфа-АР эритроцитов рожениц (I период родов) и женщин с УПР, не влияя на этот показатель у эритроцитов беременных женщин. Авторы объяснили этот модулирующий эффект Дюфастона его влиянием на мембранные рецепторы прогестерона, ассоциированные с G-белком, среди которых, как известно, различают три изоформы - т^альфа, т^бета и т^гамма [2, 7]. Вопрос о характере влияния прогестерона на окситоцинзависимую СОЭ ранее не изучался. С учетом перспективы применения метода оценки хемореактивно-сти эритроцитов в акушерстве и была сформулирована цель работы.
Цель работы: оценить причастность окситоциновых рецепторов (ОР) к изменению СОЭ беременных женщин под влиянием окситоцина, используя с этой целью селективный антагонист ОР атозибан (трактоцил), а также изучить влияние прогестерона на окситоцинзависимую СОЭ беременных (I и III триместры) женщин и женщин с УПР.
Материал и методы
Проведено две серии исследований. В серии 1 исследовали гепаринизированную венозную кровь 10 женщин (II триместр неосложненной беременности), оценивая влияние атозибана (трактоцил, 10-6 г/мл) на эффекты окситоцина (10-7-10-3 МЕ/мл). В серии 2 исследовали гепаринизированную кровь 10 женщин (I и III триместры неосложненной беременности) и 11 женщин с угрозой преждевременных родов (УПР, 22-35 недель), оценивая влияние дидрогестерона (Дюфастона, 10-6 г/мл) на СОЭ при наличии в среде окситоцина (10-7-10-3 МЕ/мл). Кровь получали с личного согласия исследуемых в женской консультации и Кировском областном перинатальном центре, используя для этого вакуумные пробирки для забора венозной крови с Li-гепарином объемом 6 мл (фирма Ningbo Greetmed Medical Instruments Co., LTD).
СОЭ гепаринизированной венозной крови определяли по методу Панченкова [8], но без использования цитрата натрия. Подобная модификация оценки СОЭ предложена и апробирована нами ранее [1, 2, 9]. Окситоцинзависимую СОЭ оценивали по принципу, предложенному Е.В. Коловобой с соавт. [10], используя нашу модификацию [1, 2, 9]. Для этого предварительно кровь разбавляли в соотношении 10:1 раствором Кребса (контроль) или раствором Кребса, содержащим исследуемое вещество в соответствующей концентрации - окситоцин (10-7-10-3 МЕ/мл), или смесь окситоцина (10-7-10-3 МЕ/мл) с атозибанм (10-6 г/мл, серия 1), или смесь окситоцина (10-7-10-3 МЕ/мл) с дидрогестроном (10-6 г/мл, серия 2). Для этого на пред-
метное стекло с помощью микродозатора «Ленпипет» (100-1000 мкл) наносили гепаринизированную кровь в объеме 200 мкл из пробирки, затем с помощью микродозатора «Ленпипет» (5-40 мкл) добавляли раствор Кребса или раствор Кребса с исследуемым веществом (веществами) в объеме 20 мкл. После перемешивания смесь набирали в капилляр Панченкова до метки «0», устанавливали в штатив в вертикальном положении и через 60 минут (при 20°С) измеряли высоту столбика плазмы, образующейся в результате оседания эритроцитов. Для каждой испытуемой использовали 12 капилляров Панченкова, в том числе ТАБЛИЦА 1.
СОЭ (в мм/час и процентах к контролю; медиана и 25 и 75 центили) у женщин (II триместр неосложненной беременности) в присутствии окситоцина (10-7-10-3 МЕ/мл) или окситоцина (10-7-10-3 МЕ/мл) совместно с атозибаном (10-6 г/мл)
Условия Окситоцин Окситоцин + атозибан
мм/час % мм/час %
Контроль 35 (31;47) 100 (100;100) 33 (22;45) 100 (100;100)
Окситоцин 10-7 МЕ/мл 25 (14;39) 73 (52;107) 34 (28;46) 100 (99;158)
Окситоцин 10-6 МЕ/мл 35 (31;43) 95 (88;108) 38* (32;53) 130* (105;217)
Окситоцин 10-5 МЕ/мл 35 (30;45) 94 (91;117) 36* (32;47) 110* (107;185)
Окситоцин 10-4 МЕ/мл 39 (31;48) 102 (97;116) 41* (31;50) 137* (124;232)
Окситоцин 10-3 МЕ/мл 32 (24;44) 93 (84;107) 35* (35;51) 138* (112;220)
Примечание: * - различие с контролем статистически значимо (р<0,05 по критерию Уилкоксона). Различия между отдельными концентрациями окситоцина или смеси окситоцина с атозибаном статистически не значимы (р>0,05) по критерию Манна-Уитни.
ТАБЛИЦА 2.
СОЭ (в процентах к контролю; медиана и 25 и 75 центили) беременных женщин, в том числе с УПР, в присутствии окситоцина (10-7-10-3 МЕ/мл) или окситоцина(10-7-10-3 МЕ/мл) совместно с прогестероном (10-6 г/мл)
Условия Беременные (I и III триместры) без УПР Беременные (22-35 недель) с УПР
Окситоцин Окситоцин + прогестерон Окситоцин Окситоцин + прогестерон
Контроль мм/час 31,5 (19;40) 33 (20;47) 49 (42;69) 54 (43;62)
Окситоцин 10-7 МЕ/мл 86 (63;150) 110 (90;154) 65 (52;102) 22* (17;82)
Окситоцин 10-6 МЕ/мл 104,5 (55;132) 91 (61;120) 57* (27;103) 21,5* (11;79)
Окситоцин 10-5 МЕ/мл 90 (65;135) 77 (21;165) 82,5 (17;106) 37* (27;90)
Окситоцин 10-4 МЕ/мл 114 (94;148) 91 (15;162) 83 (58;108) 18* # (11;79)
Окситоцин 10-3 МЕ/мл 94,5 (88;149) 107,5 (90;153) 100 (74;110) 57,5* # (24;92)
Примечание: * - различие с контролем статистически значимо (р<0,05 по критерию Уилкоксона). Различия между отдельными концентрациями окситоцина или смеси окситоцина с прогестероном статистически незначимы (р>0,05) по критерию Манна-Уитни.
▲1
5щ
в серии 1 капилляр с раствором Кребса (РК, контроль 1), или с РК и с атозибаном (10-6 г/мл; контроль 2), 5 капилляров с окситоцином в концентрациях 10-7-10-3 МЕ/мл и 5 капилляров с окситоцином в концентрациях 10-7-10-3 МЕ/мл + атозибан (10-6 г/мл). В серии 2 также использовали 12 капилляров, в которых вместо атозибана применяли дидрогестестерон (10-6 г/мл). В работе использовали окситоцин (ОАО «Синтез» Курган), водорастворимый аналог прогестерона дидрогестерон «Дюфастон» (Abbott, Нидерланды), атозибан «Трактоцил» (Ферринг ГмбХ). Раствор Кребса содержал (мМ) NaCI - 136; KCI - 4,7; CaCI2 - 2,52; MgCI2 - 1,2; KH2PO4 - 0,6; NaHCO3 - 4,7; C6H12O6 - 11 (pH=7,4).
Результаты исследования, в том числе их различия, оценивали методами непараметрической статистики [11], используя для зависимых выборок критерий Уилкоксона, а для независимых - критерий Манна-Уитни, и считали различия статистически значимыми (*) при р<0,05. Результаты представлены в виде медианы, 25 и 75 центилей.
Результаты и их обсуждение
Серия 1. Влияние атозибана на эффективность активации окситоциновых рецепторов эритроцитов женщин с физиологическим течением беременности. Установлено (таблица 1), что окситоцин во всех исследованных концентрациях сам по себе не изменял СОЭ. Исключение составил окситоцин в концентрации 10-7 МЕ/мл, который снижал СОЭ до 73%, но это снижение было статистически незначимо (р>0,05). Атозибан 10-6 сам по себе не изменял СОЭ (контроль), но существенно изменял реакцию эритроцитов на окситоцин во всех исследованных концентрациях - на фоне атозибана окситоцин в концентрации 10-7 МЕ/мл уже не снижал СОЭ, а в концентрациях 10-6, 10-5, 10-4 и 10-3 МЕ/мл статистически значимо повышал СОЭ соответственно - до 130%, 110%, 137% и 138% от контроля 2. Отметим, что в опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс, проведенными в нашей лаборатории [12], атозибан в концентрации 10-8-10-6 г/мл блокировал стимулирующий эффект окси-тоцина (10-4 и 10-3 МЕ/мл). Это подтверждает представление о нем как о специфическом антагонисте ОР [4, 5]. Таким образом, результаты исследования позволяют заключить, что изменение СОЭ под влиянием окситоцина происходит за счет активации специфических ОР, которые, как известно, относятся к рецепторам, ассоциированным с G-белком [2, 13]. Мы не исключаем наличие двух типов ОР, так как на фоне блокады ОР атозибаном окситоцин в концентрациях 10-6-10-3 МЕ/мл повышает СОЭ. В связи с этим, предлагаем один тип ОР называть как ато-зибанчувствительные ОР, а второй тип как атозибаннечув-ствительные ОР. Вопрос о том, как меняется экспрессия этих двух типов рецепторов при беременности, в том числе при УПР и в родах в эритроцитах и других клетках организма, в том числе в миоцитах матки, требует дополнительных исследований.
Серия 2. Влияние прогестерона на эффективность активации окситоциновых рецепторов интактных эритроцитов женщин с физиологическим течением беременности и у женщин с УПР. Установлено (таблица 2), что окситоцин не оказывал выраженного влияния на СОЭ женщин с физио-
логическим течением беременности, хотя ранее было показано [1, 2], что окситоцин (10-6 МЕ/мл) вызывает снижение СОЭ. Не исключено, что характер изменения СОЭ под влиянием окситоцина индивидуален для беременных женщин. Действительно, анализ данных, представленный в предыдущей работе [1], показывает, что процент случаев снижения СОЭ под влиянием окситоцина зависит от его концентрации, срока беременности и наличия родовой деятельности. Показано (таблица 2), что у женщин с УПР окситоцин в концентрации 10-6 МЕ/мл в отличие от женщин с физиологическим течением беременности статистически значимо снижает СОЭ, однако в других концентрациях (10-7, 10-5, 10-4 и 10-3 МЕ/мл) окситоцин не изменял СОЭ. Установлено, что у женщин с физиологическим течением беременности дидрогестерон (10-6 г/мл) не влиял на СОЭ и на способность окситоцина изменять СОЭ, а у женщин с УПР он не влиял на СОЭ, но существенно повышал способность окситоцина снижать СОЭ. Этот феномен установлен для всех исследованных нами концентраций окситоцина (10-7, 10-6, 10-5, 10-4 и 10-3 МЕ/мл), а его наличие мы объясняем влиянием прогестерона на мембранные рецепторы эритроцитов, среди которых, как отмечалось выше, выделяют три изоформы - т^альфа, т^бета и т^гамма [2, 7]. Результаты наших исследований означают, что у женщин с УПР, в отличие от женщин без УПР, активация мембранных рецепторов прогестерона существенно повышает эффективность активации атози-банчувствительных ОР, для которой характерно снижение СОЭ. Мы не исключаем, что при УПР меняется экспрессия ядерных рецепторов прогестерона типа PR-B, в связи с чем меняется экспрессия мембранных рецепторов прогестерона. Клинически это проявляется симптомами УПР, а в лабораторных условиях - повышением эффективности активации ОР эритроцитов под влиянием прогестерона. Наши данные пока противоречат представлению о том, что при УПР прогестерон должен блокировать сократительную деятельность матки, в том числе за счет ингибирования реакции миоцитов матки на окситоцин [2]. Это противоречие может быть объяснено лишь тем, что при УПР в миоцитах матки беременных женщин еще нет тех видов мембранных рецепторов прогестерона, за счет которых прогестерон повышает эффективность активации атози-банчувствительных окситоциновых рецепторов. Полагаем, что исследование влияния прогестерона на окситоцинза-висимую СОЭ может быть полезным при диагностике УПР и при оценке вероятности перехода УПР в преждевременные роды.
Выводы
1. Атозибан (10-6 г/мл) блокирует способность окситоцина (10-7 МЕ/мл) снижать СОЭ беременных женщин и приводит к повышению СОЭ под влиянием окситоцина в концентрациях 10-6-10-3 МЕ/мл. Это дает основание говорить о двух типах окситоциновых рецепторов - атозибанчув-ствительных и атозибаннечувствительных.
2. Прогестерон не повышает эффективность активации атозибанчувствительных рецепторов окситоцина у женщин с физиологическим течением беременности, но существенно повышает ее у женщин с УПР. Следовательно, у женщин с УПР, не перешедшей в преждевременные роды,
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
характер изменения СОЭ под влиянием окситоцина становится зависимым от прогестерона.
3. Перспективно изучение влияния прогестерона на окситоцинзависимую СОЭ беременных женщин с целью диагностики УПР, вероятности перехода УПР в преждевременные роды и для оценки срока наступления срочных родов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бушкова Е. Н., Безмельцева О.М., Марьина А. В.Влияние окситоцина, ацетилхолина и адреналина на скорость оседания эритроцитов гепаринизи-рованной венозной крови беременных женщин и рожениц // Вопросы фундаментальной и прикладной физиологии в исследованиях студентов вузов: мат-лы VII всероссийской молодежной научной конференции. Киров: Издательство «Веси», 2015. C. 23-28.
Bushkova E. N, Bezmel'ceva O.M., Mar'ina A. V.Vliyanie oksitocina, acetilholina i adrenalina na skorost' osedaniya ehritrocitov geparinizirovannoj venoznoj krovi beremennyh zhenshchin i rozhenic // Voprosy fundamental'noj i prikladnoj fiziologii v issledovaniyah studentov vuzov: mat-ly VII vserossijskoj molodezhnoj nauchnoj konferencii. Kirov: Izdatel'stvo «Vesi», 2015. C. 23-28.
2. Циркин В.И., Анисимов К.Ю., Хлыбова С.В., Дмитриева С. Л., Братухина О.А., Попова В.С., Шушканова Е.Г. Хемореактивность эритроцитов как отражение течения беременности и родов (обзор литературы). Вестник уральской медицинской академической науки. 2015. № 4. С. 143-150.
Tsirkin V.l., Anisimov K.Yu, Khlybova S.V., Dmitríeva S. L, Bratukhina O.A., Popova V.S., Shushkanova E.G. Hemoreaktivnost' ehritrocitov kak otrazhenie techeniya beremennosti i rodov (obzor literatury). Vestnik ural'skoj medicinskoj akademicheskoj nauki. 2015. № 4. S. 143-150.
3. Безмельцева О. М., Махнева А. И., Шушканова Е.Г., Циркин В.И, Черепанова Т.В., Дмитриева С.Л., Попова В.С., Хлыбова С.В., Костяев А.А. Влияние окситоцина на скорость агглютинации эритроцитов человека, индуцированной изогемаггглютинирующей сывороткой. Медицинский альманах. 2014. № 5. С. 71-74.
Bezmel'ceva O. M, Mahneva A I., Shushkanova E.G., Tsirkin V.I, Cherepanova T.V., Dmitrieva S.L., Popova V.S., Khlybova S.V., Kostyaev A.A. Vliyanie oksitocina na skorost' agglyutinacii ehritrocitov cheloveka, inducirovannoj izogemaggglyutiniruyushchej syvorotkoj. Medicinskij al'manah. 2014. № 5. S. 71-74.
4. Hadar E., Melamed N., Aviram A., Raban O., Saltzer L., Hiersch L., Yogev Y. Effect of an oxytocin receptor antagonist (atosiban) on uterine electricalactivity. Am J Obstet Gynecol. 2013. V. 209. № 4. 384.
5. Rozenberg P. [A review on tocolysis] [Article in French]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2015. V. 44. № 8. P. 752-759.
6. Циркин В.И., Бышева М.В., Чистякова Л.В., Дмитриева С.Л., Черепанова Т.В, Братухина О.А., Костяев А.А., Марьина А.В. Влияние прогестерона и эстрогена на скорость агглютинации и адренореактивность эритроцитов беременных женщин и рожениц. Медицинский альманах. 2015. № 4 (39). С. 52-55.
Tsirkin V.I., Bysheva M.V., Chistyakova L.V., Dmitrieva S.L., Cherepanova TV, Bratuhina O.A., KostyaevA.A., Mar'inaA.V. Vliyanieprogesterona iehstrogena na skorost' agglyutinacii i adrenoreaktivnost' ehritrocitov beremennyh zhenshchin i rozhenic. Medicinskij al'manah. 2015. № 4 (39). S. 52-55.
7. Wetendorf M., DeMayo F. Progesterone receptor signaling in the initiation of pregnancy and preservation of a healthy uterus Int J Dev Biol. 2014. V. 58. № 2-4. Р. 95-106.
8. Кишкун А. А. Клиническая лабораторная диагностика: учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 976 с.
Kishkun A. A. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika: uchebnoe posobie. M.: GEHOTAR-Media, 2010. 976 s.
9. Филимонова М.С., Безмельцева О. М. Способность прогестерона и эстрогенов изменять скорость оседания эритроцитов гепаринизированной венозной крови беременных женщин и рожениц // Вопросы фундаментальной и прикладной физиологии в исследованиях студентов вузов: мат-лы
VII всероссийской молодежной научной конференции. Киров: издательство «Веси» 2015 С. 155-159.
Filimonova M.S., Bezmel'ceva O. M. Sposobnost'progesterona iehstrogenov izmenyat' skorost' osedaniya ehritrocitov geparinizirovannoj venoznoj krovi beremennyh zhenshchin i rozhenic // Voprosy fundamental'noj i prikladnoj fiziologii v issledovaniyah studentov vuzov: Mat-ly VII vserossijskoj molodezhnoj nauchnoj konferencii. Kirov: izdatel'stvo «Vesi» 2015 S. 155-159.
10. Колобова Е.В., Дворянский С.А., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И. Оценка b-адренореактивности эритроцитов по скорости их оседания на фоне адре-нергических средств. Доклады академии наук. 1998. Т. 358. № 5. С. 695-698.
Kolobova E.V., Dvoryanskij S.A., Nozdrachev A.D., Tsirkin V.I. Ocenka b-adrenoreaktivnosti ehritrocitov po skorosti ih osedaniya na fone adrenergicheskih sredstv. Doklady akademii nauk. 1998. T.358. № 5. S. 695-698.
11. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Пер. с английского. М.: Практика, 1999. 459 с.
Glanc S. Mediko-biologicheskaya statistika /Per. s anglijskogo. M.: Praktika, 1999. 459 s.
12. Кадочникова А. С., Крикун А. Д., Марьина А. В., Суворов М. Ю. Влияние 10-минутного воздействия прогестерона на сократительные эффекты окситоцина и серотонина и влияние атозибана на сократительные эффекты окситоцина в опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс // Вопросы фундаментальной и прикладной физиологии в исследованиях студентов вузов: Мат-лы VIII всероссийской молодежной научной конференции. Киров: издательство «Веси», 2016. С. 74-79.
Kadochnikova A. S., Krikun A. D, Mar'ina А. V, Suvorov M. YU. Vliyanie 10-minutnogo vozdejstviya progesterona na sokratitel'nye ehffekty oksitocina iserotonina i vliyanie atozibana na sokratitel'nye ehffekty oksitocina v opytah s prodol'nymi poloskami roga matki neberemennyh krys // Voprosy fundamental'noj iprikladnoj fiziologii v issledovaniyah studentov vuzov: Mat-ly
VIII vserossijskoj molodezhnoj nauchnoj konferencii.- Kirov: izdatel'stvo «Vesi», 2016. S. 74-79.
13. Yulia A., Johnson M.. Myometrial oxytocin receptor expression and intracellular pathways. Minerva Ginecol. 2014. V. 66. № 3. Р. 267-280. ma
