Цитотоксические свойства нитрозильного комплекса железа с тиофенолилом Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

52

ТЕЗИСЫ

МАТЕРИАЛЫ XI ВСЕРОССИЙСКОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ..

Т.С. Ступина1. И.И. Малова2, И.В. Балалаева2, Н.А. Санина1. А.А. Терентьев1 ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

НИТРОЗИЛЬНОГО КОМПЛЕКСА ЖЕЛЕЗА С ТИОФЕНОЛИЛОМ

1 Институт проблем химической физики РАН, Черноголовка

2Нижегородский государственный университет им. Н. И. Лобачевского, Нижний Новгород

Железосерные кластеры широко распространены в живой природе. Белки, содержащие железосерные кластеры, обнаруживаются у всех живых организмов, от бактерий до млекопитающих. Нарушение сборки железосерных кластеров и функций железосерных белков приводит к возникновению заболеваний, связанных с нарушением энергопродукции, дисфункцией митохондрий и антиоксидантной системы.

Монооксид азота обладает широким спектром биологического действия, поскольку взаимодействует с самыми разными молекулами и изменяет активность многих ферментов. Влияние монооксида азота на такие процессы, как клеточное деление и клеточная гибель, его участие в оксилительном стрессе и внутриклеточной передаче сигнала создает основу для возможного применения NO доноров для терапии различных заболеваний, включая онкологические. Нами были исследованы цитотоксические свойства NO-донора - нитрозильного [2Fe-2S] комплекса с фенильными лигандами (комплекс Ph). Показана NO-донирующая способность комплекса Ph и исследована его цитотоксичность для опухолевых клеток разных линий. Показано, что комплекс Ph вызывает гибель опухолевых клеток HeLa и H1299. При использовании комплекса Ph в комбинации с цисплатином показан синергизм их цитотоксического действия. Исследование каспазозави-симой деградации поли(АДФ-рибоза)-полимеразы показало, что гибель клеток HeLa при действии комплекса Ph происходит по механизму апоптоза. В клетках MCF7 комплекс Ph вызывает индукцию экспрессии белка p53 и изменение его молекулярной массы.

А.С. Тихомиров1, А.Е. Щекотихин1, Л.Г. Деженкова2, А.А. Штиль2 БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ АНТРАФУРАНДИОНА,

СОДЕРЖАЩИХ КАРБОКСАМИДНУЮ ГРУППУ В ПОЛОЖЕНИИ 2

ФГБУНИИНА им. Г.Ф. Гаузе РАМН, Москва 2ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Введение. Ранее был описан ряд производных 2-алкил-4,11-диаминоантра[2,3-й]фуран-5,10-диона и показана важная роль заместителя в положении 2 в способности блокировать внутриклеточные мишени и цитотоксических свойствах.

Цель работы. Исследование влияния карбоксамидной группы в положении 2 производных 4,11-диаминоантра[2,3-й]фуран-5,10-диона на цитотоксические свойства.

Материалы и методы. Новые производные 4,11-диаминоантра[2,3-й]фуран-5,10-дион-2-карбоксамида (ЛХТА-2041, 2042) были синтезированы из соответствующей кислоты, описанной ранее (А. С. Тихомиров и др., ХГС. 2011. С. 1464). Ингибирование топоизомеразы I (топо I, Promega, USA) определяли в реакции релаксации суперскрученной ДНК (плазмида pBR322, Fermentas, Литва). Цитотоксичность соединений определяли на линиях клеток HeLa и Т-лимфоцитах человека (CEM). Влияние на активность теломера-зы исследовали методом TRAP-assay.

Результаты. Установлено, что введение карбоксамидной группы в положение 2 производных 4,11-диаминоантра[2,3-й]фуран-5,10-диона приводит к снижению цитотоксичности ЛХТА-2041, 2042 более чем на два порядка (>100 мкМ), по сравнению с 2-метильным аналогом (ЛХТА-1816). Уменьшение цитотоксических свойств этих соединений, видимо, связано со снижением ингибирующей активности внутриклеточной мишени - топо I, поскольку введение карбоксамидной группы значительно снижает активность ингибирования топо I. Аналогично снижение активности наблюдается и в отношении другой потенциальной мишени 4,11-диаминоантра[2,3-й]фуран-5,10-дионов - теломеразы. Однако, обнаружено, что введение карбоксамидной группы в положении 2 приводит к увеличению противовирусной активности антрафурандиона в отношении Coxsackie B4 вируса и вируса простого герпеса, резистентного к ацикловиру. Так, противовирусная активность (EC50) производного ЛХТА-2042 превышает активность ацикловира и рибавирина на 1-2 порядка.

Выводы. Введение карбоксамидного заместителя в положение 2 производных 4,11-диаминоантра[2,3-й]фуран-5,10-диона приводит к снижению цитотоксических свойств и появлению противовирусной активности.

№ 2/том 11/2012

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ