CC BY
48
УДК 615.332.038
НАПРАВЛЕННАЯ ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ ПЕПТИДНОЙ ГРУППЫ
И.Г. Смирнова, Ж.П. Трифонова, Г.С. Катруха*
(кафедра химии природных соединений; e-mail: [email protected])
Представлены результаты направленной химической модификации антибиотиков двух химических групп - антибиотика пептид-пептидолактона А-128 (неотеломици-на) и гликопептида ристомицина А. Установлена корреляция между их строением и физико-химическими и биологическими свойствами.
Посвящается памяти нашего учителя — профессора Алексея Борисовича Силаева
Антибиотики пептидной группы широко распространены в природе. Они образуются микроорганизмами, микроскопическими и базидиальными грибами, могут быть выделены из животных, насекомых, растений и лишайников. В настоящее время описано свыше 43 000 природных биологически активных веществ, из которых около 4500 составляют антибиотики-полипептиды и производные аминокислот [1].
Антибиотики-полипептиды представляют собой особую группу разнообразных по химическому составу и типустроения молекул веществ. Они во многих отношениях отличаются от пептидов нормального метаболизма животных, гормонов полипептидной природы и пептидных лекарственных препаратов, выделенных из белков [2—4]. Наиболее важная особенность пептидных антибиотиков заключается в проявлении ими направленной бактериостатической или бактерицидной активности в отношении определенных микроорганизмов, а также в цитотоксическом действии на некоторые виды опухолевых клеток. Следует отметить, что антибиотики имеют точную мишень в бактериальной клетке, при взаимодействии с которой нарушаются метаболитические процессы, и клетка либо гибнет, либо останавливается в развитии. Точное взаимодействие с мишенью определяется составом, строением и конформацией молекулы антибиотика. Для выяснения роли отдельных участков молекулы антибиотика в проявлении им антимикробной активности используют либо направленную химическую модификацию входящих в его состав аминокислот, либо замену аминокислотных остатков в полипептидной цепи [4—6].
Настоящая работа обобщает данные, полученные нами в ходе направленной химической модификации двух отечественных антибиотиков — гликопептида ристомицина А [7, 8] и антибиотика-пептидолактона А-128-ОП, полученного из неотеломицинового комплекса [9, 10]. Цель проведенных исследований — изучение зависимости между строением антибиотика и его биологическим действием на микро- и макроорганизмы. Мы попытались выясненить роль функциональных групп и отдельных участков молекулы на антибактериальную активность.
Антибиотик неотеломицин выделен в 1966 г. из штамма-продуцента актиномицета № 128 в Институте эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи
[9]. Было показано, что неотеломицин мало токсичен и обладает высокой активностью в отношении грам-положительных бактерий, в том числе устойчивых к пенициллинам, тетрациклинам и стрептомицину [11]. В нашей лаборатории неотеломицин был разделен на два компонента — антибиотики А-128-ОПиА-128-П
[10], аминокислотный состав и химическое строение которых было установлено Ж.П. Трифоновой и С.Н. Маевской (рис. 1) [12-16].
Антибиотик А-128-ОП представляет собой дипеп-тид-нонапептидолактон и содержит ряд небелковых аминокислот (аТЬг, 1гаш-3НуР, а,в- Тгр, 0-МеТгр, егу1Ьго-р-НуЬе, с18-3НуР). Его уникальность состоит в том, что М-концевая аспарагиновая кислота ацили-рует серин, находящийся во втором положении с М-конца, не своей (а-), а в-карбоксильнойгруппой. Кроме того, в составе этого антибиотика обнаружены три аминокислоты -ряда.
*ГУ НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН.
Рис. 1. Антибиотик А-128-ОП (Я=ОН) и А-128-П (Я=Н) [16]. Стрелками показаны центры направленной химической модификации
Как видно из структуры антибиотика А-128-ОП, в его молекуле имеется несколько функциональных групп (а-МН2- и а-СООН-), два индольных кольца и сложно-эфирная группировка. Для выяснения их роли в проявлении антимикробной активности мы провели направленную строго избирательную химическую модификацию антибиотика А-128-ОП по указанным группам. По аминной группе А-128-ОП были получены М-СЪ2-, М-Б2-, М"-пв-, М"-Ае-, М-шр-, М-Бие-, М-2,4-пр- и М-СМ-производные [2, 3, 17]. Кроме того, путем двустадийной реакции дезаминирования антибиотика проведена замена а-МН2-группы на ОН-группу и получено новое производное антибиотика, в котором аминогруппу серина ацилирует яблочная кислота. По Р-карбок-сильной группе аспарагиновой кислоты реакцией с СН3ОН/НС1 получен метиловый эфир антибиотика А-128-ОП. При обработке антибиотика 0,1 н. №ОН происходит гидролиз сложноэфирной связи и образуется неактивная линейная кислота антибиотика [2,3].
Роль остатков а,Р- Тгр и р-МеТгр в проявлении антимикробной активности А-128-ОП мы изучали с помощью специфических реагентов — НСООН/НС1 [18], 2-нитрофенилсульфенилхлорида [19] и 2-окси-5-нитробензилбромида [20, 21]. Эти реагенты модифицируют соответственно 1-е, 2-е и 3-е положения индольного кольца. Предварительно была показана возможность такой модификации на модельных пептидах а,Р-АТгр [22,23]. При взаимодействии этих реагентов с А-128-ОП получены производные, содержащие по одному заместителю в каждом из двух индольных остатков [24]. Очевидно, двойная связь а,Р-АТгр-8 и ограниченная подвижность полипептидной цепи циклопептидолактона А-128-ОП препятствуют (в отличие от пептидов нормального триптофана) образованию большего числа продуктов модификации.
Все полученные производные антибиотика А-128-ОП достаточно полно охарактеризованы, и их антимикробная активность исследована методом серийных разведений в жидкой среде с применением ряда тест-организмов [3,4, 25, 26]. Одновременно в продуктах модификации А-128-ОП определяли с помощью методов ДОВ, КД и УФ-спектроскопии степень изменения конформации молекулы антибиотика. Установлено, что А-128-ОП имеет характерный спектр КД в области поглощения его хромофоров — остатков а,в-АТгр и Р-МеТгр, создающих «гидрофобный центр» молекулы антибиотика [27—30]. Раскрытие лактонного цикла антибиотика сопровождается потерей эффекта Коттона (при X = 335 нм), нарушением конформации молекулы и падением антибактериальной активности [27].
Уменьшение амплитуды эффекта Коттона при 337 нм и сдвиг максимума положительного экстремума к 258 нм наблюдается и в случае производных по 1-му и 3-му положениям индольных колец остатков триптофанов а,Р-АТгр и Р-МеТгр. В спектре КД Ы8-1пё2-Мр8-А-128-ОП появляется отрицательный экстремум в области 270 нм. Все эти факты свидетельствуют об ослаблении (как и в случае А-128-ОП-кислоты) стекинг-взаимодействия между остатками триптофанов, что приводит к нарушению конформации циклической части молекулы антибиотика. Значительное уменьшение антимикробной активности в рассмотренных производных А-128-ОП по остаткам триптофанов и полное ее отсутствие у А-128-ОП-кислоты указывают на важную роль цик-лолактонной структуры антибиотика и его «гидрофобного ядра» из остатков а,Р-АТгр, Р-МеТгр и ег^Ьго-Р-НуЬе в проявлении антибиотиком биологического действия [27, 31].
Второй важный в биологическом отношении участок молекулы антибиотика А-128-ОП определен в результате химической модификации аминогруппы
^концевого дипептида. Было установлено, что кривые ДОВ антибиотика и его ^производные практически идентичны друг другу в исследуемом интервале длин волн [17,25,26]. Следовательно, модификация аминогруппы существенно не влияет на изменение конформации молекулы антибиотика. В то же время уменьшение антимикробной активности производных и особенно ^ацетильного и дезамино-А-128-ОП свидетельствует об участии а-К^-группы в общем механизме действия антибиотика на микробную клетку.
Необходимо отметить, что введение кислых группировок в молекулу А-128-ОП резко уменьшает биологическую активность производных антибиотика, а гидрофобных — снижает лишь в 2 — 3 раза. Очевидно, в первом случае затрудняется сорбция производных антибиотика отрицательно заряженной поверхностью грамположительных бактерий, а во втором — происходит стерическая блокада близлежащей а-СООН-группы К-концевой аспарагиновой кислоты. Известно также, что увеличение гидрофобных свойств молекулы антибиотика может приводить к изменению механизма и спектра действия его производного [32, 33]. Такое изменение наблюдалось в нашем случае для К-бензоильного производного А-128-ОП (К-Б2-А-128-ОП). Кроме того, как показали наши опыты с развивающимися эмбрионами морского ежа, производные К-СЪ2- и К-Б2-А-128-ОП имеют достаточно низкую токсичность, что свидетельствует о возможности и перспективности получения на основе модификации аминогруппы антибиотика новых биологически активных препаратов [34].
Модификация свободной а-СООН-группы К-кон-цевой аспарагиновой кислоты также вызывает падение активности антибиотика. Однако здесь, как и в случае К-СЪ2-, К-ш-, К-2,4-пр- производных антибиотика, весьма заметно проявляются различия в чувствительности тест-микробов к действию одного и того же производного. Не исключено, что указанные производные А-128-ОПв дальнейшем окажутся полезными «инструментами» в изучении особенностей клеточного строения некоторых микроорганизмов. Здесь следует отметить К-ш-производное, обладающее высокой флюоресценцией. Его комплекс с клеточными структурами может быть легко идентифицирован с помощью УФ-облучения.
Таким образом, в результате проведения направленной химической модификации антибиотика А-128-ОП установлена важная биологическая роль его сложноэфирной связи, образующей циклопепти-долактонную структуру, а также а-аминной группы и «гидрофобного ядра» из остатков ароматических аминокислот и эритро-в-оксилейцина. Сохранение циклической структуры молекулы антибиотика является
необходимым условием его функционирования как антимикробного агента [34].
Полученные результаты приводят нас к выводу о том, что сложноэфирная связь в антибиотиках группы пептидолактонов, полиенов и макролидов является тем важнейшим звеном в молекуле, с помощью которого продуцент регулирует степень активности антибиотика в клетке, разрывая или замыкая в необходимых случаях всего одну химическую связь. Этот вывод подтверждается выделением из некоторых микроорганизмов специфических ферментов — пеп-тидолактоназ, гидролизующих сложноэфирную связь вантибиотиках-циклопептидолактонах [35—37]. Вероятно, их присутствием можно объяснить быстрое привыкание некоторых бактерий к этим антибиотикам. Вполне возможно, что для повышения устойчивости антибиотика в клетке микроорганизма целесообразно синтезировать их аналоги либо с пептидной (вместо сложноэфирной) связью, либо с объемными заместителями в районе лактонной связи для создания стерических препятствий при взаимодействии фермента с субстратом. Такие аналоги могут быть также ингибиторами лактоназ, снижать их активность в клетке, а значит и резистентность бактерий к антибиотикам, содержащим лактонное кольцо.
Антибиотик ристомицин А (рис. 2) относится к важнейшей группе антибиотиков — антибиотикам-далбагептидам, которые являются специфическими ингибиторами синтеза пептидогликана бактериальной стенки [4, 38—41]. Антибиотики этой группы обладают высокой бактерицидной активностью в отношении ряда инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами с множественной лекарственной
Рис. 2. Ристомицин А [65]. Стрелками показаны центры направленной химической модификации
устойчивостью [42-44]. Характерной особенностью ристомицина А является также его способность индуцировать агрегацию тромбоцитов плазмы крови в присутствии фактора VIII Виллебранда [45]. Агглютинирующая способность ристомицина А ограничивает его широкое применение в медицине, поскольку требуется продолжительное внутривенное введение и строгий контроль за концентрацией антибиотика в плазме крови.
При исследовании строения и роли функциональных групп ристомицина А в проявлении им биологической активности нас интересовали в первую очередь вопросы изменения (увеличения) его антимикробной активности и снижение агрегационной способности при взаимодействии с элементами крови. С целью выяснения влияния углеводного состава ристо-мицина А на степень агрегации тромбоцитов плазмы крови человека нами были получены и охарактеризованы безуглеводный фрагмент антибиотика — агликон и производные ристомицина А с меньшим содержанием углеводов [46—48]. В ходе работы нами были найдены условия специфического отщепления араби-нозы в тетрасахариде антибиотика, а также условия одновременного отщепления как арабинозы, так и маннозы-2, которая связана с актиноидиновой кислотой. Результаты по агрегации тромбоцитов полученными производными ристомицина А, представлены в таблице.
Полученные данные убедительно свидетельствуют о важной роли арабинозы в проявлении ристомици-ном А способности индуцировать агрегацию тромбоцитов. Некоторый вклад в агрегацию вносит и ман-ноза-2, так как ее удаление вместе с арабинозой
(3-я строка таблицы) полностью снимает агрегацию. Увеличение основных свойств ристомицина А путем аминоацилирования его фенольных групп [соединение (—0—С0СН2МН2)3—ристомицин А] лишь частично снимает способность антибиотика индуцировать агрегацию тромбоцитов плазмы крови доноров. Повышение кислотных свойств антибиотика путем сукцинилирования его аминогрупп [соединение [—МН—С0(СН2)2С00Н]2 — ристомицин А] резко снижает степень агрегации тромбоцитов. Представленные данные могут служить основой для получения производных ристомицина А с высокой антибактериальной активностью, и в то же время лишенных отрицательного свойства — индуцирования агрегации тромбоцитов плазмы крови.
Для дальнейшего выяснения роли аминных групп ристомицина А методом избирательной химической модификации были синтезированы разные М-ациль-ные производные антибиотика. Чтобы избежать образования О-ацетильных производных, реакцию М-аце-тилирования ристомицина А проводили уксусным ангидридом в 70%-м водном метаноле. М-сукциниль-ные производные синтезировали реакцией янтарного ангидрида с антибиотиком при рН 8,5. В обоих случаях были выделены как М-моно-, так и №",№-диа-цильные производные ристомицина А [49].
Интересно получение М-ацильных производных антибиотика с высокомолекулярными жирными кислотами, поскольку известно, что многие антибиотики-полипептиды содержат остатки монокарбоновых жирных кислот С8—С12 и являются мембраноактивными соединениями [50]. Известно, что введение в молекулу гликопептидов гидрофобных радикалов определен-
Зависимость степени агрегации тромбоцитов плазмы крови доноров от углеводного состава антибиотика
ристомицина А
Исследуемое соединение Углеводный состав Степень агрегации тромбоцитов, %
рамноза ристозамин глюкоза манноза-1 манноза-2 араби-ноза
Ристомицин А + + + + + + 75,9
Ристомицин А + 3,5 н. HCl/MeOH, 20оС + + + + + - 23,4
Ристомицин А + 0,1 н. HCl, 37о С + + + + - - 0,0
Агликон ристомицина А - - - - - - 0,0
Ристомицин В + + + - + - 0,0
(O-Gly)3 -ристомицин А + + + + + + 56,0
(N-SUC)2 -ристомицин А + + + + + + 10,0
Примечание. (+) - углевод присутствует; (-) - углевод отсутствует; (0-01у)3 - (-0-С0СН2МН2) 3; (М-8ис)2 - [-МН-СО(СН2)2СООН]2.
ного размера вызывает не только преодоление резистентности, но и расширение спектра действия антибиотика [32, 44, 51]. Поэтому нами была изучена возможность получения ацильных производных по свободным аминогруппам ристомицина А с использованием активированных пентафторфениловых эфи-ров жирных кислот с различным числом углеродных атомов — энантовой (С6Н13СООН), миристиновой (С13Н27СООН) и пальмитиновой (С15Н31СООН) кислот. В зависимости от количества вводимого в реакцию активированного эфира наблюдалось образование либо ди-N^N -ацильного производного антибиотика, либо смеси моно-N-, ди-^N -ацильных производных и свободного ристомицина А, которые разделяли методами хроматографии на силикагеле. Было показано, что полученные моно-^ацильные производные монокарбоновых кислот обладают антибактериальной активностью в отношении тест-организма Bacillus subtilis ATCC 6633, причем наибольшую активность имеет моно-^энантил-ристомицин А [52]. Практически неактивны полученные ди-^№-ацильные производные моно- и дикарбоновых кислот, возможно, вследствие их плохой растворимости в испытанных водно-органических средах, а также из-за резкого изменения суммарного заряда молекулы антибиотика [49, 53].
Интересно отметить, что удаление а^Н2-группы от агликона на СОСН2-звено, которое мы получили в результате аминоацилирования антибиотика с использованием активированных эфиров глицина и L-изолейцина, не приводит к резкому падению антибактериальной активности: моно^^-изолейцил-ристомицин А в два раза более активен, чем моно-N-ацетильное производное антибиотика [54].
Из полученных данных следует, что ацилирование (аминоацилирование) одной или обеих N^-групп с образованием основных (или нейтральных) по заряду молекул производных ристомицина А снижает его антимикробную активность в 1,5—50 раз, однако МПК этих препаратов остается еще высокой (0,410,0 мкг/мл). Введение же двух сукцинильных остатков (^№-дисукцинил-ристомицин А), изменяющих заряд молекулы с +2 на —2, делает вещество полностью неактивным. Можно полагать, что в последнем случае резко уменьшается возможность производного связываться с отрицательно заряженной поверхностью бактерии и, следовательно, образовывать комплекс с дипептидом —Ala- -Ala-OH растущего пеп-тидогликана бактериальной стенки. Нейтральные и основные производные ристомицина А не теряют эту способность, и их антибактериальная активность уменьшается, но полностью не исчезает. Надо отметить, что УФ- и КД-спектры полученных соединений и исходного антибиотика не имеют заметных
различии, что позволяет полагать, что в исследуемом интервале длин волн (220—320 нм) у производных сохраняется нативная конформация исходного антибиотика [49]. Очевидно, в антибиотике ристомицине А свободные МН2-группы играют вспомогательную роль: они способствуют первичному контакту антибиотика с бактериальнои стенкои (стадия узнавания мишени), а значит, допустима их модификация нейтральными и основными реагентами. На следующем этапе деИствия антибиотика происходит образование прочного комплекса между пептидноИ частью (агли-коном) антибиотика и фрагментом пептидогликана -Ala--Ala-OH бактериальной стенки, что останавливает завершение ее построения и вызывает в конечном итоге гибель бактерии. Возможный механизм комплексообразования антибиотиков группы далба-гептидов с дипептидом Ас- -Ala--Ala-OH описан в ряде работ [55, 56], в которых показана определяющая роль в этом процессе агликона антибиотика. ДеИствительно, агликон ристомицина, полученныИ нами с помощью разработанной оригинальной методики полного дегликозилирования антибиотика [46], обладает высокоИ антибактериальноИ активностью в отношении Bacillus subtilis ATCC 6633 и Staphylococcus aureus FA209P [46]. Его аминоацилирование активированными эфирами глицина, L-леИцина, L-орнитина и ß-аланина практически не снижает активность, т.е. удаление свободноИ аминогруппы на 2—3 углеродных атома не изменяет механизм деИ-ствия активного центра молекулы ристомицина А [54].
С целью повышения растворимости агликона в водных растворах был получен моно-0—Б03Н-эфир агликона ристомицина по фенольноИ группе ристо-мициновоИ кислоты [57]. О-сульфоэфиры фенолсо-держащих аминокислот легко образуются при выдерживании агликона в концентрированноИ серноИ кислоте при низкоИ температуре (—40оС). Было показано, что такая модификация практически не изменяет активность агликона, и, что важно, моно-0-Б03Н-аг-ликон не вызывает агрегацию тромбоцитов плазмы крови человека. Такое производное агликона ристомицина можетбытьперспективным препаратомме-дицинского назначения.
Интересные результаты были впервые получены в ходе модификации ристомицина А диазо-производ-ными сульфаниловоИ и я-аминобензоИноИ кислотами, при котороИ образуются соответственно моно-азо-я-сульфофенил- и моно-азо-я-карбоксифенил-произ-водные ристомицина А по фенольному ядру ристо-мициновоИ кислоты [58, 59]. Эти производные обладают высокоИ антибактериальноИ активностью, но практически теряют способность индуцировать агрегацию тромбоцитов. Кроме того, возможность моди-
фикации антибиотика бифункциональными реагентами по ядру ристомициновой кислоты без снижения активности позволила нам получить новый класс биологически активных соединений — бис-антибиоти-ки [60]. Для этого мы использовали активированный К-сукцинимидный эфир диазо-п-аминобензойной кислоты, который после азосочетания с ристозаминил-агликоном ристомицина способен ацилировать аминогруппы КН2-содержащих антибиотиков. В результате реакции ацилирования с избытком антибиотика-основания канамицина А был получен ковалентный конъ-югат "Ристозаминил-агликон ристомицина—канамицин А", а в ходе реакции с полимиксином В — ковален-тный конъюгат "Ристозаминил-агликон ристомицина— полимиксин В" [61]. Последний интересен также тем, что входящие в его состав антибиотики имеют разное антимикробное действие: ристомицин действует на грамположительные, а полимиксин В — на грамотри-цательные бактерии. Изучение синтезированного конъ-югата Ристозаминил-агликон ристомицина—Полимик-син В показало, что он интегрировал антибактериальные свойства ристомицина А и полимиксина В [62]. Конъюгат обладает широким спектром антимикробного действия и активен в отношении грамположитель-ных и грамотрицательных бактерий, в том числе многих патогенных клинических штаммов. В то же время у конъюгата не обнаружены или значительно ослаблены нежелательные свойства, характерные для ристомицина А (реакция осаждения тромбоцитов крови человека) и для полимиксина В (гемолиз эритроцитов крови человека). Это позволяет предположить, что конъюгат может представлять интерес в качестве эффективного лекарственного препарата, обладающего широким спектром антимикробного действия и слабой токсичностью.
Нами впервые был синтезирован бис-антибиотик "Ристомицин А—Ристомицин А" — новый препарат с двумя центрами активности, ковалентно связанный димер гликопептида [63]. В настоящее время установлено, что некоторые антибиотики гликопеп-тидной группы (эремомицин, LY264826) взаимодействуют с бактериальной клеткой в форме димера [64]. Димеры по сравнению с мономерами (антибиотики ванкомицин, агликон тейкопланина) образуют более прочный комплекс антибиотик-мишень, что приводит к увеличению антибактериальной активности. Для получения бис-ристомицина А мы использовали бифункциональные реагенты — (А) ди-М-сукцинимидный эфир пробковой кислоты (ацилирующий агент) и (Б) 4,4'-дифтор-3,3'-динит-родифенилсульфон (арилирующий аминогруппы агент). Результаты определения антимикробной активности полученных бис-ристомицинов А показывают, что оба димера менее активны в отношении Bacillus subtilis, чем исходный антибиотик. Однако димер, в котором две молекулы ристомицина А соединены через остаток дикарбоновой пробковой кислоты, в 4 раза более активен, чем димер с бис-динитрофенил-сульфоновым мостиком. Очевидно, в первом случае, благодаря более протяженной и гибкой "связующей ножке", в образовании комплекса с С-концевым пептидом -Ala--Ala-OH растущего пептидогликана бактериальной стенки участвуют оба агликона бис-антибиотика. Во втором случае объемный ароматический "мостик" препятствует равноценному взаимодействию активных центров бис-ан-тибиотика с бактериальной стенкой, что и уменьшает его активность. Работы по изучению физико-химических и биологических свойств бис-ристоми-цинов будут продолжены.
Список принятых в работе сокращений. Ala - аланин; Gly - глицин; aThr - А11о-треонин; trans-ЗНуР - trans-3-оксипролин; a,P-DTrp - а,в-дегидротриптофан; P-MeTrp - в-метилтриптофан; erythro-P-HyLe - erythro-P-оксилейцин; cis-ЗНуР - eis-3-оксипролин; N-Cbz - N-карбобензокси; N-Bz - N-бензоил; N-Dns - ^5-диметиламино-1-сульфонил; N-Ac - N-ацетил; N-Dnsp - N-З.З-динитросульфофенил; N-Suc -N-сукцинил; N-2,4-Dnp - ^2,4-динитрофенил; N-CM - N-карбоксиметил; КД - круговой дихроизм; ДОВ - дисперсия оптического вращения; Nps - 2-нитрофенилсульфенил; Ind - индол.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Berdy J. // J. Antibiotics. 2005. 58. P. 1.
2. КатрухаГ.С. // Дис.... докт. хим. наук. М., 1980.
3. Силаев А.Б., Катруха Г.С. // Антибиотики. 1977. 22. С. 1031.
4. Антибиотики-полипептиды (структура, функция, биосинтез)
(Монография / под ред. Н.С. Егорова) // М., 1985.
5. СилаевА.Б., СтепановВ.М. // Докл. АН СССР. 1957. 112. С. 297.
6. СтепановВ.М., СилаевА.Б., Полин А.Н. // Антибиотики. 1958.
№ 5. С. 49.
7. ГаузеГ. Ф., Кудрина Е. С., Ухолина Р. С., Гаврилина Г.В. // Антиби-
отики. 1963. 8. С. 387.
8. Ломакина Н.Н., Муравьева Л.И., Пушкаш М. // Антибиотики.
1968. 13. С. 867.
9. Белова З.Н., Столпник В.Г. // Антибиотики. 1966.11. С. 21.
10. Силаев А.Б., Катруха Г. С., Трифонова Ж.П. и др. // Антибиотики. 1968. 13. С. 13.
11. Столпник В.Г., Джексенбаев О.Ш. // Антибиотики. 1966. 11. С. 1007.
12. Силаев А.Б., Катруха Г.С., Трифонова Ж.П. и др. // Антибиотики. 1967. 12. С. 755.
13. Трифонова Ж.П., Катруха Г. С., Силаев А.Б., Ли Р.И. и др. // Химия природных соединений. 1970. №1. С. 130.
14. Трифонова Ж.П., Смирнова И.Г., Силаев А.Б., Катруха Г.С. // Химия природных соединений. 1971. № 6. С. 815.
15. Трифонова Ж.П., Катруха Г.С., Силаев А.Б. // Химия природных соединений. 1972. № 6. С. 790.
16. Катруха Г. С., Маевская С.Н., Силаев А.Б. //Биоорганическая химия. 1977. 3. С. 422.
1l. Смирнова И.Г., Катруха Г. С., Силаев А.Б. // Химия природных соединений. 19l4. M 5. С. 632.
18. Previero A., Coletti-Previero V.A., Cavadore J.C. // Biochim. Biophys. Acta. 196l. 147. P. 453.
19. Scoff one E., Fontana A., Rocci R. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1966. 25. P. 1l0.
20. Koshland D.E., Jr., Karlhanis Y.D., Lathman H.G. // J. Amer. Chem. Soc. 1964. 86. P. 1448.
21. Horton H.R., Koshland D.E., Jr. // Methods in Enzymology. 196l.
11. P. 556.
22. Бахра М., Катруха Г. С., Силаев А.Б. // Химия природных соеди-
нений. 19l3. M 2. С. 280.
23. КатрухаГ.С., Бахра М., СилаевА.Б., СмирноваИ.Г., Маевская
С.Н. // 3-й Всесоюз. симп. по химии пептидов и белков. Тез. докладов. Киев, 19l4. С. 59.
24. Катруха Г. С., Смирнова И.Г., Силаев А.Б., Кузьменко Т.Е. // Химия природных соединений. 19l4. M 5. С. 636.
25. Полин А.Н., Петрыкина З.М., Силаев А.Б. // Антибиотики. 196l.
17. С. 305.
26. Петрыкина З.М., Полин А.Н., Силаев А.Б. // Антибиотики. 196l.
17. С. 10l2.
2l. РомановВ.В., СмирноваИ.Г., МинаевВ.Е., СилаевА.Б., Катруха Г. С. // Химия природных соединений. 19l4. M 5. С. 640.
28. СмирноваИ.Г., КатрухаГ.С., МинаевВ.Е., СергеевГ.Б., Силаев А.Б., Бахра М. // Химия природных соединений. 19l5. M 3. С. 438.
29. СмирноваИ.Г., КатрухаГ.С., СилаевА.Б., РомановВ.В. //Всесоюз. симп. «Химия и биохимия белков и пептидов». Ташкент, 19l6. С. l0.
30. Смирнова И.Г., Силаев А.Б., Минаев В.Е., Катруха Г. С. // 3-й Всесоюз. симп. по химии пептидов и белков. Тез. докл. Киев, 19l4. С. 13l.
31. Смирнова И.Г., Катруха Г. С., Романов В.В., Силаев А.Б. //4-й Всесоюз. симп. по химии пептидов и белков. Тез. докл. Минск, 19ll. С. 1l2.
32. AllenN.E., LeTourneauD.L., Hobbs J.N., Jr. // J. Antibiotics. 199l.
50. P. 6ll.
33. СмирноваИ.Г., КатрухаГ.С., ДенисоваИ.В. //Вестн. Моск. унта. Сер. 2. Химия. 2000. 41. M 2. С. l5.
34. Силаев А. Б., Трифонова Ж.П., Смирнова (Синявская) И.Г., Бахра М.К., Полин А.Н., ПетрыкинаЗ.М. // Конф. межфакультетской лаборатории биоорганической химии МГУ. 19l1. С. 149.
35. Perlman D., Mauger A.B., Weissbach H. // Antimicrob. Agents. Chemother. 196l. P. 581.
36. PerlmanD. // Appl. Microbiol. 1969. 18. P. 2l2.
3l. Perlman D. //Methods in Enzymology. 19l5. 43. Pp. l63, l6l. 38. Sztaricskai F., Bognar R. //Recent Development in the Chemistry of Natural Carbon Compounds / Eds. R.Bognar, Cs.Szantay. Budapest. 1984. 10. P. 91.
39. Cavalleri B., Parrenti F. // Encyclopedia of Chem. Technology. 1992. 2. P. 995.
40. ReynoldsP.E. //Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1989. 8. P. 943.
41. Тренин А.С. // Антибиотики и химиотерапия. 1997. 41. С. 49.
42. ParrentiF., Cavalleri B. //Drugs Future. 1990. 15. P. 57.
43. Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC)
//Infect. Med. 1995. 12. P. 619.
44. Nicas T.I., ZeckelM.L., BraunD.K. //Trends Microbiol. 1997. 5. P. 240.
45. Рак К., Бода З., Старичкаи Ф. // Антибиотики. 1980. 25. С. 595.
46. Кобрин М.Б., Федорова Г.Б., Катруха Г. С. // Антибиотики и химиотерапия. 1988. 33. С. 331.
47. ТрифоноваЖ.П., СтурманН.В., ЖелтоваА.О., КатрухаГ.С. // Антибиотики и химиотерапия. 1989. 33. С. 846.
48. Лихачева Е.А., Плющ О.П., Катруха Г. С., Трифонова Ж.П.,
Стурман Н.В. //Гематология и трансфузиология. 1987. 32. С. 56.
49. КатрухаГ.С., СмирноваИ.Г., ТрифоноваЖ.П., СмеяноваГ.И.,
ФедороваГ.Б. // Антибиотики и химиотерапия. 1986. 31. С. 588.
50. Молекулярные основы действия антибиотиков / Пер. с анг. под ред. Г.Ф. Гаузе. М., 1975.
51. Schwalbe R.S., Mcintosh A.C., Oaiyumi S. et al.//Antimicrob. Agents Chemoter. 1996. 40. P. 2416.
52. Денисова И.В., Смирнова И.Г., Бердникова Т. Ф., Катруха Г. С.
//Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 1998. 39. С. 352.
53. Katrukha G.S., Silaev A.B. //Chem. Pept. Proteins. Berlin, 1986. P. 289.
54. Kobrin M.B., Katrukha G.S., Fedorova G.B. //J. of Antibiotics.1989. 42. P. 1441.
55. PerkinsH.R., Nioeto M. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1974. 235. P. 348.
56. Тренин А.С., Олсуфьева Е.Н. // Биоорг. химия.1997. 23. С. 851.
57. Трифонова Ж.П., Стурман Н.В., Катруха Г.С., Макаров В.А. // Авт. св. СССР. 1990. № 1640985.
58. Трифонова Ж.П., Стурман Н.В., Катруха Г.С., Петрыкина З. М. // Всесоюз. симп. по химии пептидов. Тез. докл. Юрмала, 1990. С. 111.
59. Стурман Н.В. //Автореф. Дис. ... канд. хим. наук. М., 1991.
60. Катруха Г.С., Трифонова Ж.П., Силаев А.Б. // Всесоюз. симп. по химии белков и пептидов. Тез. докл. Таллин, 1987. С. 190.
61. Катруха Г.С., Трифонова Ж.П., Стурман Н.В., Петрыкина З.М., Катаев А.Д., Полин А.Н. //Авт. св. СССР. 1991. № 1678007.
62. Полин А.Н., Петрыкина З.М., Катруха Г.С. // Антибиотики и
химиотерапия. 1997. 42. С. 24.
63. Трифонова Ж.П., Стурман Н.В., Катруха Г. С., Федорова Г.Б. //Антибиотики и химиотерапия. 1988. 33. С. 814.
64. Beauregard D.A., Williams D.H. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. 39. P. 781.
65. Ломакина Н.Н., Катруха Г. С., Бражникова М.Г., Силаев А. Б.,
Трифонова Ж.П., ДиарраБ. //Антибиотики. 1988. 27. С. 8.
Поступила в редакцию 01.03.06
ADDRESSED CHEMICAL MODIFICATION OFPEPTIDE GROUP ANTIBIOTICS
Smirnoval I.G., Trifonova Zh.P., Katrukha G.S.
There are results of directional chemical modification of two chemical groups of antibiotics – antibiotic peptide-peptidolactone A-128 (Neotelomycin) and glycopeptide antibiotic Ristomycin A. Relation between their structure and physico-chemical and biological properties is established.
