CC BY
14ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ И ПРИКЛАДНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Естественно-математические науки
УДК 575.164
Валеева Э.А., студент, Галикеева Г.Ф., доцент ФГБОУВО «БГПУ им. Акмуллы» (Уфа, Россия)
ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ НЕЙРОМЕДИАТОРОВ ДОФАМИН-БЕТА-ГИДРОКСИЛАЗЫ (ВЕН) И РЕЦЕПТОРА ДОФАМИНА (БКШ) В РАЗВИТИИ
ОНКОПАТОЛОГИИ
Аннотация. Данная работа представляет собой обзор молекулярно-генетических исследований в области исследования роли стресс-ассоциированных нейромедиаторов в развитии онкопатологии различной локализации.
Ключевые слова: опухоль, стресс, адреналин, норадреналин, дофамин, катехоламины, медиаторы, нейрогормоны, нейромедиаторы.
В настоящее время количество людей, страдающих онкологическими заболеваниями непрерывно растет. Как показывает мировая статистика, рак является одной из самых распространенных причин заболеваемости и стоит на втором месте -уступая сердечно-сосудистым заболеваниям. По данным ВОЗ ежегодно во всем мире регистрируется более 12,3 миллиона новых случаев заболевания раком и более 7,6 миллиона случаев смерти от него. Согласно прогнозам, с каждым годом заболеваемость злокачественными новообразованиями будет возрастать и к 2030 г. число новых случаев заболевания раком достигнет 17 миллионов [3]. Как показывает практика, повсеместное использование современных средств профилактики, диагностики и лечения может вдвое снизить смертность от злокачественных новообразований.
Опухоль представляет собой патологическое образование, самопроизвольно возникающее в различных органах в результате изменений генетического аппарата клеток, приводящих к нарушению регуляции их роста и дифференцировки.
В последние десятилетия многочисленные исследования ученых разных стран показали взаимосвязь уровня и динамики онкологической заболеваемости с экологическими (загрязнение окружающей среды промышленными отходами, выхлопными газами автотранспорта и т.д.), демографическими (увеличение продолжительности человеческой жизни в промышленно развитых и развивающихся странах) факторами, широким распространением вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем) [11]. Также, в последнее время в литературе активно обсуждается вопрос о роли стресса в развитии и прогрессировании рака. Еще Ганс Селье,
основоположник биологической концепции стресса, считал, что в организме человека, пребывающего в стрессовом состоянии, происходит ряд физиологических процессов, способных привести к возникновению заболеваний разной тяжести, вплоть до рака [10].
Стресс, с точки зрения медицины, представляет собой типичный патологический процесс, который возникает в ответ на действие «стрессоров», путем формирования неспецифических защитных и патологических реакций организма, оказывая значительное влияние на психическое и физическое состояние, социально-психологический статус и даже на продолжительность жизни [8].
Образование злокачественной опухоли само по себе является стрессом для целостного организма и сопровождается напряжением механизмов регуляции нервной и гуморальной систем организма. Стресс активирует симпатическую нервную систему и гипоталамо-гапофизарно-надпочечниковую систему, что приводит к высвобождению биохимических медиаторов стресса, таких как кортизол, катехоламины, нейропептиды [8]. К настоящему времени в литературе накоплено значительное число экспериментальных и клинических данных, свидетельствующих о роли катехоламинов в патогенезе опухоли.
Среди наиболее хорошо изученных нейрогормонов стресса являются адреналин и норадреналин, которые продуцируются надпочечниками в ответ на психологический и физический стресс, обеспечивая адаптацию организма к внешним воздействиям [1, 7].
Роль симпато-адреналовой системы в опухолевой прогрессии изучались на моделях рака молочной железы, желудка, поджелудочной железы, легкого, яичников и носоглотки. Исследования показали, что катехоламины (норадреналин и адреналин) могут влиять на прогрессирование рака яичников и носоглотки, путем модуляции экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР), ангиогенных цитокинов и фактора роста эндотелия сосудов(VEGF), тем самым стимулируя активное проникновение опухолевых клеток через тканевые барьеры [6].
К числу наиболее важных нейротрансмиттеров в организме человека, относится дофамин - бигенный амин, который синтезируется из аминокислоты тирозина с помощью фермента тирозингидроксилазы с образованием L-диоксифенилаланина (Ь-ДОФА), которая, в свою очередь, декарбоксилируется с помощью фермента Ь-ДОФА-декарбоксилазы и превращается в дофамин (рис. 1) [2].
Рис.1 Основные пути метаболизма дофамина в организме (https://studme.org/288504/geografiya/noradrenalin)
В настоящее время дофамин классифицируется на и Б2 - подобные семейства рецепторов. Среди рецепторов дофамина, представляющих интерес, следует отметить рецептор дофамина 3 типа ^ЯСЗ), который относится к D2-подобным рецепторам. Дофамин, как правило, является предшественником норадреналина и адреналина и является важным нейромедиатором в организме. На периферии дофамин синтезируется в небольшом количестве в мозговом веществе надпочечников, а также содержится в тканях ЖКТ, почке [5, 6].
У человека ген БКОЗ локализован в 3 хромосоме в области д13-3. В данном гене изучено около 88 полиморфизмов, которые могут нести межиндивидуальные различия в плотности или аффинности данного белка [15]. Недавние исследования Е.В. Сныткова и В.Н. Кипень [9] показали взаимосвязь гена DRD3 (ге167770) с повышенным риском возникновения рака молочной железы. Рассчитанные значения риска развития РМЖ при наличии определенного генотипа/аллеля в данном полиморфном варианте показали, что генотип АА, а также наличие аллеля А в полиморфизме ге167770 гена DRD3 может принимать участие в модификации риска развития РМЖ [9].
Также имеются данные, что введение дофамина тормозит рост опухолей, например, рака желудка, толстой кишки, и рака молочной железы. Кроме того, экспериментально было установлено, что при раке желудка уровень дофамина в опухоли ниже, чем в окружающих здоровых тканях, и из этого следует, что, медиатор выступает в качестве
фактора эндогенного подавления роста опухоли. Как показали другие исследования в данной области, дофамин блокирует пролиферацию эндотелиальных клеток и проницаемость сосудов, и, следовательно, выступает в качестве фактора эндогенного подавления роста опухоли [6, 13].
Известно, что норадреналин образуется путем превращения дофамина под влиянием фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) (рис.1). Этот фермент является связующим звеном между двумя частями катехоламиновой системы организма: дофаминергической и норадренергической [10].
Ген DBH расположен на 9 хромосоме, состоит из 12 экзонов и локализуется в везикулах норадренергических и адренергических нейронах и нейросекреторных клетках. Белок DBH относится к дофаминергической системе, которая регулирует соотношение дофамина и норадреналина. Изменение этого соотношения может приводить к увеличению чувствительности к различным стрессорам [4].
В немногочисленных исследованиях были получены данные, свидетельствующие об ассоциации клинического течения рака желудка с полиморфизмом гена дофамин-гидроксилазы (DBH G444A, rs77905), регулирующего уровень норадреналина. При этом функционально низко активный АА генотип ассоциирован с худшими клинико -патологическими характеристиками и более низкими показателями выживаемости в сравнении с больными носителями GG генотипа [8].
Таким образом, данные исследований свидетельствуют о том, что многие типы нейромедиаторов, в том числе и их рецепторы, имеются на опухолевых клетках, а стресс приводит к активации этих рецепторов, которые, в свою очередь, через сигнальные пути ведут к росту и прогрессии опухоли. Разработка новых подходов к проблеме влияния стресса на образование и метастазирование опухоли могут иметь важное клиническое значение и открыть новые возможности к диагностике и лечению злокачественных новообразований [14].
ЛИТЕРАТУРА
1. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез [Текст]: монография / Л.М. Берштейн; М-во образования Рос. Федерации. Науч.-исслед. ин-т онкологии им. Н.Н. Петрова. - СПб.: Наука, 2000. - 199 с.
2. Бочарова О.А., Бочаров Е.В., Кучеряну В.Г., Карпова Р.В. Дофаминергическая система: стресс, депрессия, рак / О.А. Бочарова, Е.В. Бочаров, В.Г. Кучеряну, Р.В.Карпова // Российский биотерапевтический журнал. — 2019. №3. — C. 6-18
3. Ганцев Ш.Х Онкология: Учебник для студентов медицинских вузов - 2-е изд., испр. и доп. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 488 с: ил. ISBN 5-89481-418-9
4. Кондратьева Н.С. Характеристика молекулярно-генетических маркеров патогенеза мигрени [Текст]: дис. ... канд. биол. наук: 03.02.07 / Кондратьева, Наталья
Сергеевна; [ФГБУН Институт общей генетики им. Н.И.Вавилова Российской академии наук], — Москва, 2016. - 167 с.
5. Лебедев А.А., Лосева И.В., Шабанов П.Д. Эффекты дофаминергических средств на самостимуляцию латерального гипоталамуса и обмен дофамина в мозге крыс-изолянтов с разрушением вентральной области покрышки / А.А Лебедев, И.В. Лосева, П.Д. Шабанов //Журнал высшей нервной деятельности. - 1995.-Т.45. - Вып.2. - С. 395-401
6. Мухаматгалеева Л.Х., Афанасьева З.А. Роль нейротрансмиттеров в диагностике злокачественной меланомы / Л.Х. Мухаматгалеева, З.А. Афанасьева // Практическая медицина. - 2014. №3. - С. 79.
7. Нервная и иммунная система в канцерогенезе [Текст]: монография / В.В. Абрамов, Д.Н Егоров, В.К. Вардосанидзе, В.В. Козлов. - Новосибирск: СО РАМН, 1998. -102 с.
8. Прохоренко И.О., Германова В.Н., Сергеев О.С. Стресс и состояние иммунной системы в норме и патологии. Краткий обзор литературы / И.О. Прохоренко,
B.Н. Германова, О.С. Сергеев // Вестник медицинского института «Реавиз»: реабилитация, врач и здоровье. - 2017. №1. - С. 82-90.
9. Снытков Е.В, Кипень В.Н. Ассоциация полиморфизма G.43693C>T гена DRD3 с риском развития рака молочной железы / Е.В. Сныктов, В.Н.Кипень // Сибирский онкологический журнал. - 2015. - №1. - С.75
10. Соловьева И.Г. Психонейроэндокринные аспекты патогенеза рака желудка [Текст]: автореф. дис. ...докт. мед. наук: 14.03.03 / Соловьева, Ирина Геннадьевна. -Томск, 2012. - 15 c.
11. Онкология: учеб. пособие / Н.Н. Антоненкова [и др.]; под общ. ред. И.В. Залуцкого. - Минск: Выш. шк., 2007. - 703 с.: ил. ISBN 978-985-06-1330-1.
12. Шабанов П.Д. Структура и функции рецепторов дофамина / П.Д. Шабанов // Обзоры по клинич. фармакол. и лек. терапии. - 2002. №1. - С.2-18
13. Chakroborty D., Sarkar C., Mitra R.B. et al. Depleted dopamine in gastric cancer tissues: dopamine treatment retards growth of gastric cancer by inhibiting angiogenesis / D. Chakroborty, C. Sarkar, R.B. et al //Mitra // Clinical Cancer Research. - 2004. - Vol. 10. - № 13. - P. 4349-4356.
14. Dhabhar F.S., Saul A.N., Daugherty C. et al. Short-term stress enhances cellular immunity and increases early resistance to squamous cell carcinoma / F.S. Dhabhar, A.N. Saul,
C. Daugherty et al. // Brain, Behavior, and Immunity. - 2010. - Vol. 24, № 1. - P. 127-137.
15. Socolof P., Giros В., Martres M-P. et al. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics / P. Socolof, B. Giros, M-P. Martres et al. //Nature. - 1990. - Vol. 347, №1. - P. 146-151.
