CC BY
61
Жидкова Ю.Ю.1, Майорова А.А.2 ©
1Кафедра технологии лекарств с курсом биотехнологии ГБОУ ВПО Омский государственный медицинский университет;
2
Кафедра эстетической медицины факультета повышения квалификации медицинских
работников Медицинского Института Российский Университет Дружбы Народов
ИССЛЕДОВАНИЕ ВЫБОРА ОПТИМАЛЬНЫХ ГЕЛЕОБРАЗОВАТЕЛЕЙ ДЛЯ ПРОТИВОРУБЦОВОГО НАРУЖНОГО СРЕДСТВА С ЦИКЛОФЕРОНОМ
Аннотация
Статья посвящена исследованиям по выбору оптимального гелеобразователя для наружной лекарственной формы с циклофероном, предназначенной для профилактики образования рубцов, в том числе после косметических инвазивных процедур. Циклоферон на основании данных о фармакологической активности выбран как средство для профилактики и коррекции рубцов в концентрации 5%. Теоретически обоснован выбор наружной лекарственной формы на основе гелей, обладающих увлажняющими свойствами и способностью к пленкообразованию. Экспериментально проведены исследования по технологической совместимости циклоферона с основами. Установлено, что введение циклоферона влияло на стабильность гелей на основе акриловых полимеров, карбоксиметилцеллюлозы, альгината натрия. На основании биофармацевтических исследований in vitro (метод диффузии в агаровый гель) проведен выбор основ для дальнейшего исследования: гель метицеллюлозы 4% и натрий-карбоксиметилцеллюлозы 2%.
Ключевые слова: рубцы, циклоферон, гели, совместимость, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, ксантан .
Keywords: scars, cycloferon, gels, compatibility, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, xantan gum.
Введение. Образование рубцов как следствие хирургических вмешательств или травм трудно предсказуемо. Врачи и пациенты обеспокоены появлением даже малейших рубцов и положительно воспринимают их любое клиническое уменьшение. Эффективность части способов лечения (физических, физиотерапевтических, косметических) была доказана, но некоторые не дают предсказуемых результатов и нуждаются в проверке. Поэтому разработка наружных лекарственных форм для профилактики образования рубцов является задачей актуальной, востребованной, в том числе в эстетической медицине, где рубцы являются возможным осложнением после проведения процедуры пилинга, фототерапии, а также после хирургических вмешательств [3, 1].
Имеются данные о перспективности использования для профилактики и лечения рубцов индукторов интерферона, например, мази имиквимода 5% [1]. Использование в составе противорубцовых средств отечественного препарата циклоферон, являющегося индуктором интерферона, представляет интерес исходя из того, что доказана его эффективность циклоферона и как иммуномодулятора, и как препарата, положительно влияющего на тканевое дыхание, стимулирующего репарацию тканей в условиях гипоксии. Циклоферон оказывает ингибирующее влияние на синтез провоспалительных цитокинов, стимулирует продукцию противовоспалительного цитокина, что еще раз подчеркивает целесообразность его применения в терапии рубцов, так как хроническое воспаление является стимулирующим фактором роста келоидов [6].
© Жидкова Ю.Ю., Майорова А.А., 2015 г.
Исходя из этого, целью исследования явился выбор оптимального гелеобразователя для наружной лекарственной формы циклоферона.
Материалы и методы. В работе использовалась субстанция циклоферон, предоставленная ЗАО «Полисан», г. Санкт-Петербург. Для исследования совместимости циклоферона с гелеобразователями готовили образцы гелей и далее вводили в 90,0 основы 5% раствор циклоферона в воде очищенной 1:1. Приготовленные образцы оценивались по внешним признакам, стабильности после приготовления (визуально оценивали разжижение, расслоение, выпадение осадка), особенностям распределения на коже. Термостабильность оценивали замораживая при -20 °С в течение 12 часов и далее выдерживая 3,5 часа при температуре 40 °С [4].
Результаты и обсуждение. Обязательным фактором предотвращения образования рубцов является ускоренная эпителизация. Имеются сведения, что предпосылки для формирования рубца возникают на второй и третьей стадиях раневого процесса, соответственно фазах грануляции и ремоделирования [1].
Обобщая данные о средствах, применяемых для лечения и профилактики рубцов, а также препаратах циклоферона для наружного применения выбрана концентрация циклоферона 5% [6].
Основные требования к мазям предполагают не только подбор фармакологически активных веществ, но и выбор соответствующей мазевой основы. В конце 2-ой в течение 3-ей стадии раневого процесса, когда запускаются механизмы, способствующие формированию рубцов, не применяют мази, обладающие сильными осмотическими свойствами. В тоже время следует отметить, что большая часть составов для лечения рубцов представлена гелями на основе полимеров - полисилоксанов, карбомера и др., которые, увлажняют очаг воспаления, защищают рану от пересыхания [3, 5]. Гели, в отличие от кремов или мазей на гидрофильной основе не обладают дегидратирующим действием и гиперосмолярными свойствами. Они, как правило, напротив, увлажняют очаг воспаления, верхние слои кожи или слизистой оболочки, защищая рану от пересыхания [5]. А в основе механизма действия противорубцовых гелей полисилоксанов лежит способность образовывать прозрачную защитную пленку, предохраняющую от механического повреждения, улучшающую эластичность и создающую условия, при которых рост рубца останавливается [3].
Исходя из сказанного, при выборе основы для противорубцового средства были использованы растворы гелеобразователей, представленные в таблице.
Таблица 1
Составы основ противорубцовых гелей
Компоненты Состав
1 2 3 4 5 6 7
Ксантан 2,0
Альгинат натрия 4,0
Метилцеллюлоза 4,0
Карбоксиметилцеллюлоза 4,0
Натрий-КМЦ 2,0
Resolcare E 58 1,0
Карбопол 1,0
Натрия гидроксид q.s. q.s.
Вода очищенная До 100,0 До 100,0 До 100,0 До 100,0 До 100,0 До 100,0 До 100,0
Циклоферон - это торговое название меглумина акридонацетата, получаемого смешиванием акридонуксусной кислоты с N-метилглюкамином. По химическому строению акридонуксусная кислота представляет собой плоскую трициклическую
гетероароматическую систему с N-карбоксиметильным заместителем. N-метилглюкамин -соединение, используемое для солюбилизации и стабилизации различных биологических соединений, производное линейного полиспирта (Д-сорбита) [6]. Химическая структура циклоферона позволяет предположить его высокую химическую активность. Поэтому для выбора оптимального гелеобразователя на первом этапе проводили исследование совместимости циклоферона с гелеобразователями после приготовления и после испытания на термостабильность. Результаты представлены в таблицах 2-3.
Таблица 2
Характеристика совместимости циклоферона с основами
Номер образца Описание образца Характеристика нанесения на кожу
1 Г ель желтого цвета с характерной опалесценцией желтого цвета Легко и равномерно распределяется. При высыхании образует эластичную пленку
2 Расслаивание системы на жидкую и более вязкую фазы -
3 Прозрачный гель с легкой опалесценцией желтого цвета Легко и равномерно распределяется, при высыхании образует пленку
4 Прозрачный гель желтого цвета, при хранении в течении суток образуются желтые кристаллы Легко и равномерно распределяется, при высыхании образует пленку
5 Прозрачный гель желтого цвета Легко равномерно распределяется, образует пленку при высыхании
6 Разжижение основы —
7 Разжижение основы —
Характеристика совместимости циклоферона с основами
Таблица 3
Условия тестирования Номер образца
1 2 3 4 5 6 7
После приготовления + + — + — —
После замораживания/наг ревания + - + — + — —
Анализ результатов исследования совместимости компонентов с основами (табл. 2) показал, что введение циклоферона влияло на стабильность гелей на основе акриловых полимеров (карбопол, Resolcare E 58), карбоксиметилцеллюлозы, альгината натрия.
Таким образом, по причине неудовлетворительных результатов из дальнейших исследований были исключены гели акриловых полимеров, альгинат и карбоксиметилцеллюлоза. Дальнейшие исследования проводились по высвобождению циклоферона из гелевых основ 1, 3, 5 in vitro на модели диффузии в 3% агаровый гель. Высвобождение оценивалось по зоне диффузии циклоферона, которая определялась визуально по собственной окраске препарата (зеленовато-желтая) [2]. Результаты
представлены в таблице 4.
Таблица 4
Исследование высвобождения циклоферона из гелевых основ в агаровый цель
Состав
Диаметр окрашенной зоны
1 ч 2 ч 3 ч 4 ч 5 ч 6 ч 9 ч 12 ч 24 ч
1 2 мм 4 мм 4 мм 5 мм 5 мм 5 мм 5 мм 7 мм 8 мм
3 3 мм 5 мм 5 мм 6 мм 6 мм 6 мм 7 мм 8 мм 10 мм
5 3 мм 5 мм 6 мм 6 мм 6 мм 6 мм 7 мм 8 мм 10 мм
Как следует из данных таблицы, наблюдалось равномерное высвобождение в течение времени из всех основ на протяжении 24 часов, хотя после 4 часов отмечалось некоторое замедление. При этом отмечалось некоторое запаздывание высвобождения из ксантанового геля, о чем свидетельствует и диаметр зоны и сохранявшая, в отличие от гелей МЦ и натрий-КМЦ, желтая окраска образца геля в самой лунке.
Вывод. Таким образом, выявлена перспективность использования гелей
карбоксиметилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы и ксантана для наружных лекарственных форм циклоферона противорубцового действия.
Литература
1. Галлямова, Ю.А. Гипертрофические и келоидные рубцы / Ю.А. Галлямова, З.З. Кардашова // Лечащий врач. - 2009. - № 10.
2. Косметические кремы и эмульсии: состав, получение, методы испытаний / Кутц Г., Фрисс С., Хенниг С., Люнц Н.: Пер. с нем.- М: Косметика и медицина, 2004. - 272с.
3. Кремы, мази, гели от рубцов и шрамов // Пластическая хирургия. Косметология. Анти-эйдж: официальный сайт: http://www.tecrussia.ru/.
4. Полимеры в фармации / Под ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина - М.: Медицина, 1985. - 256 с.
5. Рациональное применение мазей / Л.В. Деримедведь [и др.] // Провизор. - 2002. - №1. - С. 20-22.
6. Регистр лекарственных средств (РЛС). [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.rlsnet.ru. - Загл. с экрана.
