Синтез 5-арил-8,8-диметил-2-тозил-3,7,8,9-тетрагидро-2я-пи-ридо [4,3,2-с1е]циннолин-3-онов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.852.7

СИНТЕЗ 5-АРИЛ-8,8-ДИМЕТИЛ-2-Т03ИЛ-3,7,8,9-ТЕТРАГИДРО-2//-ПИ-РИДО[4,3,2-ае]ЦИННОЛИН-3-ОНОВ

Д.А. Руденко8, С.Н. Шуров8, М.И. Вахрин8, П.Т. Павлов8, В.И.Кармановь

аПермский государственный национальный исследовательский университет 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15

E-mail: [email protected] ъИнститут технической химии УрО РАН,

614013, Пермь, ул. Академика Королева, 3

E-mail: [email protected]

Статья посвягцена синтезу 5-арил-8,8-дгшетил-2-тозил-3,7,8,9-2Н-тетрагид-ропиридо[4,5,2-de]циннолгт-3-онов.

Ключевые слова: 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты; тозилгидразин; 5-арил-8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-б/с'] циннолин-3-оны

Ранее было показано, 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохино-лин-4-карбоновые кислоты реагируют с гидразином с образованием 5-арил-8,8-д и метил-3,7,8,9-тетрагидро-2//-пиридо-[4,3,2ч/е]циннолин-3-онов [1]. 1Ч-за-ме-щенные гидразины в этой реакции исследованы не были.

Целью настоящей работы является исследование взаимодействия 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тет-рагидрохинолин-4-карбоновых кислот

(I) с тозилгидразином (II). Интерес к этому соединению вызван тем, что его молекула содержит атомы азота, существенно отличающиеся по своей нуклео-фильности. С учетом этого в реакции соединений I и II можно было бы ожидать образования 2-арил-7,7-диме-тил-5-тозилгидразоно-5,6,7,8-тетрагид-рохи-нолин-4-карбоновых кислот (III).

Мы установили, что в результате взаимодействия 2-арил-7,7-диметил-5 -оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-кар-боновых кислот (I) с тозилгидразином

(II) (кипячение в этаноле в течение 2 часов) образуются 5-арил-8,8-диметил-2-

тозил-3,7,8,9-тетрагидро-2//-пири-до[4,3,2-*$?]циннолин-3-оны (1Уа-ж).

Соединения 1Уа-ж представляют собой бесцветные высокоплавкие кристаллические вещества, растворимые в горячих ДМФА и ДМ СО и не-раствори-мые в ацетоне, ацетонитриле, спирте. Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа синтезированных соединений приведены в табл. 1.

Наиболее характерными полосами в ПК - спектрах пиридоциннолинов 1Уа-ж являются полосы валентных колебаний карбонила С3=0 в области 1679-1705 см"1. Интенсивное поглощение в области 1584-1604 обусловлено наложением полос валентных колебаний связей С=С и С N. Полосы симметричных и антисимметричных валентных колебаний связей 5=0 сульфо-нильной группы обнаружены в области 1171-1186 и 1366-1385 см"1, соответственно. Поглощение в области валентных колебаний связей Ми О-Н обнаружено не было, что исключает образование соединений типа III.

© Руденко Д. А., Шуров С.Н., Вахрин М.П., Павлов П.Т., Карманов В .И, 2012

Тоэ-ЫН-Ы

СООН

N Аг

Тоэ

і

СООН

Н2і\і-і\ІН-Т05 (II)

-Н,0

-2Н20

Тоэ

і

Таблица 1

Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа 5-арил-8,8-ди-ме-тил-2-тозил-3,7,8,9-тетрагидро-2//-пиридо[4,3,2-</е]циннолин-3-онов (1Уа-ж)

№ соед. Брутто-формула Найдено. % Вычислено,% Тпл., °С Выход,%

С Н N Б

1Уа СгбИгз^^зОзБ 67.69 5.14 9.17 7.15 189-190 51

67,40 5,20 9,40 7,20

ІУ6 С2бН25^ЫзОз8 67.69 5.33 9.13 6.93 238-239 80

67,40 5,33 9,14 6,98

1Ув С^Н^зС^ 65.61 5.12 9.88 6.56 232-233 85

65,67 5,30 9,84 6,74

1Уг С^ІТуІМзО-іБ 65.61 5.66 8.51 6.38 200-201 49

65,67 5,56 8,50 6,55

1Уд С25Н22ВгМзОз8 57.16 4.31 8.18 6.25 230-231 51

57,26 4,23 8,14 6,11

1Уе С25Н22СШзОз8 62.41 4.42 8.85 6.83 223-224 41

62,46 4,62 8,75 6,68

1Уж СгэНгбМзОзБ 70.16 5.05 8.40 6.32 106-107 68

70,28 5,08 8,48 6,47

В спектрах Н ЯМР синтезированных соединений наряду с сигналами протонов С4Н пиридинового фрагмента в области 8,03 8,34 м.д. и заместителей при углероде С5 наблюдаются дублеты

протонов тозильного заместителя с центрами в области 7,47-7,49 м.д и 7,97-7,99 м.д. (/=6,0 Гц), а также синглеты метальных протонов в области 2,41-2,44 м.д. Синглеты метиленовых протонов

С7Н2 и С9Н2 присутствуют в областях нов, связанных с С8, обнаружены в об-

3,01-3,08 м.д. и 2,79-2,86 м.д., соответ- ласти 1,09-1,16 м.д. Данные ИК - и 'Н

ственно. Синглеты метальных прото- ЯМР спектров приведены в табл. 2.

Таблица 2

ИК- и 1Н ЯМР спектры 5-арил-8,8-диметил-2-тозил-3,7,8,9-тетрагидро-2//-пиридо [4,3,2-</е] циннолин-3-онов (IУа-ж)

ИК v, спектр, CM"1 Спектр 'НЯМР, 8, м.д. (/,Гц)

№ соед. <^=0 s=o 6Н, 2СН3 с 2Н, С7Н2 с 2Н, С9 Н2с 1Н, СН с ЗН, СНзСбИ, с 4Н, Tos Аг

IVa 1705 1177 s 1376 as 1,10 3,05 2,82 8,30 2,41 7,49 д J=6,0 7,98 д J=6,0 7,51-7,53 ЗН. м 8,18-8,21 2Н, м

IVb 1679 1171 s 1366 as 1,09 3,03 2,80 8,27 2,41 7,49 д J=6,0 7,98 д J=6,0 2,36 ЗН, с, СНз 7,32, 2Н, д, J= 9.0 8,10, 2Н, д, J=9.0

IVc 1683 1181 s 1379 as 1,09 3,01 2,79 8,21 2,41 7,49 д J=6,0 7,99 д J=6,0 3,83 ЗН, с, ОСНз 7,06, 2Н, д, J=9,0 8,16, 2Н, д, J=9,0

IVd 1682 1182 s 1383 as 1,09 3,02 2,79 8,23 2,41 7,49 д J=6,0 7,98 д J=6,0 1,35 ЗН, т, J=6,0, ОСН2СНз 4,11 2Н, кв, ./=6,0, ОСШСНз 7,05, 2Н, д, J= 9,0 8,17, 2Н, д, J=9,0

IVe 1681 1182 s 1378 as 1,09 3,04 2,81 8,33 2,41 7,48 д J=6,0 7,98 д J=6,0 7,70, 2Н, д, J=9,0 8,15, 2Н, д, J=9,0

IVf 1683 1186 s 1385 as 1,09 3,05 2,82 8,34 2,41 7,49 д J=6,0 7,99 д J=6,0 7,58, 2Н, д, J=9,0 8,24, 2Н, д, J=9,0

IVg 1691 1183 s 1379 as 1,16 3,08 2,86 8,03 2,44 7,47 д J=6,0 7,97 д J=6,0 7,50-7,67, 4Н, м, С10Н7 8,00, ЗН, м, СюН7

Схема образования соединений IVa-g включает присоединение молекулы то-зилгидразина к кетонной карбонильной группе кислоты Ia-g, а образовавшийся интермедиат Inti циклизуется в интермедиат Int2, который далее дегидрати-рется. Превращение интермедиата Inti в тозилгидразон III места не имеет.

С целью поиска возможных областей применения синтезированных соединений мы провели компьютерное прогнозирование их биологической активности с помощью программы PASS [1]. Результаты в виде индексов Ра (possibility to be active) и Pi (possibility to be inactive) приведены в табл. 3.

Таблица 3

Прогнозируемая биологическая активность синтезированных соединений (ГУа^)

Вид активности

№ Ноотропная Антиопиоидная Антинефри- тическая

соед. Ра Р. Ра Р. Ра Р.

1уа 0,748 0,018 0,670 0,044 0,688 0,014

1УЬ 0,752 0,017 0,672 0,043 0,689 0,014

ГУс 0,710 0,025 0,617 0,077 0,681 0,017

1Ус1 0,682 0,031 0,621 0,074 0,672 0,020

ГУе 0,677 0,035 0,622 0,073 0,647 0,038

0,706 0,026 0,622 0,073 0,678 0,018

1УЯ 0,734 0,020 0,666 0,046 0,672 0,020

Как следует из результатов компьютерного моделирования синтезированные соединения с высокой степенью вероятности могут проявлять ноотропную активность, что позволяет планировать реальные фармакологические исследования.

Экспериментальная часть.

ИК - спектры соединений записаны на Фурье спектрометре Вгикег ббрв в вазелиновом масле. Спектры 'Н ЯМР сняты на спектрометре Мегсигу+300 (300 МГц), внутренний стандарт - ГМДС. Элементный анализ выполнен на анализаторе углерода, водорода, азота и серы ЬЕСО 932. 2-арил-5 -оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоно-вые кислоты получены по методике [2], а тозилгидразин - по методике [3].

8.8-диметил-2-тозил-5-фенил-

3.7.8.9-тетрагидро-2//-пиридо[4,3,2-</е] циннолин-3-он (ГУа). Смесь 0,50 г (1,7.ммоль) 7,7 -диметил- 5 -оксо-2-ф е-нил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбо-новой кислоты (1а) и 0,32 г (1,7 ммоль) тозилгидразина в 30 мл этанола кипятили в течение 2 часов. Выпавшие после охлаждения кристаллы отфильтровали и промыли на фильтре этанолом. Выход 0,38 г (51 %).

8.8-диметил-2-тозил-5-я-толил-

3.7.8.9-тетрагидро-2//-пиридо[4,3,2-</е]

циннолин-3-он (ГУЬ). Получен аналогично соединению 1Уа из 0,50 г (1,6 ммоль) кислоты 1а и 0,30 г (1,6 ммоль) соединения (II). Выход: 0,59 г (80 %)

8.8-диметил-5-я-метоксифенил-2-тозил-3,7,8,9-тетрагидро-2//-пири-до[4,3,2-</е]циннолин-3-он (ГУс). Получен аналогично соединению 1Уа из 0,50 г (1,5 ммоль) кислоты 1с и 0,29 г (1,5 ммоль) соединения (II). Выход 0,62 г (85 %)

8.8-диметил-2-тозил-5-я-эток-сифенил-3,7,8,9-тетрагидро-2//-пири-до[4,3,2-</е]циннолин-3-он (ГУс!). Получен аналогично соединению 1Уа из 0,50 г (1,5 ммоль) кислоты И и 0,29 г (1,6 ммоль) соединения (II). Выход: 0,35 г (49 %)

5-я-бромфенил-8,8-диметил-2-тозил-3,7,8,9-тетрагидро-2//-пиридо [4,3,2-</е]циннолин-3-он (ГУе). Получен аналогично соединению 1Уа из 0,50 г (1,3 ммоль) кислоты 1е и 0,29 г (1,5 ммоль) соединения (II). Выход: 0,36 г (51 %)

8.8-диметил-2-тозил-5-я-хлор-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2//-пи-ридо [4,3,2-</е]циннолин-3-он (ГУО*

Получен аналогично соединению 1Уа из

0,50 г (1,5 ммоль) кислоты Н" и 0,29 г (1,5 ммоль) соединения (II). Выход: 0,30 г (41 %)

8,8-диметил-5-(1-нафтил)-2-то-зил-3,7,8,9-тетрагидро-2//-пиридо [4,3,2-</е]циинолин-3-он (1У§). Получен аналогично соединению 1Уа из 0,50 г (1,4 ммоль) кислоты 1§ и 0,27 г (1,4 ммоль) соединения (II). Выход: 0,49 г (68 %)

Библиографический список

1. Шуров ('.II.,

Руденко Д.А., Карманов и др. Взаимодействие 2-арил-7,7-ди-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохи-нолин-4-карбоновых кислот с гидра-зинами. Синтез 5-арил-8,8-диметил-8,9-ди-гидро-2//-пиридо[4,3,2-б/с] цинно-

лин-3(7Я)-онов. III Междунар. конф «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95 -летию со дня рождения проф. А.Н.Коста. М., 2010 г.

2. Руденко

Д.А., Шуров С.Н., КодессМ.И. а др. / Синтез 2-замещенных 7,7-диметил-5 -оксо-5,6,7,8-тетрагид-рохинолин-4-карбоновых кислот // Журн. орга-ни. химии. 2012. Т.48, ]ЧГ»6. С.803-807.

3. Литвиненко Л.М., Дадали В.А., Савелова В.А. / Новый метод синтеза бром- и иод-гидразидов арилсульфокислот // ЖОХ. 1964. Т.34, №11. С.3730-3733.

SYNTHESIS OF 5-ARYL-8,8-DIMETHYL-2-TOSYL-3,7,8,9-TETRAHYDRO-2//-PYRIDO [4,3,2-rfe] CINNOLIN -3-ONES

D.A. Rudenko3, S.N. Shurov8, M.I. Vakhrin3, P.T. Pavlov3, V.I.Karmanovb

Term State University, 15, Bukirev St.,Perm, 614990 E-mail: [email protected]

b Institute of Technical Chemistry Ural branch of Russian Academy of Science

3, Korolev Academic Korolev St., Perm, 614013

E-mail: karmanovvi @rambler. ru

The article concers to synthesis of 5-aryl-8,8-dimethyl-2-tosyl-3,7,8,9-tetrahydropyrido [4,3,2-de] cinnoli n-3-ones

Keywords: 2-aryl-7,7-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquiniline-4-carboxylic acids; tosylhydrazine; 5-aryl-8,8-dimethyl-2-tosyl-3,7,8,9-tetrahydropyrido[4,3,2-de]cinnolin-3-ones