Межиндивидуальные особенности фармакокинетики противоопухолевых препаратов у здоровых добровольцев

Осешнюк Родион Александрович; Ушал Инна Эдвардовна; Светкина Екатерина Владимировна; Колобова Екатерина Алексеевна; Струков Юрий Викторович; Родионов Геннадий Георгиевич; Шабанов Петр Дмитриевич

МЕЖИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКО КИНЕТИКИ П РОТИ ВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ

УДК 616-035.9-615.036.8 DOI: 10.17816/RCF15148-52

1ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия;

2ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург, Россия

Поступила в редакцию 11.01.2017 Принята к печати 22.03.2017

Ключевые слова:

терапевтический лекарственный мониторинг; противоопухолевые препараты; иматиниб; гефитиниб; нилотиниб; ленали-домид; ВЭЖХ-МС/МС.

Резюме

Представлены данные о степени межиндивидуальной вариабельности фармакокинетики противоопухолевых препаратов из группы ингибиторов тирозиновых протеинкиназ — имати-ниба, гефитиниба и нилотиниба, а также противоопухолевого иммуномодулятора — леналидомида на здоровых добровольцах с помощью ВЭЖХ-МС/МС. Вычислены концентрации исследуемых препаратов в плазме добровольцев. Произведен расчет

следующих фармакокинетических параметров: максимальная концентрация Стах — максимальное значение из измеренных; время ее достижения Ттах — время, при котором измерялась максимальная концентрация; площадь под фармакокинети-ческой кривой в пределах длительности наблюдений (АиС0_() рассчитывали методом трапеций; отношение Стах/АиС0_( — по индивидуальным значениям, К — константа элиминации, Г1/2 — период полувыведения. Выявленная высокая межиндивидуальная вариабельность для иматиниба, гефитиниба, нило-тиниба у здоровых добровольцев свидетельствует о насущной необходимости терапевтического лекарственного мониторинга у пациентов, получающих данные препараты для оптимального подбора их дозировки.

INDIVIDUAL PECULIARITIES IN PHARMACOKINETICS OF ANTIBLASTOMIC DRUGS IN HEALTHY VOLUNTEERS

11nstitute of Experimental Medicine, Saint Petersburg, Russia;

2All-Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, Emercom Russia, Saint Petersburg, Russia

For citation: Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy, 2017;15(1):48-52

Received: 11.01.2017 Accepted: 22.03.2017

♦ Keywords: therapeutic drug monitoring; antiblastomic drugs; imatinib; gefitinib; nilotinib; lenalidomide; HPLC-MS/MS.

♦ Abstract. The data of inter-individual variations in pharmacokinetics of antiblastomic drugs from the group of tyrosine proteinkinase inhibitors (imatinib, gefitinib and nilotinib) and antiblastomic immune modulator lenalido-mide in healthy volunteers by meams of HPLC-MS/MS were represented in the article. The concentrations of the drugs studied were measured in the volunteer blood serum. The

indeces Cmax (maximal concentration and time reaching), Tmax(time covering maximal concentration measure), AUCot (squire under pharmaceutical curve) were processed by trapetias method, Cmax/AUC0-t as well as Kel (elimination constant) and T (period of semielimination) according to individual signs. The significant individual variability revealed for imatinib, gefitinib and nilotinib in healthy volunteers indicates on necessity of therapeutic drug monitoring in patients treated with them to aim optimal dosing.

ВВЕДЕНИЕ

Обеспечение эффективности и безопасности использования противоопухолевых препаратов в клинической практике является весьма актуальной за-

дачей, обусловленной рядом причин: это серьезные побочные эффекты, тяжелое состояние пациентов, широкий спектр сопутствующей терапии, отсутствие адекватных временных ресурсов для подбора оптимальных дозировок.

В качестве примера противоопухолевых средств были выбраны наиболее часто применяемые препараты ингибитора тирозинкиназ (иматиниб, гефи-тиниб, нилотиниб), предназначенные для лечения хронического миелолейкоза и метастатического немелкоклеточного рака легких, а также противоопухолевый иммуномодулятор леналидомид, предназначенный для повышения противоопухолевой активности химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Кроме этого, широкое использование препаратов данной группы в ряде случаев не приводит к ожидаемому эффекту терапии, что может быть связано с индивидуальными особенностями фарма-кокинетики препаратов у пациентов.

В связи с вышеизложенным цель проведенного исследования — установить межиндивидуальные особенности фармакокинетики противоопухолевых препаратов при их однократном приеме у здоровых добровольцев в отсутствие сопутствующей терапии и патологии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В качестве противоопухолевых препаратов были выбраны препараты иматиниба: генфатиниб (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг, «Лаборатория Варифарма С.А.», Аргентина), ге-фитиниб (Иресса®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг, «АстраЗенека ЮК Лтд», Великобритания»), нилотиниб («Тасигна®», капсулы, 200 мг, «Новартис Фарма АГ», Швейцария) и леналидомид («Ревлимид», капсулы, 25 мг, «Селджен Интернешнл С.а.р.Л.», Швейцария).

Для изучения фармакокинетики противоопухолевых препаратов были отобраны здоровые добровольцы мужского пола в возрасте от 18 до 45 лет, соответствующие критериям включения согласно методическим указания МЗ РФ «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» [1].

После однократного приема препарата в пробирки с К2ЭДТА производился забор крови из ку-битальной вены согласно графику, составленному исходя из литературных данных о предполагаемом времени достижения максимальной концентрации

и периоде полувыведения (табл. 1). После центрифугирования образцы плазмы помещали в маркированные криопробирки и хранили при температуре не выше -20 °C до анализа.

Количественное определение фармакологических препаратов в плазме крови в каждой временной точке выполнено методом ВЭЖХ-МС/МС на высокоэффективном жидкостном хроматографе Agilent 1200, масс-спектрометром с тройным квадруполем Agilent 6460 (Agilent Technologies, США) с помощью методик, разработанных и ва-лидированных в НИЛ токсикологии и лекарственного мониторинга нашей клиники. Использование высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием в настоящее время является наиболее оптимальным в связи с высокой чувствительностью, селективностью и воспроизводимостью метода [3-6, 8].

Произведен расчет следующих фармакокине-тических параметров: максимальная концентрация Cmax — максимальное значение из измеренных; время ее достижения Tmax — время, при котором измерялась максимальная концентрация; площадь под фармакокинетической кривой в пределах длительности наблюдений (AUC0 t) рассчитывали методом трапеций; отношение Cmax/AUC0-f — по индивидуальным значениям; Kel — константа элиминации; T1/2 — период полувыведения.

Для обработки данных использовалось программное обеспечение фирмы Agilent Technologies Mass Hunter B06.00, Excel и Statistica 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты количественного анализа концентрации иматиниба, гефитиниба, нилотиниба и ленали-домида в плазме крови добровольцев представлены на рис. 1.

Фармакокинетические параметры исследуемых препаратов приведены в табл. 2.

В соответствии с представленными данными межиндивидуальная вариабельность Стах практически совпадает для иматиниба, гефитиниба и нилотиниба и составляет 47, 48 и 46 % соответственно. При этом для некоторых добровольцев данный па-

■ Таблица 1. Временной график отбора проб крови у здоровых добровольцев

Препарат Число добровольцев Число точек отбора проб Временной график отбора проб

Иматиниб 24 15 0 ч; через 30 мин; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 12; 24; 36; 48 и 72 ч после приема препарата

Гефитиниб 24 15 0 ч, через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 144 ч после приема препарата

Нилотиниб 55 18 0 ч; через 30 мин; 1; 1,30; 2; 2,30; 3; 3,30; 4; 4,30; 5; 6; 7; 8; 12; 24; 48 и 72 ч после приема препарата

Леналидомид 36 17 0 ч; через 5; 10; 20, 30, 45 мин; 1; 1,15; 1,30; 1,45; 2; 2,30; 3; 4; 6; 8 и 12 ч после приема препарата

10 20 30 40 50 60

Время после приема препарата, ч а

-"--Н-(->

20 40 60 80 100 120

Время после приема препарата, ч б

10 20 30 40 50

Время после приема препарата, ч

2 4 6 8 10

Время после приема препарата, ч

Рис. 1. Динамика изменений концентраций препарата в плазме крови добровольцев после однократного приема (на графиках приведены средние значения и стандартные отклонения на линейной шкале): а — генфатиниб (таблетки, покрытой пленочной оболочкой, 100 мг, «Лаборатория Варифарма С.А.», Аргентина); б — Иресса® (таблетки, покрытой пленочной оболочкой, 250 мг, «АстраЗенека ЮК Лтд», Великобритания); в — Тасигна® (капсулы, 200 мг, «Новартис Фарма АГ», Швейцария); г — ревлимид (капсулы, 25 мг, «Селджен Интернешнл С.а.р.Л.», Швейцария)

раметр может отличаться в 8 раз (иматиниб), 6 раз (нилотиниб) и 5 раз (гефитиниб). Для леналидомида коэффициент вариации Стах составил 22 %. Высоковариабельным параметром является и площадь под фармакокинетической кривой. Коэффициент вариации для ЛиС0-{ составил 58, 50 и 39 % для гефи-тиниба, нилотиниба и иматиниба соответственно. Для отдельных пациентов этот показатель различался в 7 раз для иматиниба и 9 раз для гефитиниба и нилотиниба. Для гефитиниба и нилотиниба также существенно варьировался период полувыведения — 57 и 58 % соответственно.

Более выраженная вариабельность фармако-кинетических параметров ингибиторов тирозин-киназ связана, по-видимому, с тем, что в метаболизме данных препаратов участвует изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450 [2, 7]. В то же время метаболизм леналидомида не связан с ци-тохромом Р450, для данного препарата коэффициент вариации площади под фармакокинети-ческой кривой составил 17 %, а отличия данного показателя для отдельных добровольцев не превосходили 2 раз [9].

Выявленные различия в метаболизме исследуемых лекарственных препаратов требуют индивидуального подхода при их назначении пациентам.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выявленная высокая межиндивидуальная вариабельность для иматиниба, гефитиниба, нилотиниба у здоровых добровольцев свидетельствует о насущной необходимости терапевтического лекарственного мониторинга пациентов, получающих данные препараты, для оптимального подбора их дозировки. Это позволит избежать или снизить побочные действия противоопухолевых препаратов, а также существенно увеличить эффективность лечения пациентов. Оптимальным методом для осуществления терапевтического лекарственного мониторинга является ВЭЖХ-МС/МС в силу его высокой чувствительности, специфичности, возможности определять широкий спектр препаратов в одном образце и адаптировать перечень определяемых препаратов для конкретной клинической базы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств: Методические указания. - М.: Федеральное государственное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава Рос-

в

г

■ Таблица 2. Фармакокинетические параметры исследуемых противоопухолевых препаратов после их однократного приема в плазме крови здоровых добровольцев

Препараты Параметры Mean SD CV, % Median Min Max Max/Min

Иматиниб C , нг/мл max' ' 411 192 47 356 125 990 8

T , ч max' 2,3 0,9 42 2 1 4 4

AUC0-, нг ■ ч/мл 5017 1942 39 4506 1568 11133 7

C /AUC„1 max ' 0-t 0,082 0,014 17 0,079 0,08 0,089 1

T1/2' ч 9,7 1,3 13 9,4 7,81 12,4 2

K,, ч-1 el' 0,072 0,009 12 0,074 0,056 0,089 2

Гефитиниб C , нг/мл max' ' 154 74 48 144 72 362 5

T , ч max' 5,3 1,3 25 5 3 8 3

AUC0-, нг ■ ч/мл 3688 2142 58 3314 966 8834 9

C /AUC. t, max ' 0-t' 0,043 0,017 40 0,044 0,012 0,074 6

V ч 23,8 13,6 57 18,9 6,5 55,9 9

K,, ч-1 el' 0,040 0,024 61 0,037 0,012 0,107 9

Нилотиниб C , нг/мл max' ' 379 174 46 329 169 971 6

T , ч max' 3,5 1,2 34 3,5 1,5 8 5

AUC0-, нг ■ ч/мл 6795 3366 50 6301 1516 13825 9

C /AUC. t, max ' 0-t' 0,063 0,030 47 0,059 0,029 0,203 7

V ч 15,3 8,0 52 13,6 5,5 40,5 7

K,, ч-1 el' 0,055 0,024 43 0,051 0,017 0,125 7

Леналидомид C , нг/мл max' ' 375 82 22 353 224 557 2

T , ч max' 0,76 0,29 38 0,75 0,33 1,5 5

AUC0-, нг ■ ч/мл 1163 201 17 1141 842 1769 2

C /AUC. t, max 0-t' 0,324 0,058 18 0,31 0,232 0,449 2

T1/2, ч 2,59 0,35 13 2,64 1,58 3,22 2

K,, ч-1 el 0,273 0,044 16 0,262 0,215 0,44 2

Примечание. Mean — среднее, SD — стандартное отклонение, CV — коэффициент вариации, Median — медиана, Min — минимум, Max — максимум

сии, 2008. - 32 с. [Essessment of bioavailability of drugs: 5. Practical Guide. Moscow: Sci Center Expert Med Things; 2008. 32 p. (In Russ.)]

2. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств / Под ред. Р.У. Хабриева. - М.: ФГУ НЦ ЭСМП, 2005. ГОСТ России 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика». - М., 2005. [Guid to clinical 6. study of drugs. Ed by RU Khabriev. Moscow: Sci Center Expert Med Things; 2005. Russian GOST 52379-2005 Good Clinical Practice. Moscow; 2005 (In Russ.)]

3. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Основные прин- 7. ципы применения статистических методов в клинических испытаниях. - Киев: Морион, 2002. - 160 с. [Lapach SN, Chubenko AV, Babich PN. Main principles

of using statictical methods in clinical trials. Kiev: Morion; 8. 2002. 160 p. (In Russ.)]

4. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. [Sergienko VI, Bondareva IB. Mathematical statistics in clinical studies. Moscow: Geotar Media; 2006 9. (In Russ.)]

Кубарь О.И. Информированное согласие добровольцев в клинических испытаниях и медицинской практике // Клин. медицина. - 1999. -№ 9. - С. 58-60. [Kubar' OI. Information agreement of volonteers in clinical studies and medical practice. Klinicheskaya meditsina. 1999;(9):58-60. (In Russ.)]

Camgoz A, et al. Mechanisms responsible for nilotinib resistance in human chronic myeloid leukemia cells and reversal of resistance. LeukLymphoma. 2013;54:1279-1287. doi: 10.31 09/10428194.2012.737919.

Davies A, et al. Simultaneous determination of nilotinib, ima-tinib and its main metabolite (CGP-74588) in human plasma by ultra-violet high performance liquid chro-matography. Leuk Res. 2010;34:702-7. doi: 10.1016/j.leukres.2009.11.009. Iqbal M, et al. Development and validation of ultra-performance liquid chromatographic method with tandem mass spectrometry for determination of lenalidomide in rabbit and human plasma. Chem Centr J. 2013;7:7. doi: 10.1186/1752-153X-7-7.

Kastritis E, Dimopoulos MA. The evolving role of le-nalidomide in the treatment of hematologic malignan-

cies. Expert Opin Pharmacother. 2007;8:497-509. doi: 10.1517/14656566.8.4.497.

10. Ling-Zhi Wanga, et al. Rapid determination of gefitinib and its main metabolite, O-desmethyl gefitinib in human plasma using liquid chromatography - tandem mass spectrometry. J Chromatography B. 2011;879:2155-2161. doi: 10.1016/j.jchromb.2011.05.056.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

11. Pirro E, et al. A New HPLC-UV Validated Method for Therapeutic Drug Monitoring of Tyrosine Kinase Inhibitors in Leukemic Patients. J Chromatographic

Sci. 2011 ;49: November/December. doi: 10.1093/ chrsci/49.10.753.

12. Veeraraghavana S, et al. Simultaneous quantification of ruxolitinib and nilotinib in rat plasma by LC-MS/MS: Application to a pharmacokinetic study. J Pharm Biomed Analysis. 2014;94:125-131. doi: 10.1016/j.jpba.2014.01.040.

13. Verhelle D, et al. Lenalidomide and CC-4047 inhibit the proliferation of malignant B cells while expanding normal CD34+ progenitor cells. Cancer Res. 2007;67:746-755. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-2317.

♦ Информация об авторах ♦ Information about the authors

Родион Александрович Осешнюк — аспирант отдела нейро- Rodion A. Oseshnyk — post-graduate student, SV Anichkov фармакологии им. С.В. Аничкова. ФГБНУ «Институт экспери- Dept. of Neuropharmacology. Institute of Experimental Medicine, ментальной медицины», Санкт-Петербург. E-mail: rao81@mail.ru. Saint Petersburg, Russia. E-mail: rao81@mail.ru.

Инна Эдвардовна Ушал — канд. мед. наук, старший науч. сотр. лаборатории токсикологии. ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург. E-mail: rao81@mail.ru.

Екатерина Владимировна Светкина — науч. сотр. лаборатории токсикологии. ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург E-mail: rao81@mail.ru.

Екатерина Алексеевна Колобова — науч. сотр. лаборатории токсикологии. ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург. E-mail: rao81@mail.ru.

Юрий Викторович Струков — науч. сотр. лаборатории токсикологии. ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург. E-mail: rao81@mail.ru.

Геннадий Георгиевич Родионов — д-р мед. наук, заведующий лабораторией токсикологии. ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург. E-mail: rao81@mail.ru.

Петр Дмитриевич Шабанов — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ, Санкт-Петербург. E-mail: pdshabanov@mail.ru.

Inna E. Ushal — PhD, senior researcher of the laboratory of toxicology, SM Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, Saint Petersburg, Russia. E-mail: rao81@ mail.ru.

Ekaterina V. Svetkina — researcher of the laboratory of toxicology, SM Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, Saint Petersburg, Russia. E-mail: rao81@ mail.ru.

Ekaterina A. Kolobova — researcher of the laboratory of toxicology, SM Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, Saint Petersburg, Russia. E-mail: rao81@ mail.ru.

Yury V. Strukov — researcher of the laboratory of toxicology, SM Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, Saint Petersburg, Russia. E-mail: rao81@ mail.ru.

Gennady G. Rodionov — PhD, Dr Med Sci, Head of the Laboratory of Toxicology, SM Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, Saint Petersburg, Russia. E-mail: rao81@ mail.ru.

PetrD. Shabanov — Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Professor and Head, Dept. of Pharmacology, SM Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg, Russia. E-mail: pdshabanov@mail.ru.

Individual peculiarities in pharmacokinetics of antiblastomic drugs in healthy volunteers

Текст научной работы на тему «Межиндивидуальные особенности фармакокинетики противоопухолевых препаратов у здоровых добровольцев»