Исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Питаван и Ливазо Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

DOI: 10.24412/2076-4189-2021-12345 КЛИНИЧеСКаЯ фарМаКОЛОГИЯ

Исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Питаван и Ливазо

И.С. Родюкова, Е.И. Исаченко, Т.В. Горохова

Биодоступность и биоэквивалентность препаратов Питаван и Ливазо изучались в открытом рандомизированном перекрестном трехэтапном, с частично повторным (репликативным) дизайном исследовании, включавшем 45 здоровых добровольцев. Образцы плазмы крови участников анализировали валидированным методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. 90% доверительные интервалы для параметров АиС0_, и Стах находились в пределах 80-125% (94,61-104,05 и 92,30-107,76 соответственно), таким образом, был сделан вывод о биоэквивалентности двух препаратов. Результаты сравнительной оценки данных о нежелательных явлениях при применении лекарственных препаратов Питаван и Ливазо у здоровых добровольцев натощак позволили сделать вывод, что исследуемый и референсный препараты сравнимы по показателям безопасности и переносимости. Ключевые слова: питавастатин, Питаван, Ливазо, фармакокинетика, биоэквивалентность.

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смертности во всем мире, несмотря на существенный прогресс в области их профилактики. Согласно данным Росстата, на 2020 г. смертность от ССЗ составила 620,7 на 100 тыс. населения, а абсолютные потери - более 800 тыс. человек [1]. Сердечно-сосудистые заболевания представляют собой значительное экономическое бремя для общества и здравоохранения, что обусловливает необходимость эффективного подхода к профилактике осложнений, связанных с ними. Важность профилактики ССЗ сложно переоценить как в целом в популяции, так и для каждого конкретного человека.

В России чрезвычайно высока распространенность факторов риска, ответственных за развитие, прогрессиро-вание и преждевременную смертность от ССЗ. Примерно 1/3 населения РФ имеет очень высокий сердечно-сосудистый риск [2]. Повышенный уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) - один из основных факторов риска развития ССЗ. По данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской

Ирина Сергеевна Родюкова - канд. мед. наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, зам. гл. врача по терапевтической помощи ГБУЗ "Городская клиническая больница им. В.П. Демихова" Департамента здравоохранения города Москвы.

Елена Игоревна Исаченко - канд. мед. наук, ведущий менеджер по клиническим исследованиям стратегических препаратов АО "Сервье", Москва. Татьяна Владимировна Горохова - канд. мед. наук, медицинский менеджер АО "Сервье", Москва. Контактная информация: Родюкова Ирина Сергеевна, irina.rodyukova@gmail.com

Федерации), частота гиперлипидемии (ГЛП) в различных регионах России достигает 60% [3]. При этом уровень ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л встречается у 22,1% населения, 2,60-3,39 ммоль/л - у 30,3%, 3,30-4,19 ммоль/л - у 27,0%, 4,20-4,89 ммоль/л - у 20,6% и >4,9 ммоль/л (при этом уровне требуется исключение семейной ГЛП) - у 7,7%. В исследовании EUROASPIRE IV, выполненном в 24 европейских странах, включая Россию, статины принимали 87% пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), но целевые уровни ХС ЛПНП были достигнуты только у 20% [4]. Среди главных причин высокой распространенности ГЛП можно выделить недостаточную эффективность назначаемой ги-полипидемической терапии и низкую приверженность пациентов лечению. Результаты метаанализов подтверждают, что снижение уровня ХС ЛПНП - это основное условие получения клинической пользы в профилактике ССЗ и их осложнений вне зависимости от подходов к его снижению [5]. Основным классом лекарственных средств для лечения пациентов с атерогенными ГЛП являются статины. Согласно данным крупного метаанализа Cholesterol Treatment Trialists', включавшего 170 тыс. пациентов из 26 рандомизированных клинических исследований, снижение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л обеспечивает пропорциональное уменьшение общей смертности на 10%, смерти от ИБС - на 20%, риска любых сердечно-сосудистых осложнений - на 23%, суммарного риска нефатального инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти - на 21% [5].

На сегодняшний день статины остаются "золотым стандартом" медикаментозной профилактики сердечно-сосудистых осложнений при лечении гиперхолестеринемии как самой частой формы нарушений липидного обмена [6-8]. В отечественной практике для лечения гиперхолесте-ринемии уже много лет применяются аторвастатин, розу-вастатин, ловастатин, правастатин, флувастатин и симва-статин. Подобно другим статинам, питавастатин дозозави-

с

Скрининг

ТЯЯ

ЯТЯ

ЯЯТ

I период

Прием препарата Т

Прием препарата R

Прием препарата R

1-й день

Госпитализация

1-4-й день

Забор проб

Период отслеживания НЯ/СНЯ

Клиническая часть

39 дней

II период

Прием препарата R

Прием препаратаТ

Прием препарата R

7-й день

Госпитализация

8-11-й день

Забор проб

III период

Прием препарата R

Прием препарата R

Прием препаратаТ

14-й день

Госпитализация

15-18-й день

Забор проб

Контроль

14 дней

10 ч 72 ч

10 ч 72 ч

10 ч 72 ч 7 дней

Рандомизация

7 сут

7 сут

Завершение исследования

Рис. 1. Дизайн исследования. СНЯ - серьезные НЯ.

симым образом ингибирует фермент ГМГ-КоА-редуктазу (3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза) в печени, блокируя тем самым синтез эндогенного ХС в ге-патоцитах [9]. Препарат впервые был зарегистрирован в 2003 г в Японии, в 2010 г - в США, в 2011 г. - в Европе. Рекомендованные дозировки: 1, 2 и 4 мг/сут [9]. В 2015 г. питавастатин был зарегистрирован в России (Ливазо, "Рекордати Ирландия Лтд.", Ирландия) [9].

Целью настоящего исследования являлась оценка биоэквивалентности воспроизведенного препарата Питаван (АО "Сервье", Россия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг, и оригинального препарата Ливазо ("Рекордати Ирландия Лтд.", Ирландия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг, для дальнейшей регистрации Питавана в странах-членах Евразийского экономического союза (ЕАЭС).

В задачи исследования входили описание и изучение фармакокинетических параметров и относительной биодоступности исследуемого препарата и препарата сравнения; оценка биоэквивалентности исследуемого препарата и препарата сравнения на основе статистического анализа фармакокинетических данных; сравнительный анализ данных о нежелательных явлениях (НЯ) при применении лекарственного препарата Питаван и лекарственного препарата Ливазо.

Материал и методы

В исследовании использовался стандартный для работ по изучению биоэквивалентности перекрестный дизайн, так как ожидалось, что изменчивость у одного добровольца будет меньше изменчивости между разными добровольцами (каждый доброволец служил контролем самому себе). С точки зрения целей исследования необходимость плацебо-контроля отсутствовала. Было проведено открытое рандомизированное перекрестное трехэтапное, с частично повторным (репликативным) дизайном исследование

относительной биодоступности и биоэквивалентности лекарственных средств в условиях приема натощак внутрь у здоровых добровольцев - мужчин и женщин.

Каждый доброволец, включенный в фармакокинетиче-скую популяцию, участвовал в 3 периодах исследования и получал препараты исследования в последовательности, определенной схемой рандомизации. Участники были ран-домизированы в группы с одной из следующих последовательностей приема препаратов: TRR (Питаван, Ливазо, Ливазо), RTR (Ливазо, Питаван, Ливазо) и RRT (Ливазо, Ливазо, Питаван). Между I и II периодами и II и III периодами приема препаратов были периоды "вымывания" длительностью 7 сут (рис. 1).

До включения в исследование и проведения каких-либо процедур, связанных с исследованием, здоровые добровольцы были ознакомлены с информацией об исследовании и подписали форму информированного согласия.

На этапе скрининга проводился сбор исходной информации о каждом добровольце, включая медицинский анамнез, антропометрические данные, сведения о недавней (за последние 30 дней) и сопутствующей терапии, осуществлялось физикальное обследование по основным органам и системам, выполнялись лабораторные и инструментальные исследования. Только здоровые добровольцы, отвечающие всем критериям включения и не имеющие критериев исключения в соответствии с протоколом исследования, могли принять участие в исследовании и были рандомизированы в группы приема исследуемых препаратов. Таким образом, было скринировано 63 здоровых добровольца мужского и женского пола в возрасте от 18 до 45 лет, вошло в исследование 45 добровольцев.

Исследование включало следующие этапы:

- скрининг;

- клинический этап (3 периода исследования);

- этап "вымывания";

- визит завершения.

Процедуры скрининга выполнялись только после подписания информированного согласия. Этот этап мог длиться до 14 сут.

На клиническом этапе исследования добровольцы госпитализировались в стационар не менее чем за 12 ч до каждого приема препарата в каждом периоде исследования (MII). В каждом периоде исследования госпитализация длилась не менее 36 ч (12 ч до и не менее 24 ч после приема препарата). В течение всего периода госпитализации добровольцы находились под круглосуточным медицинским наблюдением. Во время госпитализации контролировалось состояние субъектов исследования, оценивались основные жизненные показатели. Перед каждой госпитализацией и на визитах проводился полный клинический осмотр.

Забор образцов крови и иные процедуры исследования, проводимые через 48 и 72 ч после приема препаратов в каждом периоде исследования, осуществлялись амбула-торно.

Продолжительность этапа "вымывания" между периодами составляла 7 сут между днями приема препаратов.

Визит завершения проводился по окончании процедур последнего периода исследования.

В каждом периоде исследования проводился забор образцов крови для построения фармакокинетической кривой: на фазу первоначального возрастания концентрации препарата в крови (в интервале от 15 мин до 1 ч после приема исследуемого препарата либо препарата сравнения) приходилось 4 временные точки, на фазу снижения концентрации препарата (в течение 72 ч после приема исследуемого препарата либо препарата сравнения) -15 временных точек.

День, в который осуществлялся визит завершения, считался днем окончания участия добровольца в исследовании. Общая продолжительность исследования для каждого добровольца составляла не более 39 сут.

Клинический этап исследования был проведен в ГБУЗ "Городская клиническая больница им. В.П. Демихова" Департамента здравоохранения города Москвы. Главный исследователь - врач клинический фармаколог И.С. Ро-дюкова.

Аналитический этап исследования был проведен в ООО "Экзактэ Лабс".

Биоаналитический метод

До начала анализа образцов был разработан и вали-дирован биоаналитический метод для определения пита-вастатина в плазме крови человека с гепарином лития с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Нижний предел количественного определения питавастатина в плазме крови человека составил 0,2 нг/мл.

Анализируемые

фармакокинетические параметры

Основные фармакокинетические параметры: А11С0-, (площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время от момента приема препарата до момента последнего забора крови, при котором концентрация препарата равна или выше нижнего предела количественного определения) и Стах (максимальная концентрация в плазме крови). Дополнительные фармакокинетические параметры: АиС0-я (площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время, рассчитанная от нуля с момента приема препарата до бесконечности), К (константа скорости элиминации из плазмы крови), ^ (время достижения максимальной концентрации) и (период полувыведения из плазмы).

Биоэквивалентность между исследуемым препаратом Питаван (АО "Сервье", Россия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг, и препаратом сравнения Ливазо ("Рекордати Ирландия Лтд.", Ирландия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг, считалась установленной, если 90% доверительный интервал (ДИ) для отношений средних геометрических значений площади под фармакокинетической кривой (И, максимальной концентрации (Г) находился в следующих диапазонах:

80,00 < Г (%) < 125,00; 80,00 < Г (%) < 125,00.

Статистический анализ

Фармакокинетика. Статистический анализ был проведен, исходя из предположения о логнормальном распределении Аис и Стах. Сравнение средних значений параметров для исследуемого препарата и препарата сравнения проводилось на основе мультипликативной модели, а 90% ДИ строились для отношений соответствующих средних значений. После проведения логарифмического преобразования эти показатели анализировались с помощью дисперсионного анализа (ANOVA).

Безопасность. Параметры безопасности обрабатывались, систематизировались, описывались количественно с использованием показателей описательной статистики, с наглядным представлением в форме таблиц. Количественное описание в абсолютных и относительных единицах данных по НЯ представлено в виде таблиц.

Результаты исследования

Фармакокинетические параметры

Согласно задачам исследования, основными интересующими переменными были фармакокинетические параметры исследуемого препарата и препарата сравнения. Для всех включенных в исследование добровольцев были проанализированы демографические и антропометрические показатели, а также данные оцениваемых параметров безопасности и фармакокинетики. Рандомизация добровольцев по последовательностям приема исследуемых

с

Таблица 1. Фармакокинетические параметры питавастатина (1од-преобразованные значения)

Параметр RRT/RTR/TRR, п LSM Отношение геометрических средних 90% ДИ Границы приемлемости CVWR

T R

Ln (ДиС0-ж) 15/13*/15 313,4 315,0 99,48 94,97-104,21 80,0-125,0 -

Ьп (ДиС0-,) 15/13*/15 303,1 305,5 99,21 94,61-104,05 80,0-125,0 -

_П (Стах) 15/13*/15 109,0 109,3 99,73 92,30-107,76 80,0-125,0 27,89

* Из фармакокинетической популяции до начала анализа биообразцов были исключены 2 добровольца ввиду развития у них НЯ. Обозначения: 1_п - логарифмически преобразованный параметр, LSM - генеральное среднее.

препаратов (ТЯЯ/ЯТЯ/ЯЯТ) осуществлялась в соотношении 1 : 1 : 1 при помощи специализированного программного комплекса.

На рис. 2 представлена динамика изменений концентраций питавастатина в плазме крови у здоровых добровольцев после приема препаратов Ливазо ("Рекордати Ирландия Лтд.", Ирландия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг, и Питаван (АО "Сервье", Россия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг.

Препараты считаются биоэквивалентными по параметрам Стах и ДиС0_,, если 90% ДИ находится в пределах 80,00-125,00% (для параметра Ста< в данном случае границы не подлежали расширению, так как CVWR (коэффициент вариации для препарата сравнения) не превысил 30%). Таким образом, на основании данных, представленных в табл. 1, можно сделать вывод о биоэквивалентности исследуемого препарата Питаван (АО "Сервье", Россия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг, и препарата сравнения Ливазо ("Рекордати Ирландия Лтд.", Ирландия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг.

Полученные данные удовлетворяют критериям Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарст-

—©—Т

Рис. 2. Усредненные фармакокинетические кривые питавастатина в образцах плазмы добровольцев после приема исследуемых препаратов (график в линейном масштабе).

венных препаратов в рамках ЕАЭС [10], поскольку 90% ДИ параметров ДиС0_, и Стах лежат в пределах оговоренных границ приемлемости. 90% ДИ для ДиС0_„ также лежат в пределах 80,00-125,00%, что свидетельствует об обоснованности выводов.

Безопасность

В ходе исследования в качестве НЯ регистрировались все отклонения от нормы лабораторных показателей, показателей жизненно важных функций, результатов инструментальных исследований.

Все НЯ были легкой степени тяжести, разрешались без применения сопутствующей терапии и не влияли на метаболизм исследуемых препаратов. Серьезных НЯ не зарегистрировано.

В общей сложности было зарегистрировано 21 НЯ у 10 здоровых добровольцев: 10 НЯ у 3 добровольцев в периоде приема препарата Питаван (АО "Сервье", Россия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг, и 11 НЯ у 7 добровольцев в периоде приема Ливазо ("Рекордати Ирландия Лтд.", Ирландия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг (табл. 2).

Одно из 21 НЯ представляло собой артериальную гипотонию (снижение артериального давления, слабость), связанную с процедурами протокола (забором крови) в периоде приема препарата сравнения.

Большинство НЯ (20 из 21) представляли собой отклонения лабораторных показателей в общем анализе крови, биохимическом анализе крови или общем анализе мочи.

Три из 21 НЯ представляли собой анемию: по мнению исследователя, возникновение анемии, возможно, было связано с процедурами исследования (забором фармако-кинетических образцов крови), но исключить связь НЯ с исследуемыми препаратами не представляется возможным в связи с тем, что данное явление указано в инструкции по применению препарата сравнения и в Брошюре исследователя. Следует учитывать, что общее количество крови (включая анализы крови на выявление отклонений лабораторных показателей (общий, биохимический, на гемо-трансмиссивные инфекции) и фармакокинетику), взятое у каждого добровольца в период исследования, составляло 439 мл. Данные НЯ (анемия) были выявлены на визите за-

вершения исследования и самостоятельно разрешились в течение 8 дней.

В инструкции по медицинскому применению препарата сравнения (Ливазо) и в Брошюре исследователя указаны, в частности, следующие возможные НЯ, связанные с приемом питавастатина и имеющие отношение к отклонениям лабораторных показателей: анемия, повышение активности креатинфосфокиназы, нарушение функции печени. Следует учитывать имеющиеся ограничения для анализа данных по безопасности при проведении исследования сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности: участие здоровых добровольцев, разовые приемы препаратов, небольшое количество участников и небольшое количество НЯ, которые регистрировались без учета мнения исследователей относительно клинической значимости отклонений лабораторных показателей. В развитии зарегистрированных НЯ у здоровых добровольцев могли играть роль различные факторы.

Специфичных лекарственных НЯ при проведении исследования выявлено не было. Новых данных по безопасности препаратов исследования также не получено.

Обсуждение

На основании анализа фармакокинетических данных исследования сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Питаван (АО "Сервье", Россия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг, и Ливазо ("Рекордати Ирландия Лтд.", Ирландия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг, проведенного с участием здоровых добровольцев, при однократном приеме натощак, можно сделать вывод, что препараты являются биоэквивалентными, поскольку при мощности теста для первичных фармакокинетических параметров, составившей более 80%, отношения оцениваемых параметров тестируемого препарата и препарата сравнения находились в пределах 90% ДИ 80,00-125,00%:

АиС0-„ 99,48 (90% ДИ 94,97-104,21); АиС0-, 99,21 (90% ДИ 94,61-104,05);

Стах 99,73 (90% ДИ 92,30-107,76).

Согласно результатам проведенного дисперсионного анализа фармакокинетических параметров питавастатина, можно сделать вывод о статистической незначимости исследованных источников вариации, кроме различий между субъектами исследования и эффекта последовательности приема препаратов (эффект переноса) всех исследованных параметров. По Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках ЕАЭС [10], выявление эффекта переноса не является существенным и никакие решения, влияющие на анализ, не должны приниматься на его основе.

Не выявлено значимых различий в профиле НЯ у добровольцев после приема препарата Питаван (АО "Сервье", Россия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг, и препарата Ливазо ("Рекордати Ирландия Лтд.", Ирландия),

Таблица 2. Результаты оценки переменных безопасности (n)

Питаван Ливазо

Период исследования количество НЯ количество добровольцев количество НЯ количество добровольцев

I период 0 0 1 1

II период 0 0 0 0

III период 0 0 0 0

Завершение исследования 10 3 10 6

Всего 10 3 11 7

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг Новых данных по безопасности препарата исследования и препарата сравнения получено не было.

Выводы

1. Полученные данные удовлетворяют критериям Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов ЕАЭС [10], поскольку 90% ДИ параметров AUC0-t и Cmax лежат в пределах 80-125%. 90% ДИ для AUC0-„ также лежит в пределах 80-125%, что свидетельствует об обоснованности выводов. Таким образом, можно сделать вывод о биоэквивалентности двух препаратов.

2. Результаты сравнительной оценки НЯ при применении препарата Питаван (АО "Сервье", Россия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг, и препарата Ливазо ("Рекордати Ирландия Лтд.", Ирландия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 4 мг, у здоровых добровольцев натощак позволили сделать вывод, что исследуемый и ре-ференсный препараты сравнимы по показателям безопасности и переносимости. Новых данных по безопасности препаратов Питаван и Ливазо получено не было.

Конфликт интересов. И.С. Родюкова проводила исследование по заказу АО "Сервье" (Россия), Е.И. Исаченко и Т.В. Горохова являются сотрудниками этой компании.

Список литературы

1. Федеральная служба государственной статистики. Российский статистический ежегодник. М., 2020.

2. Бубнова М.Г. Современные возможности изменения образа жизни и терапии статинами в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Са^юСоматика 2017;8(3):39-48.

3. Метельская В.А., Шальнова С.А., Деев А.Д., Перова Н.В., Гомы-ранова Н.В., Литинская О.А., Евстифеева С.Е., Артамонова Г.В., Гатагонова Т.М., Гринштейн Ю.И., Дупляков Д.В., Ефанов А.Ю., Жернакова Ю.В., Ильин В.А., Либис Р.А., Минаков А.В., Невзорова В.А., Недогода С.В., Романчук С.В., Ротарь О.П., Трубаче-ва И.А., Шляхто Е.В., Бойцов С.А. от имени участников исследования ЭССЕ-РФ. Анализ распространенности показателей, характеризующих атерогенность спектра липопротеинов, у жителей Российской Федерации (по данным исследования ЭССЕ-РФ). Профилактическая медицина 2016;19(1):15-23.

4. Kotseva K, Wood D, De Bacquer D, De Backer G, Ryden L, Jennings C, Gyberg V, Amouyel P, Bruthans J, Conde AC, Cifkova R, Deckers JW, De Sutter J, Dilic M, Dolzhenko M, Erglis A, Fras Z, Gaita D, Gotcheva N, Goudevenos J, Heuschmann P, Lauce-vicius A, Lehto S, Lovic D, Milicic D, Moore D, Nicolaides E,

Г4з

Oganov R, Pajak A, Pogosova N, Reiner Z, Stagmo M, Störk S, Tok-gözoglu L, Vulic D; EUROASPIRE Investigators. EUROASPIRE IV: a European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries. European Journal of Preventive Cardiology 2016 Apr;23(6):636-48.

5. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170.000 participants in 26 randomised trials. The Lancet 2010 Nov;376(9753):1670-81.

6. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии 2012;4(9):5-52.

7. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Merz CNB, Blum CB, Eckel RH, Goldberg AC, Gordon D, Levy D, Lloyd-Jones DM, McBride P, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Watson K, Wilson PWF; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American

Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014 Jul;129(25 Suppl 2):S1-45.

8. Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, Hoes AW, Jennings CS, Landmesser U, Pedersen TR, Reiner Z, Riccardi G, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Verschuren WMM, Vlachopoulos C, Wood DA, Zamorano JL, Cooney MT; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal 2016 0ct;37(39):2999-3058.

9. Министерство здравоохранения РФ. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ливазо. Доступно по: http://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=28783913-51f0-4436-8a38-e173f1b97f0d&t= Ссылка активна на 22.07.2021.

10. Совет Евразийской экономической комиссии. Решение от 3 ноября 2016 г. № 85. Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (с изменениями на 4 сентября 2020 г). Доступно по: https://docs.cntd. ru/document/456026107?marker=6540IN Ссылка активна на 22.07.2021.

Evaluation of Comparative Pharmacokinetics and Bioequivalence of Pitavan and Livazo

I.S. Rodyukova, E.I. Isachenko, and T.V. Gorokhova

The bioavailability and bioequivalence of Pitavan and Livazo were studied in an open, randomized, crossover, three-stage, partially replicative design study involving 45 healthy volunteers. Blood plasma samples were analyzed by validated HPLC with tandem mass spectrometry. 90% confidence intervals for AUC0-t and Cm„ were within 80-125% (94.61-104.05 and 92.30-107.76, respectively), thus it was concluded that two drugs were bioequivalent. The results of comparative assessment of data on adverse events of Pitavan and Livazo in healthy volunteers on an empty stomach made it possible to conclude that the studied and reference drugs are comparable in terms of safety and tolerability.

Key words: pitavastatin, Pitavan, Livazo, pharmacokinetics, bioequivalence.

Л