CC BY
40
УДК 54(091)
ИСТОРИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО СИНТЕЗУ ПЕПТИДОВ НА ХИМИЧЕСКОМ ФАКУЛЬТЕТЕ МГУ
(К 40-летию кафедры химии природных соединений химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова)
О.Н. Зефирова, Е.С. Афонина, Г.Н. Баландина
(кафедра физической химии, кафедра химии природных соединений)
В работе систематизированы сведения об исследованиях по синтезу пептидов на химическом факультете МГУ им. М.В. Ломоносова в конце 1940-х — середине 1980-х годов.
Пептиды и белки играют важную роль в многочисленных биологических и физиологических процессах, протекающих в живых организмах. Изучение строения белков и пептидов, а также механизма их действия и влияния структуры на активность потребовало разработки простых и доступных методов получения этих веществ.
В настоящей работе систематизированы данные по становлению и развитию экспериментального направления, связанного с синтезом пептидов на химическом факультете МГУ им. М.В. Ломоносова в период с 1940-х до середины 1980-х годов. Первые работы проводились в лаборатории химии белка1 (зав. Н.И. Гаврил ов) в рамках исследований по подтверждению дикетопиперазиновой теории строения белка. Их основной целью было изучение структуры белков и пептидных антибиотиков. Синтез пептидов из аминокислот был впервые осуществлен М.И. Плехан [1] под руководством Н.И. Гаврилова. Как известно, в 1947 г. Н.Д. Зелинским и Н.И.Гавриловым была предложена модифицированная теория строения белка, согласно которой в его молекуле содержатся как циклические фрагменты, так и полипептидные цепочки, соединенные с помощью амидинной группировки (схема 1). Ряд работ, проводимых в лаборатории, был посвящен установлению длины этой цепочки. М.И. Плехан и Н.А. Поддубная
синтезировали по методу Фишера неописанные в литературе пептиды от двух- до шестичленных и провели для них биуретовую реакцию (комплексо-образование с ионами меди). Определив длины волн полос поглощения биуретовых комплексов этих пептидов и сравнив их с такими же величинами, полученными для белковых гидролизатов, М.И. Плехан показала, что длина пептидной цепочки не превышает длины пентапептида, а в основном белок имеет короткие трипептидные цепи [2]. Помимо метода Фишера М.И. Плехан использовала метод Бергмана, примененный им для получения трипептидов с различным аминокислотным составом. Плехан с сотрудниками удалось увеличить количество аминокислот в полипептиде реакцией хлорангидрида карбобензоксиаланина с тетра-и пентапептидами и получить пента- и гексапепти-ды по схеме 2. По методу Фишера М.И. Плехан синтезировала также ряд ранее не описанных в литературе ди- и трипетидов треонина [3].
Одно из направлений, развиваемое в лаборатории химии белка с начала 1950-х годов, имело целью синтез практически не изученных к тому моменту К,О-пептидов Р-оксиаминокислот для того, чтобы подтвердить существование в белках эфирной связи, предположение о наличии которой в литературе неоднократно высказывалось, но экспериментально доказано не было.
С х е м а 1
nh r
rhc c = nchco[nhchco]nnhchcooh
r iii i
rr
hoochchnn[ochchn]ochcn c
r r nh
1 В 1930 г. при кафедре органической химии Н.Д. Зелинским была организована «лаборатория по переработке белковых веществ», которая в 1934 г. была переименована в «лабораторию белковых веществ». Впоследствии эта лаборатория не раз переименовывалась и имела названия «лаборатория химии белка» и «лаборатория белка».
С х е м а 2 РО!а
4000-04-1442 + 06Н5СН20С00! —Н00С-СН-4Н-0С0-СН2-С6Н5 А1а СН3 СН3 карбобензоксиаланин
-.-СЮС-СН-4Н-0С0-СН2-С6Н5 + 14Н2—СН2—СО—(14Н—СН2—С0)2—14Н—СН2—СООН-СНз
-С6Н5—СН2—0-С0-4Н-СН—СО—(4Н-СН2—С0)3—4Н-СН2—СООН —2-
СНз
-4Н2—СН—СО—(4Н-СН2—С0)3—4Н-СН2—СООН
СНз
Это направление развивалось под руководством М.М. Ботвиник и С.М. Аваевой, которые полагали, что «...изучение наряду с амидообразной других возможных форм связи в белке и системах белков имеет существенное значение для разрешения вопроса о строении и функциональных особенностях белков» [4]. Обнаружение в природе соединений с О-пептидной связью и выщеление нового антибиотика — азасерина также способствовало интенсивному изучению К,О-пептидов Р-оксиаминокислот.
М.М. Ботвиник и С.М. Аваевой быши разработаны методы синтеза К,0-пептидов серина [5] с помощью реакции галоидангидридов ацилирован-ных аминокислот и оксазолонов с серином и его производными по схеме 3.
Изучая полученные соединения, авторы установили, что О-пептиды серина легко расщепляются протеолитическими ферментами, панкреатином и трипсином по эфирной связи, образованной аминокислотой и Р-оксиаминокислотой. Этот факт явился новым существенным подтверждением гипотезы об эфирных связях в белках. Авторы обнаружили также интересную особенность О-пепти-дов Р-оксиаминокислот легко изомеризоваться в
С х е м а 3
СН2-СН—СООН
Он 4н2
КС014НСН(^С0С!
или
ГСН-СО
I I N О С—К
СН2-
0
0oCHR .1..
4НС0К
СН С00Н
4НС0СН(^
4н
I
СОК
С х е м а 4
СН2-СН
Он
Н+
ОН"
СН2 СН
I I + ОК 4Н2Н+
К-пептиды. Способность аминоацильного остатка к миграции с азота на кислород была показана ими на примере этаноламина [6] по схеме 4.
В 1956 г. под руководством М.М. Ботвиник впервые быши синтезированы К,О-пептиды треонина с помощью метода смешанных ангидридов по Вогану и Осато [7], а также К-ацил-О-пепти-ды аллотреонина [8]. На примере этих соединений быша изучена возможность ферментативного гидролиза О-пептидной связи в пептидах треонина.
В конце 1940-х—начале 1950-х годов поискам новых путей синтеза пептидов стало способствовать открытие большого количества физиологически активных веществ (главным образом, антибиотиков) пептидной природы. В Московском университете это направление исследований развивалось А.Б. Силаевым, Е.А. Морозовой и др. в лаборатории белковых веществ (а с 1950 г. в лаборатории химии антибиотиков при кафедре органической химии химического факультета МГУ)2. Оно включало в себя разработку как биосинтетических, так и чисто синтетических методов получения полипептидных антибиотиков, в частности грамицидина "С", полимиксинов, неотеломи-цинов и их модифицированных аналогов.
В 1958—1959 гг. в рамках изучения структуры и биологических свойств циклических полипептидных антибиотиков Е.А. Морозовой с сотрудниками был осуществлен синтез ряда пептидов, в том числе циклического строения. Особыш интерес для этих исследователей представляло использование метода цианметиловых эфиров для получения циклопептидов. В работе Е.А. Морозовой и С.М. Женодаровой быши получены цианметиловые эфиры некоторых карбобензокси-производных аминокислот, дипептидов и трипептидов, а также
+
2 Этой лабораторией руководил Н.Д. Зелинский, а одним из его заместителей был А.Б. Силаев. В 1953 г. после переезда Университета в здание на Ленинских горах, на биолого-почвенном факультете МГУ (при активном участии академика В.Н. Шапошникова) была создана межкафедральная лаборатория антибиотиков, которую возглавил профессор А.Б. Силаев. В конце 1970-х годов лаборатория антибиотиков вошла в состав кафедры микробиологии, а в 1993 г. была переименована в лабораторию биологически активных веществ.
изучена их применимость в синтезе пептидов и их устойчивость в условиях удаления защитной группы. Аналогичные пептиды были получены этими же авторами с помощью метода Буассона через смешанные ангидриды [9].
В другой работе С.М. Женодаровой и Е.А. Морозовой [10] был получен гексапептид глицил-лейцил-глицил-глицил-лейцил-глицин и проведена его циклизация двумя методами. Для циклизации впервые применили конденсирующий агент: эток-сиацетилен. Авторы показали, что в разбавленном метанольном растворе гексапептида глицил-лейцил-глицил-глицил-лейцил-глицина в присутствии избытка этоксиацетилена идет образование вещества, изучение свойств которого позволяет приписать ему структуру циклогексапептида. Данный цикло-гексапептид был также получен по методу Вилан-да. Свойства веществ, полученных разными методами, оказались идентичными.
Впоследствии С.М. Женодарова и Е.А. Морозова с успехом применили этоксиацетилен для циклизации других пептидов. Авторы также показали, что циклический гексапептид симметричного строения может быть получен как циклизацией линейного гексапептида, так и конденсацией трипеп-тидов [11].
В 1960-е и 1970-е годы исследования в области химии природных соединений в МГУ интенсифицировались, чему немало способствовало образование на химическом факультете в 1965 г. кафедры химии природных соединений. В работах этого периода широко использовались как традиционные методы, так и относительно новый (разработан в 1950-е годы) карбодиимидный метод, а также твердофазные методы синтеза пептидов 3.
Так, в работах, проводимых под руководством А.Б. Силаева по установлению строения антибиотика полимиксина М, карбодиимидным методом был получен лейцил-треонин и другие дипептиды, образованные аминокислотами, входящими в состав этого антибиотика [12].
В других работах для изучения влияния аминокислотного состава на свойства полимиксинов авторами был предпринят синтез его аналогов, в которых диаминомасляную кислоту заменяли на лизин. Так, в 1967—1968 гг. Е.А. Морозова с со-
С х е м а 5
6—Мое—РаЬ—ТИг—РаЬ—РаЬ—РаЬ—Ьей-ТИг—РаЬ—РаЬ—ТИг
трудниками синтезировала ряд фрагментов (ди-, три- и модифицированные пента- и гексапептиды) лизиновых аналогов полимиксинов, а также гепта-пептид защищенного лизин ового аналога цикло-пептидной части полимиксинов D и В [13—17]. В последнем случае получение пептидов осуществляли твердофазным методом, используя в качестве конденсирующего агента дициклогексилкарбодии-мид [15, 16].
В лаборатории химии антибиотиков А.Б. Силаев с сотрудниками проводили также исследования, посвященные изучению химической природы отечественного полипептидного антибиотика А-128, состоящего из двух компонентов А-128-П (проли-новой) и А-128-ОП (оксипролиновой). Установив структуру этого антибиотика [18], они осуществили синтез четырех пептидов дегидротриптофана, так как в состав неотел омицина А-128-П наряду с другими десятью аминокислотами входит один остаток дегидротриптофана [19].
В 1960-е годы на химическом факультете МГУ Н.А. Поддубной с сотрудниками был проведен ряд работ по синтезу аналогов полипептидной части антибиотика альбомицина (она представляет собой цикло-трисерил-три-5-^оксиорнитил).
Для подхода к разрешению вопросов относительно роли порядка чередования аминокислотных остатков и их конфигурации в циклопептидной части альбомицина под руководством Н.А. Под-дубной был осуществлен синтез ряда цикло-три-орнитил-трисерил пептидов с различной конфигурацией серина (орнитин использовался вместо N-оксиорнитила как более доступная в пептидном синтезе аминокислота) [20, 21]. В этих работах было показано, что азидный метод является наиболее рациональным для циклизации гексапепти-дов, так как в этом случае не наблюдалось рацемизации, вещества получались с хорошими выходами, а побочные вещества легко удалялись при очистке. Используя азиды для циклизации Н.А. Поддубная и Л.В. Базаитова с сотрудниками сочетанием карбодиимидного, азидного и метода смешанных ангидридов получили аналоги полипептидной части альбомицина [20, 21], что явилось важным вкладом в химию антибиотиков такого типа.
В 1963 и 1964 гг. произошло важное событие в химии пептидов и белков — был завершен первый синтез белка — инсулина — с помощью «классических» методов органической химии. На
3 Твердофазный метод синтеза пептидов был открыт в 1962 г. Р. Мерифилдом.
химическом факультете МГУ в конце 1960-х — начале 1970-х годов на кафедре ХПС, а затем в Институте экспериментальной эндокринологии и химии гормонов под руководством выпускника МГУ Ю.П. Швачкина осуществлялся твердофазный синтез фрагментов инсулина.
С целью отработки методов препаративного получения фрагментов инсулина и их аналогов был проведен синтез фрагмента А13-16 (Н-Ь-Ьеи-Ь-Туг-Ю1п-Ь-Ьеи-0Н) [22], а также гидразида соответствующего защищенного пептида (БОС-Ь-Ьеи-Ь-Туг(Б21)-Ь-а1п-Ь-Ьеи-КНКН2) [23]. Синтез осуществляли твердофазным методом Меррифилда, причем в качестве полимерного носителя был использован хлорметилированный сополимер стирола с дивинил бензол ом (1%). Этот же фрагмент был синтезирован авторами классическими методами в растворе с ипользованием метода смешанный ангидридов и активированных эфиров [24].
Впоследствии под руководством Ю.П. Швачкина, Г.А. Коршуновой4 быши также синтезированы нонапептиды, представляющие собой частично защищенный фрагмент А17-21 инсулина и его структурные аналоги [25]. Отметим, что результаты указанных работ использовались для создания схем полного синтеза инсулина в нашей стране, осуществленного впоследствии в Институте экспериментальной эндокринологии и химии гормонов.
В 1960-е годы в лаборатории химии белка, а впоследствии на кафедре химии природных соединений большое внимание уделялось изучению не только гормонов и антибиотиков, но и других биологически важных веществ. Поскольку в процессах жизнедеятельности ведущая роль принадлежит нуклеиновым кислотам и белкам, все большее значение стали приобретать исследования тех взаимосвязей и взаимопревращений, которые могут объединять нуклеиновые кислоты и белки.
В 1962 г. в связи с изучением потенциальных антиметаболитов нуклеиново-белкового обмена Ю.П. Швачкин и Л.А. Сырцова предприняли попытку получения пептидов, содержащих остаток неприродной аминокислоты Р-(4-окси-6-ме-тилпиримидил-2)-аланина (схема 6). Авторы показали, что при получении таких пептидов, в которых эта аминокислота является К-концевой, аминогруппа может быть легко защищена карбо-бензоксилированием, а активация карбоксила в образующемся при этом К-карбобензокси-0-(4-окси-6-метилпиримидил-2)-аланине может достигаться за счет образования смешанного ангидри-
С х е м а 6
0Н
да (взаимодействием с хлоругольным эфиром). Смешанный ангидрид без выделения может быть далее введен в реакцию с эфирами аминокислот или пептидов. Применяя этот метод, авторы осуществили синтез этилового эфира К-карбо-бензокси- Р-(4-окси-6-метилпиримидил-2)-аланилг-лицина, бензил ового эфира К-карбобензотси-Р-(4-окси-6-метилпиримидил-2)-аланил-Э,Ь-фенила-ланина и метилового эфира К-карбобензокси-Р-(4-окси-6-метилпиримидил-2)-аланил-Э,Ь-фенила-ланилглицина [26].
Интерес к изучению взаимосвязей между нуклеиновыми кислотами и белками способствовал все белее интенсивному развитию на химическом факультете исследований в области органической химии нуклеотидопептидов — соединений, содержащих пептидный и нуклеотидный фрагменты. Благодаря этим работам были созданы методы синтеза ключевых фрагментов клеточных структур — аминокислотных (пептидных) производных моно- и олигонуклеотидов, а также нуклеотидо-пептидов. Эти исследования в 1960-е годы развивались под руководством М.А. Прокофьева и З.А. Шабаровой. В качестве одного из примеров подобных исследований приведем работу [27], в которой впервые был осуществлен синтез адени-лил-(5'^К)-трипептида (рис. 1). Создание нукле-отидопептидной связи осуществлялось путем фосфорилирования метилового эфира фенилала-нилвалилглицина «активным» производным аде-ниловой кислоты — Р1-аденозин-5'-Р2-дифенил-пирофосфатом. Аналогичным образом быш синтезирован аденилил-(5' ^Ы)-фенилаланилглицин [28] (схема 7).
Отметим, что хотя в большинстве подобный работ использовались классические подходы к созданию пептидных фрагментов, использование этих подходов оказалось очень полезным при разработке новых методов синтеза нуклеотидопептидов. Так, например, М.А. Прокофьевым и З.А. Шаба-ровой впервые были получены нуклеотидопептиды с использованием твердофазного метода Мерифил-да на полимерном носителе [29].
4 В настоящее время под руководством Г.А. Коршуновой на кафедре химии природныгх соединений ведутся исследования по синтезу аналогов энкефалинов, эндорфинов и других биологически активных пептидов.
С х е м а 7
o t
ch2o— р — nhch—conh—ch—conhch2cooch3 ;
I
oh
I
ch2 c6h
6 H 5
I
ch
/ \ h3c c h 3
a= г
n
С х е м а 8
hoch2-ch—cor o
2 I +11 —
nhcor' cl—p(och2ceh5)2
ch2 ch cor
2
0 nhcor'
1
o р och2c6h5
0
1
o=p-och2c6h5
I
0 nhcor'
1 I
ch2 ch cor
C6H11NCNC6H1
ch2 ch cor
2
o nhcor' ^p(och2c6h5)2
NaI КУ-2
ch2 ch cor
2
0 nhcor'
1
o=p—och2c6h5
I
oh
В 1960-е годы все большее внимание исследователей привлекали вопросы строения фосфопро-теидов, в частности выяснение характера связи фосфорной кислоты с белком. Основываясь на предположении о существовании в белках пиро-фосфатных связей, М.М. Ботвиник и С.М. Ава-ева с сотрудниками получили два соединения, которые являлись представителями нового класса дисерилпирофосфатов: Р1Р2-ди(бензиловый эфир N-карбобензоксисерил)- Р1Р2-дибензилпирофосфат и Р1Р2-ди(метиламид ^бензоилсерил^Р^-ди-бензилпирофосфат. Синтез проводили согласно схеме 8 [30]. В последующих работах тех же авторов были изучены свойства полученных соединений [31].
Новым направлением работ по синтезу пептидов, появившимся в Московском университете в конце 1970-х—начале 1980-х годов, стал ферментативный синтез этих соединений5. Теоретические аспекты этого метода были разработаны сотрудниками кафедры химической энзимологии А.В. Левашовым, К. Мартинеком, Н.Л. Клячко под руководством И.В. Березина [32]. Как препаративный этот метод стал использоваться благодаря работам В.М. Степанова, возглавившего в 1970 г.
лабораторию синтеза пептидов на кафедре химии природных соединений.
Под руководством В.М. Степанова в лаборатории ВНИИ генетики в тесном контакте с сотрудниками МГУ быш проведен ряд работ по использованию ферментов для синтеза пептидов. Так, в 1977 г. быша выполнена работа по получению серии хромогенных субстратов субтилизина, позволяющих следить за ходом ферментативного гидролиза спектрофотометрически [33]. В качестве таких субстратов быши синтезированы пара-нитроанилиды К-карбобензоксипроизводных глицил-глицил-лей-цина, аланил-аланил-лейцина, глицил-глицил-фе-нилаланина, аланил-аланил-фенилаланина, глицил-лейцина и аланил-лейцина с помощью конденсации соответствующих карбобензоксидипептидов с пара-нитроанилидами лейцина и фенилаланина методом смешанных ангидридов и карбодиимидныш методом (схема 9).
Аналогичные субстраты были получены при конденсации защищенного дипептида и пара-нит-роанилида аминокислоты с помощью термолизина (схема 10) [34].
Важное препаративное значение имеет работа, сделанная сотрудниками МГУ [35], в которой
5 Хотя еще в 1937 г. М. Бергман, а также Дж. Фрутон и X. Френкель-Конрат показали, что ферменты папаин и химотрипсин катализируют образование пептидной связи между ациламинокислотами и амидами аминокислот, только в конце 70-х годов этот метод стали использовать во всем мире как препаративный способ получения пептидов.
С х е м а 9
.. . ... ... термолизин г-0!у-Д!а — ОН + Н-Ьеы-р4Д-1-► г-0!у-Д!а—Ьеы-р4Д
С х е м а 10
2-0!у-0!у-0Н + Н-1_еи-4НРП402 а) Ви'0С0С!, ^ -15°С 30 мин ^
б) ЭСС, Н043ы
I
-2-0!у-0!у—Ьеы-4НРИ402
Л—
синтезированы пара-нитроанилиды пироглутамилт-рипептидов общей формулы С1р-Л-В-С-рКЛ (где А, В — остатки аланина или глицина, С — остаток лейцина или фенилаланина, С1р — пироглута-миновая кислота). Данные пептиды были получены с использованием карбодиимидного метода и метода активированных эфиров. С1р-Л1а-Л1а-Ьеи-рКЛ получен также ферментативно с помощью термолизина. Синтезированные субстраты в качестве защитной группы содержали вместо гидрофобной бензилоксикарбонильной группировки гидрофильный остаток пироглутаминовой кислоты. Такие субстраты обладают значительно более высокой растворимостью в воде по сравнению с их бензилоксикарбонильными аналогами, что позволяет определять истинные значения удельной активности фермента без добавления органических растворителей. Эти субстраты широко использовались при изучении сериновыж протеиназ.
Метод ферментативного синтеза пептидов с успехом был применен и в других работах для получения хромогенных специфических субстратов
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Плехан М.И., Гаврилов Н.И. // ЖОХ. 1948. 18. С. 1843.
2. Гаврилов НИ, Зелинский Н.Д. // Вестн. Моск. ун-та.
1947. № 7. С. 3.
3. Плехан М.И. // ЖОХ. 1952. 22. С. 1633.
4. Ботвиник М.М., Аваева С.М. // ДАН СССР. 1952. 84.
С. 951.
сериновых протеиназ и термолизина [36—38]. В 1980-е годы при изучении ферментов различных классов все шире стали применяться флуоресцентные субстраты, особенно полезные для исследований аспартильных протеиназ. Ряд таких субстратов, например антранилоилтетрапептиды общей формулы ЛЪ2-Л1а-Л1а-Рке-РЬе-Б6 [79], быш синтезирован в лаборатории пептидного синтеза химического факультета МГУ И.Ю. Филлиповой7 под руководством В.М. Степанова [39]. Синтез проводили комбинацией химического и ферментативного методов (эти работы были продолжены и в последующие годы).
Подводя итог, подчеркнем, что в 1940—1980-е годы на химическом факультете МГУ проводились интенсивные исследования, посвященные разработке новых и усовершенствованию известных методов синтеза пептидов. Новые методы и модификации известныж методов синтеза пептидов, предложенные сотрудниками Московского государ -ственного университета, явились важным вкладом в химию этих соединений.
5. Ботвиник М.М, Аваева С.М., Мистрюков Э.А. // ЖОХ.
1953. 23. С. 971.
6. Ботвиник М.М., Аваева С.М., Мистрюков Э.А. // ДАН
СССР. 1952. 82. С. 727.
7. Ботвиник М.М., Аваева С.М., Носкова Н.Б. // ЖОХ. 1956.
26. С. 2325.
6 Сокращения: Б = —рКЛ, —Веё, —КЬа; ЛЬ2 — 2-аминобензойная (антраниловая) кислота, рКЛ — пара-нитроанилин, Веё — 2,4 —динитрофенилэтилендиамин, КЬа — 4-нитробензиламин.
7 В настоящее время И.Ю. Филиппова возглавляет направление, связанное с ферментативным синтезом пептидов на кафедре химии природных соединений.
8. Ботвиник М.М., Аваева С.М. // ЖОХ. 1956. 26. С. 2329.
9. Морозова Е.А., Женодарова С.М. // ЖОХ. 1958. 28.
С. 1661.
10. Морозова Е.А, Женодарова С.М. // ДАН СССР. 1959. 125. С. 93.
11. Женодарова С.М., Морозова Е.А. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 1960. С. 31.
12. Силаев А.Б., Степанов В.М, Козлов Л.В. // ЖОХ. 1961. 31. С. 2716.
13. Морозова Е.А, Оксенойт Е. С., Боровикова В.П. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 1967. № 3. С. 115.
14. Морозова Е.А, Оксенойт Е.С, Горбачева Е.Н. // ЖОХ.1968. 38. С. 2647.
15. Зеваиль М.А., Морозова Е.А. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 1971. 12. С. 246.
16. Морозова Е.А, Зеваиль М.А. // ХПС. 1970. № 3. С. 359.
17. Морозова Е.А., Оксенойт Е. С., Грава И.А. // ЖОХ. 1967. 37. С. 1764.
18. Силаев А.Б., Катруха Г.С., Трифонова Ж.П., Ли Р.И., Мелентьева Т.Н. // ХПС. 1971. № 1. С. 130.
19. Бахра М, Катруха Г.С, Силаев А.Б. // ХПС. 1972. № 2. С. 280.
20. Поддубная Н.А., Ахмед М. Эль Нагар. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 1967. № 5. С. 152.
21. Поддубная Н.А., Базаитова Л.В. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 1969. № 5. С. 120.
22. Мишин Г.П., Александрова Л.А, Швачкин Ю.П. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 1972. 13. С. 612.
23. Коршунова Г.А., Мишин Г.П., Вольпина О.М., Швачкин Ю.П. // ХПС. 1973. № 2. С. 263.
24. Воскова Н.А., Швачкин Ю.П. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 1972. 13. С. 732.
25. Коршунова Г.А., Мишин Г.П Семилетов Ю.А., Воскова НА, Швачкин Ю.П. // ХПС. 1971. № 6. С. 799.
26. Швачкин ЮП., Сырцова Л.А. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 1962. № 5. С. 85.
27. Рябова Т. С., Шабарова З.А., Прокофьев М.А. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 1965. № 3. С. 89.
28. Савельев Е.П., Юодка Б.А., Шабарова З.А., Прокофьев М.А. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 1967. № 5. С. 128.
29. Смирнов В.Д., Хангулов Г.А., Шабарова З.А., Прокофьев М.А. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 1969. № 5. С. 118.
30. Аваева С.М., Ботвиник М.М., Сыромятникова И.Ф. // ЖОХ. 1963. 33. С. 709.
31. Аваева С.М.., Ботвиник М.М., Сыромятникова И.Ф, Григорович В.И. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 1965. № 3. С. 78.
32. Martinek K, Semenov A., Berezin I. // Biochim. Biophys. Acta. 1981. 658. С. 76.
33. Люблинская Л.А, Якушева Л.Д, Степанов В.М. // Био-орг. химия. 1977. 3. С. 273.
34. Воюшина ТЛ, Люблинская Л.А., Тимохина Е.А., Степанов В.М. // Биоорг. химия. 1987. 13. С. 615.
35. Люблинская Л.А., Хайду П., Баландина Г.Н, Филиппова И.Ю, Маркарян А.Н, Лысогорская Е.Н, Оксенойт Е.С., Степанов В.М. // Биоорг. химия. 1987. 13. С. 748.
36. Люблинская Л.А., Воюшина Т.Л., Степанов В.М. // Биоорг. химия. 1982. 8. С. 1620.
37. Воюшина Т.А., Люблинская Л.А., Степанов В.М. // Биоорг. химия. 1985. 11. С. 738.
38. Люблинская Л.А., Бойцова С.Е., Степанов В.М. // Биоорг. химия. 1986. 12. С. 1301.
39. Филиппова П.Ю., Лысогорская Е.Н, Оксенойт Е. С., Комаров Ю.Е., Степанов В.М. // Биоорг. химия. 1986. 12. С. 1172.
Поступила в редакцию 09.06.05
THE HISTORY OF IIVESTIGATIONS ON PEPTIDE SYNTHESIS AT THE CHEMISTRY DEPARTMENT OF MOSCOW STATE UNIVERSITY
(On the Occasion of 40th Jubilee of the Natural Compounds Chemistry Division, Department of Chemistry, M. V. Lomonosov Moscow State University)
O.N. Zefirova, E.S. Afonina, G.N. Balandina
(Division of Physical Chemistry, Division of Chemistry of Natural Compounds)
The data conserning investigatigations in the field of peptide synthesis at the chemistry department of M.V. Lomonosov Moscow State University since the end of 1940-es till the middle of 1980-es are sysematized.
