CC BY
334
УДК 678.278:541.68:63.(615.022)
ПОЛИКОМПЛЕКСНЫЕ ГЕЛИ НА ОСНОВЕ НАТРИЙ КАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ - НОВЫЕ ПРОЛОНГАТОРЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
© С.Я. Инагамов1, М.Ю. Мухамеджанова2, Г.И. Мухамедов1
1 Ташкентский фармацевтический институт, ул. Айбек, 4д, Ташкент, 1GGG15 (Республика Узбекистан), e-mail: pharmi@bcc.com.uz 2Институт биоорганической химии АН Республики Узбекистан, ул. Мирзо Улугбека, 83, Ташкент, 1GG125 (Республика Узбекистан), e-mail: ibchem@uzsci.net
изучены структурные, физико-химические и технологические свойства поликомплексных гелей на базе натрий карбоксиметилцеллюлозы и мочевиноформальдегидных олигомеров. На основе поликомплексов получены фурацили-новые и дерматолевые лекарственные препараты. изучены теоретические и практические аспекты кинетики высвобождения лекарственного препарата из комплексной основы в опытах «in vitro». Методом НК-спектроскопии исследована природа формирования и взаимодействия поликомплексных гелей с лекарственными субстанциями. Показана возможность обеспечения высокого пролонгирующего действия лекарственных препаратов за счет регулирования молекулярного строения комплексов.
Ключевые слова: полимеры, олигомер, поликомплекс, поликомплексный гель, структура, свойства, применение в фармации.
Введение
Полимерные комплексы (ПК), в частности полиэлектролитные (ПЭК), являются перспективными продуктами в фармации [1, 2] и находят все более широкое применение в качестве загустителей и стабилизаторов суспензий, пролонгаторов действия лекарственных веществ, пленкообразователей для капсул и таблеток, как основа для мазей и других мягких лекарственных форм, поскольку обнаруживают ряд уникальных и наиболее ценных свойств [3].
Возможность независимой вариации условий формирования, соотношения реагентов и их молекулярного строения по существу является основой для управления процессом формирования и получения ПЭК с заданным комплексом свойств.
Весьма интересными и перспективными в этом аспекте представляются макромолекулярные комплексы на основе натрий карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) (полианиона) и синтетических мочевино-формальдегидных олигомеров (МФО) линейного строения (поликатионов), формирующие в водных системах поликомплексные гели (ПКГ).
Большой интерес вызывает уникальная особенность строения систем ПКГ на основе Na-КМЦ и МФО систем, где в результате самоорганизации макромолекул в процессе формирования ПК образуются наноструктуры с регулируемыми наноразмерами [4]. Такая особенность систем ПК создает возможность молекулярного проникновения их лекарственных соединений на клеточном уровне, что позволяет использовать их в качестве носителей лекарственных систем с направленными транспортными свойствами и контролируемым во времени выделением лекарственных препаратов, поскольку наноразмеры молекулярных структур ПК обеспечивают контролируемую доставку лекарства непосредственно в орган-мишень. Возможности достижения высокой терапевтической активности препаратов в мягких лекарственных формах обусловлены уров-
* Автор, с которым следует вести переписку.
нем оптимизации выбора основообразующих и вспомогательных веществ препарата, а также уровнем изучения влияния условий его приготовления и состава на процесс высвобождения лекарственных веществ.
В этом аспекте наиболее перспективными представляются исследования фурацилиновой (0,2%) и дерматоловой (10%) мазей на базе поликомплексных гелей на основе дешевого и доступного местного сырья хлопковой Na-КМЦ с установлением механизма физико-химических взаимодействий между лекарственными и вспомогательными компонентами мазей с целью определения степени биологической доступности лекарственных веществ и степени пролонгирования их лекарственного действия.
В научном плане интерес к данным объектам объясняется сложностью строения комплекса систем этих полимеров, а в практическом плане такие исследования актуальны в связи с возможностью применения данных объектов в фармации как носителей-пролонгаторов лекарственных препаратов.
Экспериментальная часть
В работе использовали очищенную хлопковую Na-КМЦ (продукт Наманганского химического завода) со степенью замещения 70 и степенью полимеризации 450, соответствующую ГОСТ 5.588-70. Вторая компонента поликомплекса относится к азотосодержащим полимерам. Использовали также промышленный МФО с линейным строением марки КФЖ (ГОСТ 14231-78). ПКГ получали смешением двух взаимодействующих компонентов в соответствующих пропорциях и в определенных технологических условиях [5].
Полученная поликомплексная основа для мягких лекарственных форм имеет рН=6,0-7,6.
Структуру полученных продуктов устанавливали, используя методы ИК-спектроскопии. ИК-спектры в интервале 400-4000 см1 регистрировали на спектрофотометрах «Specord-75IR» (Карл Цейсс) и UR-20 (UR-29) (ГДР). Образцы для ИК-спектроскопии готовили в виде таблеток с КВг, пленок на пластинке KRS-5 и пленок толщиной 8-12 мкм. Пленки на пластинке KRS-5 получали испарением растворителя (воды) при комнатной температуре (22-24 °С).
Инфракрасные спектры порошкообразного (измельченного) ПКГ и его смесей с лекарственными веществами снимали также в таблетках с калием бромидом. ИК-спектры образцов регистрировали на спектрофотометрах NIKOLET Magna-560 IR и UR-20 и сравнивали с инфракрасными спектрами лекарственных веществ, использованных в работе.
Биодоступность в опытах in vitro проводили диализом по методу Крувчинского через полупроницаемую мембрану (целлофановую пленку) в 50 мл воды в условиях термостатирования (37 °С). Площадь диализной поверхности S = 9,62 см2, масса мази, наносимой на пленку, - 2,0 г. Количество продиффундировав-шего вещества определяли взятием проб диализата в объеме 5 мл через каждый час в течение времени.
На основе предлагаемых ПКГ были разработаны технологии следующих мазей: фурацилиновой
0,2% и дерматоловой 10% и изучены физико-химические свойства полученных продуктов.
Краткая технология приготовления мазей. Приготовление общей ПК-основы: на 90 г 8%-ного раствора N-КМЦ добавляли 10 г МФО, потом глицерин в количестве 2 г. Далее лекарственный препарат тщательно растирали с частью приготовленной ПК-основы, после чего добавляли остальное количество основы и перемешивали до образования однородной массы. Состав фурацилиновой мази: фурацилин - 0,2 г; поликомплексный гель - 99,8 г. Состав дерматоловой мази: дерматол - 10 г; поликомплексный гель - 90 г.
Обсуждение результатов
Анализ ИК-спектров Na-КМЦ и МФО показывает, что компоненты поликомплексных основ для лекарственных препаратов являются полифункциональными, присутствие в их макромолекулах -NH+ (1290 см-1), -NH2 (1590 см-1) (МФО); -СОО (1410, 1600 см-1), -СООН (Na-КМЦ) групп придает этим полимерам характерные свойства полиэлектролитов. При смешении водных растворов Na-КМЦ и МФО образуются интерполиэлектролитные комплексы, стабилизированные ионными связями между карбоксила-танионами Na-КМЦ и аминогруппами МФО, о чем свидетельствует смещение полос поглощения 1600 и 1410 см-1 на 10-20 см-1 [5].
Наблюдаемые изменения структуры полученных продуктов по мере увеличения в них содержания МФО можно особенно наглядно проследить методом электронной микроскопии (рис. 1). Фибриллярная структура Na-КМЦ с введением МФО претерпевает изменения, сопровождающиеся образованием протяженных клубкообразных пористых структур, соответствующих продукту взаимодействия из нескольких
десятков макромолекул. Размер клубкообразных сферических частиц колеблется в пределах от 200 до 400 А. Дальнейшее увеличение содержания МФО в ПК приводит к формированию гетерогенной структуры, свидетельствующей об образовании двух фаз - поликомплекса и МФО.
Изучены физико-химические и технологические свойства ПК-основы, полученной на базе №-КМЦ и МФО. Экспериментальные данные показали, что исследуемая основа легко наносится на кожу и сохраняет свою гомогенность и стабильность при длительном хранении [5]. Определены качественные показатели: цвет, запах, внешний вид, рН, агрегативная стабильность при центрифугировании и при влиянии температуры, а также срок хранения, который составляет более чем 2 года (табл. 1).
На ПК-основе получены фурацилиновые и дерматоловые мази и изучены их физикохимические и технологические свойства (табл. 2 и 3), из таблиц видно, что все данные соответствуют требованиям нормативно-технических документаций [6, 7].
Одним из основных свойств в лекарствах является кинетика высвобождения лекарственного препарата из основы по требуемой терапевтической программе.
На рисунке 2 представлена теоретическая кинетика высвобождения лекарственного препарата из низкомолекулярной и высокомолекулярной основы. Установлено, что высвобождение лекарственного препарата из низкомолекулярной основы происходит сразу после приема, т.е. при малых временах, а из основы, полученной на базе высокомолекулярного соединения, - малыми дозами в течение более длительных времен [3]. Выделение лекарства из ПКГ при малых значениях времени описывается следующим уравнением [3]:
Рис. 1. Электронно-микроскопические снимки
поверхности №-КМЦ (а), МФО (б) и поликомплексных основ при мольном
соотношении №-КМЦ : МФО = 2 : 1 (в), 1 : 2 (г)
M0
=4
Dt
___2
(1)
где М(; - количество лекарства, выделившегося за время 1, М0 - общее начальное количество лекарства в ПКГ; Б - коэффициент диффузии лекарства в ПКГ; L - расстояние, преодолеваемое лекарством в ПКГ.
Таблица 1. Физико-химические свойства поликомплексных гелей Na-КМЦ и МФО
Стабильность Пленкооб- разование, мин
Состав Внешний вид рН (1 : 10) (норма б,5-7,б) при нагревании (40+0,2 °С) при замораживании (-10+0,2 °С) Срок хранения, г
Na-КМЦ Желтоватая масса, имеющая своеобразный запах 7,2 нестабильный нестабильный 8-10 0,5
Na-КМЦ -МФО Бело-желтоватая масса, имеющая своеобразный запах б,8 стабильный стабильный 5-8 2,25
Na-КМЦ -МФО -глицерин Бело-желтоватая масса, имеющая своеобразный запах 7,б стабильный стабильный б-8 2,5
При больших значениях времени:
M1
M0
= 1 -
л
exp
-л
е 2 У
В любой простейшей системе «ПКГ + лекарство», в которой не происходит дополнительных явлений, таких как эрозия или деструкция полимера, любое взаимодействие между компонентами абсолютно корректно описывается этими двумя кинетическими уравнениями.
Первый этап выделения лекарства: 60 масс. %;
( М, ^
т.с.0 < —- < 0,6
М 0
согласно уравнению 1.
Второй этап выделения лекарства: 40 масс. %;
т.с.0 < М < 1,0
I М0 У
согласно уравнению 2.
Экспериментальные данные по изучению поликомплексного геля, полученного на основе Na-КМЦ и МФО, подтверждают изложенные теоретические данные.
На рисунках 3 и 4 показана кинетика высвобождения лекарств из фурацилиновых и дерматоловых мазей на основе ПКГ. из них видно, что из высокомолекулярных основ лекарственный препарат выделяется в более продолжительные времена, т.е. мази на основе ПГК обладают пролонгированными действиями. В процессе высвобождения фурацилина из ПГК независимо от состава наблюдаются определенные закономерности. Анализ кинетики высвобождения лекарственных препаратов фурацилиновых и дерматоловых мазей показывает, что кинетика высвобождения лекарственных веществ в диализатах более интенсивно происходит в первые периоды диализа в образцах Na-КМЦ - фурацилин и вазелин - фурацилин (рис. 3), а также в образцах Na-КМЦ - дерматол и вазелин - дерматол (рис. 4). А в образцах Na-КМЦ - МФО - фурацилин, Na-КМЦ - МФО - глицерин - фурацилин и Na-КМЦ - МФО - дерматол, Na-КМЦ и МФО - глицерин - дерматол происходит медленное вытеснение лекарственных частиц в диализат (рис. 3 и 4). Медленное высвобождение лекарственных веществ из слоев основы обеспечивает пролонгирующее действие.
Таблица 2. Физико-химические и технологические свойства фурацилиновой мази, полученной на основе №-КМЦ и МФО
Состав основы* рн Стабильность при Размер частиц (не Время пленкообра- Срок
нагревании замораживании более 1б0 мкм) зования, мин хранения, г
Ыа-КМЦ + фура-цилин 7,2 нестабильный нестабильный 152,5 10-12 0,5
Ыа-КМЦ + МФО + фурацилин 7,3 стабильный стабильный 149,б 5-8 2
ЫаКМЦ + МФО + глицерин + фурацилин 7,4 стабильный стабильный 150,3 5-8 2,2
* Внешний вид - желтая масса, имеющая своеобразный запах.
Таблица 3. Физико-химические и технологические свойства дерматоловой мази на основе №-КМЦ и МФО
Состав основы* рн Стабильность при Размер частиц (не Время пленкообра- Срок
нагревании замораживании более 1б0 мкм) зования, мин хранения, г
Ка-КМЦ - дерматол 7,01 нестабильный нестабильный 155 8-12 0,5
Ыа-КМЦ - МФО - дерматол 7,2 стабильный стабильный 158 5-7 2,2
Ыа-КМЦ - МФО - глицерин дерматол 7,б стабильный стабильный 15б б-8 2,25
* Внешний вид - желтая масса, имеющая своеобразный запах.
Максимальная концентрация фурацилина содержится в диализате через 8 ч для составов Na-КМЦ -фурацилин и вазелин - фурацилин, через 1б ч для составов Na-КМЦ - МФО - фурацилин и Na-КМЦ -МФО - глицерин - фурацилин. Для 10%-ной дерматоловой мази, приготовленной на поликомплексной основе Na-КМЦ и МФО, наблюдается лучшая, полная высвобождаемость лекарственного препарата с пролонгированным действием по сравнению с мазями на основе Na-КМЦ и вазелина [8, 9].
Рис. 2. Ключевое отличие выделения лекарства из низкомолекулярной и высокомолекулярной основы
Рис. 3. Кинетика высвобождения фурацилина
из мазей
Рис. 4. Кинетика высвобождения дерматола из мазей
Проведенные исследования позволили сделать вывод о том, что благодаря медленному высвобождению лекарственных веществ из слоев основы ПГК мази обладают высоким пролонгирующим действием по сравнению с исходным раствором ПК, а наибольшая полнота высвобождения лекарственных препаратов из поликомплексного геля Na-КМЦ - МФО - глицерин явилась аргументом для рекомендации его в качестве мазевой основы [10].
Для выявления характера взаимодействия лекарственных веществ с ПКГ оценены инфракрасные спектры пленок ПКГ и его смесей с лекарственными веществами. Установлено, что в области 1300-1700 см-1 наряду с поглощением активных групп ПКГ Na-КМЦ и МФО наблюдаются полосы поглощения фурацилина и дерматола, соответствующие по положению и относительной интенсивности полосам поглощения лекарственной субстанции. Показано, что спектры мазей по сравнению с ИК-спектрами геля практически не изменяются при добавлении лекарственных веществ.
Выводы
Впервые предлагается новая гелевая композиция на основе Na-КМЦ - МФО и Na-КМЦ - МФО -глицерин, в которой благодаря оптимальному сочетанию компонентов, регулируемому молекулярному строению полимерного комплекса в результате самоорганизации макромолекул в процессе его формирования образуются структуры с регулируемыми размерами. Показана возможность использования гелей ПК на основе Na-КМЦ - МФО в качестве лекарственных систем с направленными транспортными свойствами и контролируемым выделением лекарственных препаратов.
Специфичность молекулярного строения изученных гелевых структур обеспечивает высокое пролонгирующее действие лекарственных препаратов благодаря их медленному высвобождению из слоев основы ПГК. Мази с использованием ПГК обладают высоким пролонгирующим действием по сравнению с мазями на низкомолекулярных основах, а наибольшая полнота высвобождения лекарственных препаратов из ПГК «Na-КМЦ - МФО - глицерин» явилась аргументом для рекомендации его в качестве мазевой основы. С использованием ПГК получены фурацилиновые и дерматоловые мази и изучены их физикохимические и технологические свойства, соответствующие требованиям нормативно-технических документаций.
Список литературы
1. Зезин А.Б., Эльцефон Б.С., Рудман А.Р., Венгерова А.Н., Калюжная Р.И., Валуева С.П., Копылова Е.М., Чепу-ров А.К., Кфимов В.С., Кабанов В.А. Интерполимерные комплексы - биосовместимые полимерные материалы и проблема тормборзистентности // Химико-фармацевтический журнал. 1987. №7. С. 788-801.
2. Кеменова В.А., Мустафин Р.И., Алексеев К.В., Скородинская А.М., Зезин А.Б., Тенецова А.И., Кабанов В.А. Применение интерполимерных комплексов в фармации // Фармация. 1990. №3. С. 80-88.
3. Сулейманов И.Э., Будтова Т.В., Искаков Р.М., Батирбекова Е.О., Жубанов Б.А., Бектуров Е.А. Полимерные гидрогели в фармацевтике. Алматы, СПб., 2004. 210 с.
4. Кабанов В.А., Паписов И.М. Комплексообразование между комплементарными синтетическими полимерами и олигомерами в разбавленных растворах // Высокомолекулярные соединения. А. 1979. Т. 21, №2. С. 243-281.
5. Иногамов С.Я. Исследование реологических свойств поликомплексов карбоксиметилцеллюлозы с мочевино-формальдегидными олигомерами как основ для лекарственных препаратов // Фармацевтический вестник Узбекистана. 2006. №1. С. 30-33.
6. Государственная фармакопея. XI изд. М., 1990. Вып. 1.
7. Государственная фармакопея. XI изд. М., 1990. Вып. 2.
8. Тенцова А.И., Алюшин М.Т. Полимеры в фармации. М., 1985. С. 50-81.
9. Иванова Л.И., Сыченикова И.А., Кондратьева Т.С. Коллаген в технологии лекарственных форм. М., 1984. 112 с.
10. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и производства мазей. М., 1980. С. 154.
Поступило в редакцию 14 февраля 2010 г.
После переработки 26 апреля 2011 г.
