CC BY
64
А.С. Тихомиров1, А.Е. Щекотихин1, Л.Г. Деженкова1, А.А. Штиль2, М.Н. Преображенская1 ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЯ В ПОЛОЖЕНИИ 2
НА БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ АНТРАФУРАНДИОНОВ
1ФГБУ «НИИНА им Г. Ф. Гаузе» РАМН, Москва 2ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
Введение. Производные антра[2,3-й]фуран-5,10-дион-3-карбоксамида обладают высокой цитотоксичностью (Патент РФ №2412166), причем одно из соединений этого ряда (ЛХТА-2034) проходит углубленные доклинические исследования.
Цель исследования. Изучение влияния заместителя в положении 2 новых аналогов антрафурандиона ЛХТА-2034 на способность блокировать рост опухолевых клеток и работу топоизомеразы I.
Материалы и методы. Новые 2-незамещенные аналоги ЛХТА-2034 Я- и ^-изомеры 4,11-дигидроксиантра[2,3-й]фуран-5,10-дион-3-карбоксамида (ЛХТА-2180, 2181) синтезированы из соответствующей кислоты по схеме, описанной ранее (А.С. Тихомиров и др., ХГС, 2013, 2, 264). Цитотоксичность соединений определяли в МТТ-тесте на линиях клеток лейкоза мышей Ь-1210, карциномы шейки матки человека ИеЬа и Т-лимфоцитов человека СЕМ. Влияние на активность топоизомеразы I (топо I) (Promega, И8Л) изучали в реакции релаксации су-перскрученной плазмиды рБК322 (РегтеШБ, Литва).
Результаты. Установлено, что дезметилирование положения 2 гетероцикла ЛХТА-2034 приводит к небольшому снижению цитотоксичности, а также снижает растворимость соединений. Показано, что ^-изомер (ЛХТА-2181) обладает большей антипролиферативной активностью в отношении всех тестируемых линий опухолевых клеток, чем Я-изомер (ЛХТА-2180). Изучение влияния соединений на работу топо I показало, что новые антра-фурандионы (ЛХТА-2180, 2181) превосходят в способности ингибировать активность этого фермента соединение-лидер ЛХТА-2034. ^-Изомер ЛХТА-2181 демонстрирует большую активность в отношении топо I, чем Я-изомер ЛХТА-2180.
Выводы. Удаление метильной группы в положении 2 производных 4,11-дигидроксиантра[2,3-й]фуран-5,10-дион-3-карбоксамида снижает цитотоксическую активность и растворимость соединений. Антипролифератив-ная активность новых производных ЛХТА-2180 и ЛХТА-2181 коррелирует со способностью ингибировать то-поизомеразу I.
Работа выполнена в рамках государственного контракта Министерства промышленности и торговли РФ № 12411.1008799.13.007, шифр «2.1 Топоизомеразы 2012».
Н.П. Ткаченко, И.А. Замулаева, М.А. Каплан, Е.И. Селиванова, С.А.Макаренко
ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМА СИСТЕМНОЙ ФДТ С ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОМ ФОТОЛОН
ФГБУ МРНЦМинистерства здравоохранения РФ, Обнинск
Введение. Накапливается клинический опыт использования системной фотодинамической терапии (ФДТ) при лечении онкологических больных. Вместе с тем механизмы действия системной ФДТ практически не исследованы, включая возможное влияние на циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК), количество которых является информативным показателем эффективности различных методов противоопухолевой терапии.
Задачи исследования. Изучение количества ЦОК в разные сроки после системной ФДТ и выявление одной из форм клеточной гибели (апоптоза) этих клеток.
Материалы и методы. Системная ФДТ проведена 19 пациентам с раком молочной железы, легких, кожи. Фотосенсибилизатор хлоринового ряда Фотолон вводили внутривенно (1,5 мг/кг), одновременно проводилось лазерное облучение крови (Х=661 нм, Р=20 мВт, 1=50 мин). Относительное количество (частоту) ЦОК определяли через 6 часов, 1, 3, 7 суток после сеанса ФДТ. ЦОК были идентифицированы по иммунофенотипу СБ32б+СБ45-с помощью проточной цитометрии. Среди ЦОК определена доля апоптотических Аннексин+Хёхст33256- клеток. Результаты и выводы. В течение первых трех суток после ФДТ отмечалось статистически значимое уменьшение частоты ЦОК (Я=-0,98; р=0,01), в последующем - сохранение этого показателя на стабильном уровне до конца периода наблюдения (7 суток). Больные были поделены на две подгруппы: I (N=10) - с относительно высокой (>5,0*10-4) и II (N=9) - низкой (<5,0*10-4) частотой ЦОК до лечения. В I подгруппе наблюдалось уменьшение средней частоты ЦОК примерно в 2 раза в течение 3 суток после ФДТ, а затем сохранение этого показателя на достигнутом уровне до конца наблюдения. Во II подгруппе с исходно низкой частотой ЦОК не наблюдалось существенных изменений среднего значения изучаемого показат-4еля, хотя ч-е4рез 6 часов после воздействия отмечена тенденция к повышению исходной частоты ЦОК с 2,3* 10-4 до 3,5*10- (р=0,20). При уменьшении частоты ЦОК апоптотическая гибель увеличивалась через 6 часов после воздействия и сохранялась на этом уровне до конца срока наблюдения. Таким образом, выявлено, что после сеанса системной ФДТ происходит уменьшение частоты ЦОК. Возможно, основной причиной уменьшения частоты ЦОК является их гибель, в том числе путем апоптоза. Причины повышения частоты ЦОК, отмеченного у части больных, требуют дальнейшего исследования.
Работа выполнена при финансовой поддержке Гранта РФФИ №13-04-01721.
№ 2/том 12/2013
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
