CC BY
137
Вестник Башкирского университета.2007.№1.
39
УДК 575.8 ББК 28.704
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ГЕНОВ НЕЙРОМЕДИАТОРНЫХ СИСТЕМ С УРОВНЕМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ ЧЕЛОВЕКА Гумерова О.В., Столбова О.В., Зарипова Т.Ю., Леконцев Е.В., Воробьева Е.В.,
Г орбунова В.Ю.
Проведен молекулярно-генетический анализ генов нейромедиаторных систем и фермента МАОА в группе близнецов методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК. Выявлены достоверные различия в распределении частот аллелей и генотипов изученных полиморфных локусов в группах лиц с различным уровнем коэффициента интеллектуального развития (1(0).
В настоящее время, в связи с возникновением новой специальной отрасли науки - педагогической генетики, объектом исследования которой является взаимодействие генов одарённости со стимулирующей средой, особенно актуальным становится изучение характера наследования интеллектуальных способностей [1]. В то же время, интеллект -один из наиболее сложных объектов для генетического изучения, поскольку обуславливается действием различных систем, находящихся под контролем большого числа генов.
Значительная роль в формировании психических черт личности человека, в том числе и интеллектуальных способностей, отводится нейромедиа-торным системам мозга, среди которых одно из ключевых мест занимает серотониновая система [2]. Серотонин рассматривают как один из важнейших медиаторов возбуждения в центральной нервной системе. В связи с этим полиморфные ло-кусы гена переносчика серотонина представляют особый интерес при изучении генетических причин межиндивидуальных психических различий. Существенными показателями работы этого нейромедиатора являются состояние рецепторов и трансмембранных транспортеров. Имеются данные об ассоциации полиморфных вариантов генов рецептора 5НТ2А (13 д-14-д21) и переносчика серотонина 8ЬС6А4 (17 д11.1 - д12) с различными психологическими характеристиками личности и поведенческими расстройствами [3, 4, 5].
К числу наиболее важных нейротрансмиссе-ров в организме человека, помимо серотонина, относится дофамин. Дофаминергическая система мозга играет заметную роль в генезисе различных двигательных и психических расстройств, поэтому нельзя исключить ее влияния на проявление психологических признаков, в том числе и интеллектуальных способностей [6]. Среди рецепторов дофамина наибольший интерес представляет изучение Б3 рецептор дофамина (БЯБЗ), так как он наиболее широко распространен в лимбической области, ассоциирующейся с познавательной, эмоциональной и эндокринной функциями [7,8].
Ключевую роль в обмене серотонина и дофамина играет моноаминооксидаза А (МАОА). Она участвует в регуляции всех важных функций нервной системы. Один из полиморфизмов гена МАОА (Х-хромосома р11.23-11.4) связан с мутацией, приводящей к вырезанию 32 пар оснований, что приводит к снижению уровня активности фермента [9].
Цель исследования состоит в поиске молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к высокой интеллектуальной деятельности.
Материалы и методы:
Исследование было проведено среди 65 близнецовых пар. Контрольную выборку составили 120 здоровых человек соответствующего возраста. Уровень коэффициента интеллектуального развития (IQ) определялся с помощью невербального теста Кеттелла [10].
Анализ всех изученных полиморфных локусов проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК. Для выявления полиморфизма в рестрикционных локусах 5НТ2А, DRD3, SLC6A3, MAO A проводили последующую рестрикцию соответствующей рестриктазой. Результаты амплификации оценивались путем проведения вертикального электрофореза в 7% полиакриламидном геле при напряжении 300 В.
Статистическую обработку результатов исследования проводили на ПЭВМ IBM PENTIUM с использованием пакетов статистических программ: Exell; “Rows and Collums” [11].
Результаты исследования
Нами был проведен анализ ассоциаций уровня интеллектуального развития человека с шестью полиморфными локусами генов нейромедиаторных систем мозга: 5HTTLPR и 5HTTVNTR-
полиморфизм в гене переносчика серотонина SLC6A4, А14380-полиморфизм в гене рецептора 5HT2A серотонина, 5нTтVNTR-полиморфизм в гене переносчика дофамина SLC6A3, рестрикционный полиморфизм (BaI) гена рецептора дофамина DRD3 и рестрикционный полиморфизм (£coRV) гена моноаминооксидазы А.
Т ак как считается, что среднее значение коэффициента интеллектуального развития находится в пределах 90-110 баллов, вся изученная выборка близнецов была разделена на две группы: лица с IQ выше и ниже 110 баллов. Для того чтобы яснее установить характер влияния изученных полиморфных локусов на уровень интеллектуальных способностей человека, группа со значениями IQ выше 110 баллов была разделена в соответствии со следующей градацией интеллектуальных способностей: коэффициент IQ в пределах 110-120 баллов соответствует признаку «способность»; 120-130 -«одаренность»; 130-140 - «сверходаренность»; 140150 - «талантливость» [10].
Результаты исследования ассоциаций вышеперечисленных полиморфных маркеров с уровнем
40
раздел БИОЛОГИЯ и МЕДИЦИНА
интеллектуальных способностей представлены в таблице.
Показано достоверное повышение частоты встречаемости гетерозиготного генотипа 5-ИТТЬРК*Ь/*8 в гене переносчика серотонина 8ЬС6А4 в группе лиц с высоким уровнем интеллектуальных способностей (59.17% по сравнению с 42.19% в общей выборке; Р=0.021; ОЯ=1.416; 95%С1 1.209-3.424). Найдена тенденция к увеличению частоты встречаемости генотипа 5-ИТТУЫТК*12/*10 в гене переносчика серотонина БЬС6А4 у лиц со значениями Щ в пределах нормы (57.50% по отношению к 39.00% в общей выборке, Р=0.060; ОЯ=1,475; 95%С1 1.010-4.456).
При исследовании полиморфного локуса А14380 в гене рецептора серотонина 5ИТ2А выявлено три генотипа: 5НТ2А *А/*А, 5НТ2А *А/*0, 5НТ2А *0/*0. Сравнительный анализ распределе-
ния частот генотипов показал достоверные различия между группой лиц с высокими значениями IQ и группой сравнения за счет повышения частоты генотипа 5HT2A *A/*G (84.81% против 64.84% в группе сравнения; Р=0.006; OR=1.308; 95%CI
1.519-6.151) и снижения частоты генотипа 5HT2A *G/*G (11.39% против 25.36% в группе сравнения; Р=0.036; 0R=0.450; 95%CI 0.169-0.823). Отмечено достоверное повышение частоты гетерозиготного генотипа 5HT2A *A/*G в группе «одаренность» (93.75% против 64.84% в группе сравнения; Р=0.006; 0R=1.446; 95%CI 1.111-6.696).
Установлено, что полиморфные маркеры генов дофаминергической системы: VNTR в гене переносчика дофамина SLC6A3 и Bal в гене рецептора дофамина DRD3, а также EcoRV полиморфизм в гене моноаминоксидазы А с уровнем интеллектуального развития не ассоциированы.
Т аблица
Результаты анализа ассоциаций полиморфных локусов генов нейромедиаторных систем с уровнем интеллектуальных способностей человека
Г руппы Достоверно с вероятностью 99% Достоверно с вероятностью 95%
Норма (IQ 90-110) 5HTTVNTR SLC6A4 *12/*10
Высокий уровень IQ (выше 110) 5HTTLPR SLC6A4 *L/*S 5HT2A *A/*G 5HT2A *G/*G
Одаренность (IQ 120-130) 5HT2A *A/*G
Таким образом, в результате данного исследования показано, что маркерами высокого уровня интеллектуального развития являются гетерозиготные генотипы 5НТТЬРК*Ь/*8 гена переносчика серотонина 8ЬС6А4 и *Л/*0 гена рецептора серотонина 5НТ2А, а мутантный генотип *0/*0 гена рецептора серотонина 5НТ2А достоверно снижает вероятность проявления данного признака. Генотип 5НТТУЫТК*12/*10 гена переносчика серотонина 8ЬС6А4 маркирует уровень интеллектуального раз-
вития в пределах нормы, а генотип *A/*G гена рецептора серотонина 5HT2A - признак «способность». Также установлено отсутствие ассоциаций полиморфных маркеров генов дофаминергической системы и ген фермента моноамиксидазы А с интеллектуальными способностями.
Примечания к тексту: P — вероятность; CI — (confidence interval) — 95% доверительный интервал; OR — (odds ratio) — показатель соотношения шансов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Эфроимсон В.П. Гениальность и генетика. М: Русский мир, 1998. 486с.
2. Попова Н.К., Науменко Е.В., Колпаков В.Г. Серотонин и поведение. Новосибирск: Наука, 1978. 302 с.
3. Collier D.A., Arranz M.J., Sham P. et al. The serotonin transporter is a potential susceptibility factor for bipolar affective disorder // Genet. Nervous System Disease. 199б. V. 7, N 10. P. 1675-1679.
4. Lesch K.P., Wolozin B.L., Estler H.C. Murphy D.L., Riederer P. Isolation of a cDNA encoding the human brain serotonin transporter. // J Neural Trans 1993; 91: 67-72.
5. Гумерова О.В., Леконцев Е.В., Зарипова Т.Ю., Воробьева Е.В., Горбунова В.Ю.. Исследование 5-HTTVNTR полиморфизма гена переносчика серотонина SLC6A4 в зависимости от уровня коэффициента интеллектуального развития // Генетика. - 2007. -Т.43. - №2.
6. Лебедев А.А., Лосева И.В., Шабанов П.Д. Эффекты дофаминергических средств на самостимуляцию латерального гипоталамуса и обмен дофамина в мозге крыс-изолянтов с разрушением вентральной области покрышки //Журнал высшей нервной деятельности. - 1995.-Т.45. - Вып.2. - С. 395-401.
7. Drevets W.C.,Videen T.O., Price J.L. et al. A functional anatomical study of unipolar depression //J. Neuro-sci. - 1992. - V.12. - P. 3628-3641.
8. Socoloff P., Giros B., Martres M-P. et al. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a target for neurolepties // Nature. - 1990. V. 347. - P. 146-151.
9. Hotamisligi G.S., Breakfield X.O. human monoamine oxidase A determines levels of enzyme activity // Am. J. Hum. Genet. - 1991. - V.49. - P. 383-392.
10. Денисов А.Ф., Дорофеев С.Д. Культурно-свободный тест интеллекта Р.Кеттелла. - СПб.: ГП Иматон, 1994.- 36 с.
11. Roff D.A., Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA: %2 and problem of small samples // Mol. Biol. and Evolution. 1998. V.6. P.539-545.
Поступила в редакцию 25.10.2006 г.
