ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 2-АРИЛ-7,7-ДИМЕТИЛ-5-ОКСО-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРОХИНОЛИН-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С БЕНЗОИЛ- И ИЗОНИКОТИНОИЛ- ГИДРАЗИНАМИ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ВЕСТНИК ПЕРМСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

Том 8 Химия

УДК 547.832.9 + 547.845.2

DOI: 10.17072/2223-1838-2018-2-191-196

Вып. 2

Д.А. Руденко1, С.Н. Шуров1, Т.В. Шаврина1, О.А. Майорова2

'Пермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, Россия 2Институт технической химии УрО РАН, Пермь, Россия

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 2-АРИЛ-7,7-ДИМЕТИЛ-5-ОКСО-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРОХИНОЛИН-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С БЕНЗОИЛ- И ИЗОНИКОТИНОИЛ-

ГИДРАЗИНАМИ

Статья посвящена синтезу 5-арил-8,8-диметил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]циннолин-3(7Н)онов на основе взаимодействия 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с бензоил- и изоникотиноилгидразинами. Обсуждается схема реакции.

Ключевые слова: 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислоты; бензоил- и изоникотиноилгидразины; 5-арил-8,8-диметил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-1е]циннолин-3(7Н)-оны

D.A. Rudenko1, S.N. Shurov1, T.V. Shavrina1, O.A. Mayorova2

'Perm State University, Perm, Russia 2 Institute of Technical Chemistry, Perm, Russia

THE STUDY OF INTERACTION OF 5-ARYL-7,7-DIMETHYL-5-OXO-5,6,7,8-TETRAHYDROQUINOLINE-4-CARBOXYLIC ACIDS WITH BENZOYL- AND ISONICO-

TINOILHYDRAZINES

The article is devoted to the synthesis of 5-aryl-8,8-dimethyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]cinnolin-3(7H)-ones on the basis of interaction of 2-aryl-7,7-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-4-carboxylic acids with benzoyl- and isonicotinoylhidrazines. The reaction scheme is discussed

Keywords: 2-aryl-7,7-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-4-carboxylic acids; benzoyl- and isonicotinoylhidrazines; 5-aryl-8,8-dimethyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]cinnolin-3(7H)-ones

© Руденко Д.А., Шуров С.Н., Шаврина Т.В., Майорова О.А., 2018

Ранее было показано, что 2-арил-7,7-диметил-5 -оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислоты (I) реагируют с гидразином [1], пентафторфенилгидразином [2] и тио-семикарбазидом [3], давая в первых двух случаях 2-незамещенные, а в последнем - 2-пентафторфенил-5-арил-8,8-диметил-8,9-дигидро-2Н-пиридо [4,3,2-й?е]циннолин-3(7Н)-оны. Продуктами реакции кислот I с тиосеми-карбазидом оказались 7,7-диметил-5-тиосемикарбазоно-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты и 5-арил-8,8-диметил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-й?е]циннолин-3(7Н)-оны [3]. Гидразиды карбоновых кислот в реакции с кислотами I исследованы не были.

Целью настоящей работы является исследование взаимодействия кислот I c бензоил-гидразином (IIa) и изоникотиноилгидразином (IIb). Наш интерес к изоникотиноилгидразину (изониазиду) обусловлен тем, что это соединение является малотоксичным и дешевым антитуберкулезным препаратом [4], а также представляет собой исходное для получения других лекарственных препаратов, например фтива-зида [4], поэтому от возможных продуктов реакции соединений I и IIb ожидалось проявление биологической активности.

Нами установлено, что в результате реакции кислот Ia-f (этанол, 78°С, 2 ч) с гидрази-дами Ia и Ib образуются 5-арил-8,8-диметил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-й?е]циннолин-3(7Н)-оны (IIIa-f), т.е. бензоильный и изони-котиноильный фрагменты в продуктах реакции отсутствуют.

Строение соединений IVa-f подтверждено спектральными данными, а также встречным синтезом пиридо[4,3,2-й?е]циннолина IVa из кислоты Ia и гидразина [1]. Так, в ИК-спектрах обнаружена полоса валентных колебаний связи N2-H в области 3150-3156 см-1 и карбонильной группы С3=О в области 16571668 см-1. В спектрах :Н ЯМР наряду с сигналами протонов заместителей при С5 присутствуют: сигналы в области 1,06-1,07 м.д. [6Н, с, (СН3)2С8], 2,71-2,76 м.д. (2Н, с, С9Ш), 3,013,07 м.д. (2Н, с, С7Ш), 8,22-8,35 м.д. (1Н, с, С4Н), 12,49-12,76 м.д. (1Н, уш.с, (N2H).

По-видимому, первая стадия реакции связана с присоединением молекулы гидразина II к атому С5 молекулы кислоты I и образованием интремедиата Int 1. Далее следует нуклео-фильная атака атома азота, связанного с карбонильной группой, на атом углерода карбоксила в положении 4, что приводит к формированию пиридазинового фрагмента (ин-термедиат Int 2). Далее в интермедиате Int 2 возможен перенос протона от гидроксила, связанного с атомом углерода С3, к атому кислорода ароильного (изоникотиноильного фрагмента) и образование цвиттер-ионного интер-медиата Int 3. Образование связи С-О в этом интремедиате (Int 4) создает предпосылки для отщепления молекулы кислоты R2COOH за счет разрыва связи N2-C(OH)R2. Получившийся при этом пиридоциннолин (Int 5), содержащий фрагмент N2=C3-OH, вероятно, изомери-зуется в более стабильный лактам (Int 6), который затем дегидратируется до продукта реакции III.

°Yr2

HN.

N COOH

H3C H3C

IV

N C6H4R1-n

-H2O

O COOH

O

H3C

I a-f

R2

R^ ^ H

R \ HN-N OH COOH

nh-nh2> '

11 a-b H3C ^

oyr2

3

H3C

Int 1

N C6H4R1-n

H3C H3C

Int 2

-H2O

H

N^ /.O

H3C.

H3C Ж "C6H4R-п III a-f

-H2O

H3C

H3C^^-"'''^N/^C6H4R1-n H3C" Int 4

-r2cooh

Int 3

H

N^ z.O

N^ ^OH

H3C

H3C" ^ "N' "C6H4R1-n Int 6

H3C

Int 5

I, III : R1=H (a), CH3(b), CH3O (c), C2H5O (d), Br (e), Cl (f); II: C6H5 (a), 4-C5H4N (4-пиридил) (b)

Пиридоциннолины Ша^ представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в ДМФА и ДМСО, плавящиеся с разложением.

Согласно полученным результатам выход соединений, синтезированных на основе изо-никотиноилгидразина, оказался в среднем несколько выше.

Образования 2-арил-5-(бензоил/изонико-тиноил)гидразоно-7,7-диметил-5,6,7,8-тетра-

H4R1-n

H4R1-n

гидрохинолин-4-карбоновых кислот IV, возможных продуктов дегидратации интермедиа-тов Int 1, не зафиксировано.

Экспериментальная часть

Температуры плавления определены на приборе ПТП-2, спектры 'Н ЯМР (ДМСО-^б, внутренний стандарт - ГМДС) зарегистрированы на спектрометре Varian MERCURY+300, ИК-спектры записаны на спектрофотометре

Spectrum Two в вазелиновом масле. Элементный анализ выполнен на анализаторе углерода, водорода, азота и серы CHNS-932 LECO. Рассчитанное и экспериментально определенное содержание углерода, водорода и азота совпало с точностью ±0,3 %.

Взаимодействие 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохино-лин-4-карбоно-вых кислот с бензоилгидразином (изонико-тиноилгидра-зином) (общая методика). Эквимолекулярные количества кислоты Ia-f и гидразина IIa (способ А) или IIb (способ Б) в этаноле кипятили в течение 2 ч. После охлаждении реакционной массы до 0°С осадок 5-арил-8,8-диметил-8,9-дигидро-2Н-пиридо-[4,3,2-й?е]циннолин-3(7Я)-она (IVa-f) отфильтровали и промыли горячим этанолом.

8,8-Диметил-5-фенил-8,9-дигидро-2Н-пиридо [4,3,2-de] циннолин-3(7Н)-она (IVa). Способ А. Синтезирован из 0,50 г (1,7 ммоль) кислоты Ia и 0.23 г (1,7 ммоль) гидразина IIa. Получено 0,20 г (41 %) соединения IVa. Тпл. = 281-283°С/разл. Способ В. Синтезирован из 0,50 г (1,7 ммоль) кислоты Ia и 0,23 г (1,7 ммоль) гидразина IIb. Получено 0,27 г (41 %) соединения IVa. Тпл. = 280-282°С/разл. Встречный синтез. Смесь 1,00 г (3,4 ммоль) кислоты Ia и 0,30 г (6,0 ммоль) 64 % гидразин-гидрата кипятили в 30 мл этанола в течение 2 ч. Реакционную массу охладили до 0°С, выпавший осадок отфильтровали и промыли на фильтре горячим этанолом. Получили 0.70 г (71 %) соединения IVa. Тпл. = 282-284°С/разл. Проба смешанного плавления с соединениями, полученными способами А и В, не показала депрессии температуры плавления.

8,8-Диметил-5-п-толил-8,9-дигидро-2Н-пиридо [4,3,2-de] циннолин-3(7Н)-она (IVb).

Способ А. Синтезирован из 0,50 г (1,6 ммоль) кислоты Ib и 0,22 г (1,6 ммоль) гидразина IIa. Получено 0,21 г (45 %) соединения IVb. Тпл. = 278-280°С/разл. Способ В. Синтезирован из 0,50 г (1,6 ммоль) кислоты Ib и 0,22 г (1,6 ммоль) гидразина IIb. Получено 0,48 г (98 %) соединения IVb . Тпл. = 280-282°С/разл.

8,8-Диметил-5-п-метоксифенил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3(7Н)-она (IVc). Способ А. Синтезирован из 0,50 г (1,5 ммоль) кислоты Ic и 0,21 г (1,5 ммоль) гидразина IIa. Получено 0,25 г (51 %) соединения IVc. Тпл. = 261-263°С/разл. Способ В. Синтезирован из 0,50 г (1,5 ммоль) кислоты Ic и 0,21 г (1,5 ммоль) гидразина IIb. Получено 0,39 г (81 %) соединения IVa. Тпл. = 260-262°С/разл.

8,8-Диметил-5-п-этоксифенил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3(7Н)-она (IVd). Способ А. Синтезирован из 0,50 г (1,5 ммоль) кислоты Id и 0,20 г (1,5 ммоль) гидразина IIa. Получено 0,35 г (70 %) соединения IVd. Тпл. = 274-276°С/разл. Способ В. Синтезирован из 0,50 г (1,5 ммоль) кислоты Id и 0,20 г (1,5 ммоль) гидразина IIb. Получено 0,43 г (86 %) соединения IVd. Тпл. = 273-275°С/разл.

5-п-Бромфенил-8,8-диметил-8,9-дигидро-2Н-пиридо [4,3,2-de] цинно-лин-3(7Н)-она (IVe). Способ А. Синтезирован из 0.50 г (1.3 ммоль) кислоты Ie и 0.18 г (1.3 ммоль) гидразина IIa. Получено 0.25 г (52%) соединения IVe. Тпл. = 274-276°С/разл. Способ В. Синтезирован из 0.50 г (1.3 ммоль) кислоты Ie и 0.18 г

(1.3 ммоль) гидразина IIb. Получено 0.35 г (73%) соединения IVe. Тпл. = 273-275°С/разл.

8,8-Диметил-5-п-хлорфенил-8,9-дигидро-2Н-пиридо [4,3,2-de] цинно-лин-3(7Н)-она (IVf). Способ А. Синтезирован из 0,50 г (1,5 ммоль) кислоты If и 0,21 г (1,5 ммоль) гидразина IIa. Получено 0,45 г (92 %) соединения IVf. Тпл. = 297-299°С/разл. Способ В. Синтезирован из 0,50 г (1,3 ммоль) кислоты If и 0,21 г (1,5 ммоль) гидразина IIb. Получено 0,44 г (90 %) соединения IVf. Тпл. = 295-297°С/разл.

Список литературы

1. Руденко Д.А., Шуров С.Н., Вахрин М.И., и др. Взаимодействие 2-замещенных 7,7-диметил-5 -оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с гидразином. Синтез 5 -замещенных 8, 8 -диметил-3,7,8,9-тетра-гидро-2Н-пиридо [4,3,2-de] циннолин-3 -онов // Химия гетероциклических соединений. 2012. №10. С.1634-1638.

2. Руденко Д.А., Карманов В.И., Павлов П.Т., и др. Л.Н.Баженова. Взаимодействие 2-замещенных 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с пентафторфенилгид-разином. Синтез 5-замещенных 8,8-диметил-2-пентафтор-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-й?е]циннолин-3-онов. // Фторные заметки. 2012. 2(81).

3. Руденко Д.А., Карманов В.И., Шуров С.Н.. Взаимодействие 2-замещенных 7,7-диметил-5 -оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с тиосемикарбазидом. // Вестник Пермского университета. Химия. Пермь. 2012. вып. 4(8). С.81-85.

4. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В.. Основы органической химии лекарственных веществ. М.;Мир. 2003. С.119.

References

1. Rudenko D.A., Shurov S.N., Vakhrin M.I., Karmanov V.I., Schurov Yu.A. (2012), "Interaction of 2-substituted 7,7-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-4-carboxylic acid with hydrazine. Synthesis of 5-substituted 8,8-dimethyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]cynnoline-3-ones", Chemistry of heterocyclic compounds, no.10, pp.1634-1638.

2. Rudenko D.A., Karmanov V.I., Pavlov P.T., Vakhrin M.I., Shurov S.N., Bazhenova L.N. (2012), "Interaction of 2-substituted 7,7-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-4-carboxylic acid with pentafluorophenylhydra-zine. Synthesis of 5-substituted 8,8-dimethyl-2-pentafluorophenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]cynnoline-3-ones", Fluorine notes, 2(81).

3. Rudenko D.A., Karmanov V.I., Shurov S.N. (2012), "Interaction of 2-substituted 7,7-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-4-carboxylic acid with thiosemicarbazide", Bulletin of Perm State University, Series "Chemis-try"no. 4(8), pp.81-85. (In Russ).

4. Soldatenkov A.T., Kolyadina N.M., Shendrik I.V. (2003), Fundamentals of organic chemistry of drugs. M.:Mir. P.119.

Об авторах

Руденко Дарья Андреевна, аспирант

кафедра органической химии ФБГОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» 614990, Пермь, ул. Букирева, 15

Шуров Сергей Николаевич,

доктор химических наук, профессор

кафедра органической химии

ФБГОУ ВО «Пермский государственный

национальный исследовательский университет»

614990, Пермь, ул. Букирева, 15

se shurov@yandex. ги

Шаврина Татьяна Владимировна,

старший преподаватель

кафедра органической химии

ФБГОУ ВО «Пермский государственный

национальный исследовательский университет»

614990, Пермь, ул. Букирева, 15

Майорова Ольга Александровна, ведущий инженер

лаборатория синтеза активных реагентов институт технической химии УрО РАН 614013, Пермь, ул. Академика Королева,3

About the authors

Rudenko Dar'ya Andreevna graduate student department of organic chemistry 614990, Perm State University, 15 Bukireva st., Perm, Russia

Shurov Sergey Nikolaevich doctor of chemistry, professor department of organic chemistry 614990, Perm State University, 15 Bukireva st., Perm, Russia seshurov@yandex.ru

Shavrina Tat'yana Vladimirovna senior lecturer

department of organic chemistry 614990, Perm State University, 15 Bukireva st., Perm, Russia

Mayorova Ol'ga Alexandrovna leading engineer

laboratory of synthesis of active reagents 614013, Institute of Technical Chemistry of the Perm Federal Research Center UB RAS 614013, 3 Koroleva st., Perm, Russia

Информация для цитирования

Руденко Д.А., Шуров С.Н. Шаврина Т.В., Майорова О.А. Исследование взаимодействия 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с бензоил- и изоникоти-ноилгидразинами // Вестник Пермского университета. Серия «Химия». 2018. Т. 8, вып. 2. С. 191-196. DOI: 10.17072/2223-1838-2018-2-191-196.

Rudenko D.A., Shurov S.N. Shavrina T.V., Majorova O.A. Issledovanie vzaimodejstviya 2-aril-7,7-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetragidrohinolin-4-karbonovyh kislot s benzoil - i izo-nikoti-noilgidrazinami [The study of interaction of 5-aryl-7,7-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-4-carboxylic acids with benzoyl-and isonico-tinoilhydrazines] // Vestnik Permskogo universiteta. Seriya «Khimiya» = Bulletin of Perm University. Chemistry. 2018. Vol. 8. Issue 2. P. 191-196 (in Russ.). DOI: 10.17072/2223-1838-2018-2-191-196.