CC BY
151© Коллектив авторов, 2009 УДК [615.2/.4:616.895.8] (048.8)(045)
Для корреспонденции
Гареева Анна Эмировна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник Института биохимии и генетики УНЦ РАН Адрес: 450054, г. Уфа, ул. Проспект Октября, д. 71 Телефон/факс: (347) 235-60-88 E-mail: annagareeva@yandex.ru
А.Э. Гареева1, И.Ю. Ахмерова2, Р.Г. Валинуров2, Э.К. Хуснутдинова1
Некоторые аспекты фармакогенетики нейролептиков
(аналитический обзор)
1 Институт биохимии и генетики УНЦ РАН, Уфа
2 Республиканская психиатрическая больница № 1, Уфа
Some aspects of neuroleptics pharmacogenetics
(analytical review)
A.E. Gareeva, I.Yu. Akhmerova, R.G. Valinurov, E.K. Khusnutdinova
This paper provides an overview of the recent studies of the molecular genetic basis of treatment response in schizophrenia which suggest that psychiatrists may soon be using a patient's genotype to decide initial choice of neuroleptic agent. The accumulating data indicate that DNA information in the pathways for drug metabolism and drug target sites may be an important predictor of treatment response in schizophrenia. Pharmacogenetic research in schizophrenia can improve the prospects of individualized therapy and discovery of new drugs. Pharmacogenetic investigations of schizophrenia susceptibility loci, and genes controlling drug target site receptors, drug-metabolizing enzymes, the blood-brain barrier systems, and epigenetic mechanisms could lead to a molecular classification of treatment response and adverse events of psychotropic drugs.
В данном обзоре представлены последние результаты изучения моле-кулярно-генетических основ терапии шизофрении, которые предполагают, что в скором времени основанием для выбора нейролептика для врачей-психиатров станет генотип больного. Накопленные знания указывают на то, что ответ на терапию нейролептиками зависит от состояния генов метаболизирующих и воспринимающих лекарственные препараты систем. Исследования в области фармакогенетики шизофрении могут улучшить перспективы индивидуализации терапии и открытия новых препаратов. Фармакогенетические изучения локусов предрасположенности к шизофрении, генов, контролирующих сайты связывания лекарственных препаратов, рецепторов, ферментов, метаболизирующих препараты, гематоэнцефа-лического барьера и эпигенетических механизмов, могут привести к молекулярной классификации эффективности и побочных действий психотропных препаратов.
Ответ на терапию нейролептиками у больных шизофренией разнообразен. Шизофрения поражает приблизительно 1% населения мира. Заболевание характеризуется дисгармоничностью и утратой единства психических функций (мышления, эмоций, моторики), а также значительным ухудшением социальной адаптации [1]. Нейролептики улучшают долгосрочный прогноз шизофрении, даже несмотря на серьезные побочные эффекты, включая метаболические, сердечно-сосудистые и двигательные нарушения. Было обнаружено, что более 70% больных с шизофренией перестают принимать нейролептики из-за низкой эффективности или толерантности к терапии, что подтверждает крайнюю важность выявления предикторов ответа на нейролептики и побочных эффектов в лечении шизофрении для максимизации эффективности и минимизации использования ненужных препаратов. Таким образом, перспектива индивидуализации терапии шизофрении, основанная на генетической информации, повышает интерес ученых и дает большой оптимизм относительно коммерческого использования результатов исследования этой про-
65
блемы [25]. В данном обзоре описаны результаты фармакогенетических исследований нейролептиков, проводимые в мире за последние 5 лет.
Фармакогенетика и ответ на нейролептики
Большинство исследований в области фарма-когенетики шизофрении основаны на изучении генов-кандидатов рецепторов или вторичных мес-сенджеров (фармакодинамическое исследование фармакогенетики), метаболизирующих лекарственные препараты ферментов или гематоэнцефали-ческого (гематоинтестинального) барьера (фармако-кинетическое исследование фармакогенетики), или предполагаемых локусов предрасположенности к шизофрении. Нейролептики или их потенциальные метаболиты оказывают терапевтический эффект, связываясь с мишенями в ЦНС, особенно с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами. Действие типичных нейролептиков первого поколения (хлор-промазин, фторфеназин, галоперидол, перфена-зин, бромперидол) на позитивную симптоматику шизофрении (бред и галлюцинации) основано на блокаде дофаминовых рецепторов, а атипичных нейролептиков второго поколения (клозапин, олан-запин, квентиапин, рисперидон, зипрасидон) на позитивную и негативную симптоматику - на взаимодействии также и с серотониновыми рецепторами [25]. Главная задача в терапии шизофрении - это нахождение определенного препарата определенному пациенту [3].
Фармакодинамические исследования фармакогенетики шизофрении
Индивидуальные различия в генах, кодирующих дофаминовые и серотониновые рецепторы, являются основанием для изучения этих систем [25]. Выявление ассоциаций между аллельными вариантами генов и факторами риска у больных психическими заболеваниями - важная задача фарма-когенетики.
Серотонинергическая система
Результаты фармакогенетических исследований серотонинергической системы представлены в табл. 1. Проблема существования шизофрении, резистентной к терапии, встречается у 20-40% больных, в основе которой также лежат генетические факторы. Так, по данным ХЛ и соавт., у пациентов с генотипом гена 5-HTR3A*T/*T полиморфного локуса ^1062613 доза нейролептиков была достоверно выше, чем у больных, несущих другие генотипы [14].
Дофаминергическая система
Изучением влияния полиморфных локусов гена рецептора дофамина DRD2 на эффективность ней-
ролептиков у больных шизофренией занимаются многие ученые, поскольку нейролептики оказывают как терапевтическое действие, так и побочные эффекты, проявляя антагонизм к DRD2, получая противоречивые результаты. Так, при исследовании полиморфного локуса -241 A>G гена DRD2 Q. Xing и соавт. обнаружили, что аллель DRD2*A положительно влияет на эффективность рисперидона, тогда как Т. Lencz и соавт., напротив, свидетельствуют о положительной ассоциации аллеля DRD2*G с эффективностью рисперидона или оланзапина [19, 37] (табл. 2).
Система сигнальной трансдукции
Некоторые последние исследования посвящены изучению системы сигнальной трансдукции, являющейся, по мнению ряда авторов, мишенью для нейролептиков [7, 10, 32]. Ген белка, взаимодействующего с рецептором дофамина DRIP (the dopamine receptor interacting protein), играет важную роль в регуляции сигнальной трансдукции рецептора дофамина и является предполагаемой мишенью для нейролептиков. Было обнаружено, что полиморфные локусы rs457266, rs1379357 в гене NEF3 семейства гена DRIP ассоциируются с ранним ответом на нейролептики. Гаплотип, сконструированный из 5 полиморфных локусов гена NEF3, ассоциировался с ранним ответом у больных шизофренией на нейролептики разных групп. В связи с тем что ген NEF3 главным образом ассоциирован с действием гена DRD1, рассматривается очевидность комплементарной роли гена DRD1 в действии нейролептиков [32].
В рамках программы CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) участвовали 678 больных шизофренией, из которых 29% были африканского происхождения, 59% европейского и 12% другого, было установлено, что полиморфные маркеры rs2661319 и rs2842030 гена, регулирующего сигнальную активность G белка RGS4 ассоциировались с высокой эффективностью нейролептиков по шкале PANSS [1, 7]. Генетический полиморфизм в гене RGS2 может способствовать межиндивидуальным различиям в терапевтических и побочных эффектах, поскольку регуляторы сигнальной активности G белка играют главную роль в сигнальной активность рецептора дофамина [10].
Фармакокинетические исследования
Изучение биологии генов, кодирующих белки, импортирующие нутриенты и экспортирующие токсические вещества через клеточные мембраны, стало важным направлением фармакогенетики, потому что полиморфизм переносчиков, который они контролируют, может влиять на различия в биодоступности препаратов. Описано два главных семейства мембранных переносчиков: SLC (переносчики нейротрансмиттеров, нутриентов, тяже-
66
лых металлов в клетки) и ABC (аденозин триптофан-связыва-ющая кассета), транспортирующих огромное число веществ, включая аминокислоты, белки, ионы, сахара, токсины, липиды и лекарственные вещества, и вовлеченных в патогенез некоторых заболеваний человека, включая заболевания иммунной системы [25]. Это семейство транспортеров включает и переносчик Р-гликопротеина, кодирующийся геном MDR1 (7q21.1), и влияет на концентрацию нейролептиков в ЦНС, перекачивая их в головной мозг через ГЭБ и обратно в плазму (см. табл. 2). Предполагается, что полиморфные локусы гена MDR1 могут являться потенциальными факторами предрасположенности к развитию заболеваний и определять ответ на различные группы лекарственных препаратов. N. Bozina и соавт. выявили снижение частоты гаплотипа G2677/C3435 гена MDR1 у хорватских больных шизофренией женского пола по сравнению с контролем, а также ассоциацию аллеля 2677*T и генотипа MDR1*T/*T полиморфного локуса 2677G>T гена MDR1 с эффективностью оланзапина, что, вероятно, свидетельствует о функциональной значимости генетического полиморфизма гена MDR1 в эффективности нейролептиков у больных шизофренией женского пола [6].
В последнее время особое внимание также уделяется специфическим видам печеночных ферментов - цитохромам, участвующим в метаболизме психотропных препаратов. Изучение фермента CYP2D6 связано с тем, что этот цитохром участвует в метаболизме антидепрессантов и нейролептиков и может послужить инструментом в назначение оптимальных доз препаратов. Медленные метаболизаторы по цитохрому CYP2D6 представлены у 7% индивидов европейского происхождения и у 1% азиатов. Частота мутант-ного аллеля CYP2D6*10 гена CYP2D6, приводящая к снижению активности CYP2D6, составляет 40%
Таблица 1. Результаты изучения ассоциаций полиморфных локусов генов серотонино-вой системы с ответом на атипичные нейролептики у больных шизофренией
Ген / полиморфный локус Ссылка Лечение / нейролептики Влияние на симптоматику Эффективность/ вариант
5НТ2С/-759С>Т [27] Рисперидон, хлорпромазин Негативная
[25] Клозапин Высокая
5HT2A/102T>C [17] Рисперидон, оланзапин, Негативная
[16] Рисперидон Низкая / 5HT2A*T/*T
[3] Типичные Низкая / 5HT2A*T/*T
5HT2A /1438A>G [17] Рисперидон, оланзапин, Негативная
5HT2A /His45Ttyr [36] Клозапин Высокая
5HT1A/-1019C>G [25] Рисперидон, оланзапин, галоперидол Негативная Низкая / 5HT1A*G
[35] Рисперидон Негативная Высокая / 5HT1A*C/*C
TPH1/ 779 А >С [3] Типичные Высокая / TPH1*C/*A
Таблица 2. Результаты изучения ассоциаций полиморфных локусов генов рецепто ров дофамина и переносчика Р-гликопротеина (MDR1) с ответом на нейролептики у больных шизофренией
Ген / полиморфный локус Ссылка Лечение / нейролептики Влияние на симптоматику Ассоциация / вариант
DRD2/-241 A>G [37] Рисперидон Положит. / DRD2*A
[19] Рисперидон Положит. / DRD2* G
DRD2/-141C Ins/Del [37] Рисперидон Нет
DRD2/Taq1 B [37] Рисперидон Нет
DRD2/939T>C [37] Рисперидон Нет
DRD2/Taq1 A [37] Рисперидон Нет
DRD2/Taq1 A [36] Клозапин Положит.
Позитив.,
DRD2/Ser311Cys [17] Рисперидон негативн., когнитивн. нарушения Положит.
DRD2 [17] Рисперидон Положит. / Ins-A2/Del-A1
DRD3/Ser311Cys [17] Атипичные Положит.
DRD3/Ser9Gly [16] Рисперидон Нет
[36] Клозапин Положит. / DRD3* Gly
DRD4/VNTR (4 экзон) [41] Рисперидон Нет
MDR1/123C>T [25] Рисперидон Положит. / MDR1/*T/*T
MDR1/3435 C>T [38] Бромперидол Положит. / MDR1/*T/*T
MDR1/rs1323308 [25] Рисперидон Нет
MDR1/2677G>T [25] Рисперидон Нет
MDR1/3435 C>T [25] Рисперидон Нет
RGS1, RGS2, RGS3, RGS4, RGS5 [10] Типичные Нет
RGS4/rs951439 [7] Перфеназин Положит. / RGS4*C (у афр.)
GNB3/825C>T [25] Атипичные Нет
у азиатов. Концентрация галоперидола в плазме достоверно выше у индивидов, несущих мутированный аллель [28].
67
Фармакогенетические маркеры других систем
Вклад иммунной системы в развитие шизофрении является важной областью изучения, так как предполагается, что дисрегуляция иммунной системы играет роль в ее этиологии. Недавно появились сообщения, свидетельствующие о влиянии типичных и атипичных нейролептиков на уровень цитокинов или их рецепторов [42]. Была обнаружена ассоциация нескольких полиморфных локусов генов системы цитокинов с патогенезом шизофрении. Так, I. Mata и соавт. выявили, что у больных с первым эпизодом шизофрении, несущих генотип IL-1RN*2/*2 VNTR-локуса гена антагониста рецептора интерлейкин-1 (IL-1RN), отмечалась достоверная эффективность нейролептиков в отношении негативной симптоматики [24]. Исследования в области нейробиологии свидетельствуют о существенной роли эндоканнабиоидной системы в предрасположенности к шизофрении, а также в ответе на нейролептики. N. Hamdani и соавт. было обнаружено, что аллель CNR1*G полиморфного локуса 1359G>A гена каннабиоидного рецептора 1 типа (CNR1) является предиктором плохого ответа на атипичные нейролептики [12].
Фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha) считается важным кандидатом для генетических исследований, так как возможно, что генетически обусловленный повышенный синтез TNF-alpha может влиять на рост нейронов и пролиферацию. Кроме этого, ген TNF-alpha локализован на 6-й хромосоме (6р21.3), в регионе, который, по данным многочисленных исследований, ассоциировался с предрасположенностью к шизофрении [40]. G. Zai и соавт. выявили, что аллель TNF-alpha*A полиморфного локуса 308G>A гена TNF-alpha значительно влияет на эффективность по шкале BPRS [1] после 3 и 6 мес применения клозапина [40].
Нарушение глутаматергической трансмиссии считается ключевым компонентом патогенеза шизофрении. Изменение уровня глутамата в крови при приеме нейролептиков изучалось для возможного использования в качестве фармакогенетического маркера. H. Maeshima и соавт. не выявили влияния полиморфных локусов генов глутаминазы GLS и GLS2 на концентрацию глутамата в плазме при приеме нейролептиков у больных шизофренией [23].
По данным J. Bishop и соавт., полиморфный локус rs274622 гена GRM3 (метаботропный рецептор глутамата 3-го типа) может быть достоверным предиктором улучшения негативной симптоматики у больных шизофренией при приеме оланзапина [5].
Фармакогенетическое изучение побочных эффектов, вызванных нейролептиками
Увеличение массы тела. На сегодняшний день установлено, что в основе увеличения массы тела
и нарушения метаболизма при приеме нейролептиков лежат как генетические так и иные механизмы. Риск возникновения этого серьезного побочного эффекта особенно высок у пациентов, принимающих одновременно несколько нейролептиков или атипичные нейролептики [25]. Гормон, продуцируемый жировой тканью (лептин), ассоциируется с массой тела и энергетическим гомео-стазом. Нарушение регуляции лептина играет роль в увеличении массы тела, индицируемом нейролептиками [25]. Х. Zhang и соавт. было обнаружено, что генотип LEP*G/*A полиморфного локуса 2548G>A гена LEP может быть фактором риска увеличения массы тела у китайских больных мужского пола при длительном применении клозапина [25]. Исследование испанских больных с первым эпизодом шизофрении, получавших нейролептики в течение 9 мес, показало, что носители генотипа 5-HT2C*T/*T полиморфного локуса -759C>T гена 5-HT2C набрали меньше веса, чем те больные, у которых данный аллель отсутствовал. Кроме того, L. Templeman и соавт. выявили ассоциацию полиморфного локуса 2548A>G гена лептина LEP (7q31.3) с увеличением массы тела при длительном приеме нейролептиков в той же группе больных [33]. Результаты исследования V. Ellingrod и соавт. свидетельствуют о том, что генетический полиморфизм генов LEP (2548A>G) и LEPR (Q223R) может предрасполагать некоторых индивидов к чрезмерному увеличению массы тела при действии повышенных доз оланзапина [8]. Применение типичных и атипичных нейролептиков может инициировать существенное увеличение массы тела, приводящее к диабету, нарушению обмена жиров и психологическому дистрессу. В. Wilffert и соавт. связывают вероятность увеличения массы тела с присутствием аллеля 5-HT2C*C полиморфного локуса -759C>T [36]. V. Basile и соавт. не обнаружили значимой ассоциации 10 полиморфных локусов 9 генов, включая рецепторы серотонина (5HTR2C, 5HTR2A, 5HTR1A), рецепторы гистамина (H1R и H2R), CYP1A2, ADRB3, ADRA1A, TNF-alpha, с увеличением массы тела, вызванной приемом клозапина [4].
Метаболический синдром и резистентность к инсулину представляют растущее беспокойство, связанное с применением атипичных нейролептиков. Сниженная активность метилентетрагид-рофолатредуктазы (MTHFR) приводит к нарушению метаболизма фолата и гипергомоцистенемии, следствием чего являются сердечно-сосудистые заболевания и метаболические расстройства при приеме атипичных нейролептиков. Так, V. Ellingrod и соавт. выявили, что у носителей аллеля MTHFR*T полиморфного локуса 677С>Т, риск развития метаболического синдрома был в 4 раза выше, чем у индивидов, несущих другие аллели, несмотря на одинаковое лечение. Генотип MTHFR*T/*T полимор-
68
фного локуса 677С>Т гена MTHFR является генотипом высокого риска развития резистентности к инсулину с нарастанием ожирения центрального типа независимо от возраста, пола, индекса массы тела или диагноза метаболического синдрома [9]. Несколько исследований были посвящены изучению центрального контроля аппетита и расхода энергии гипоталамусом. S.le Hellard и соавт. использовали клеточную модель и продемонстрировали, что нейролептики, вызывающие увеличение массы тела, активируют экспрессию генов, контролирующих биосинтез липидов с помощью белка, связывающего стирол-регулируемый элемент SREBP (sterol regulatory element-binding protein). Было предположено, что гены, вовлеченные в активацию SREBP жирных кислот и синтез холестерина [SREBF1 (транскрипционный фактор белка, связывающего стирол-регулируемый элемент 1), SREBF2 (транскрипционный фактор белка, связывающего стирол-регулируемый элемент 2), SCAP, INSIG1 и INSIG2], могли бы являться важными генами-кандидатами индивидуальных различий увеличения массы тела. Была обнаружена достоверная ассоциация между полиморфными локусами rs17587100, rs10490624 и rs17047764 инсулин-индуцирован-ного гена 2 INSIG2 и увеличением массы тела, вызванным приемом нейролептиков, что, возможно, свидетельствует об участии гена INSIG2 в развитии ожирения в общей выборке больных, а также о вовлечении SREBP-контролируемого липогенеза при метаболических нарушениях, вызванных нейролептиками [18]. У больных, принимающих нейролептики, особенно атипичные, такие как клозапин и оланзапин, наблюдается увеличение холестерина и триглициридов, а также других изменений, свойственных для диабета или метаболического синдрома. Предыдущие исследования показали, что полиморфные локусы некоторых генов, регулирующих липидный метаболизм, могут влиять на уровень этих липидов и ответ на терапию. R. Smith и соавт. исследовали влияние полиморфных локусов генов аполипопротеина С-III (ApoC3), аполипопротеина A-V(ApoA5) и липазы липопротеина (LPL) на липидный ответ при приеме трех атипичных нейролептиков: оланзапина, клозапина и рисперидона. Была установлена ассоциация аллеля ApoA5*C полиморфного локуса rs1131 гена ApoA5 и гаплотипа CG гена ApoA5 с повышенным, и с пониженным - при приеме атипичных (оланзапина или клозапина), а аллеля ApoA5*C полиморфного локуса SW19 гена ApoA5 с повышенным уровнем холестерина у больных, принимавших рисперидон. Присутствие редкого аллеля ApoC3*T полиморфного локуса rs1100 гена ApoC3 или гаплотипа TG гена ApoC3 ассоциировано с пониженным, а гаплотипа СС гена ApoC3 - с повышенным уровнем триглициридов у больных шизофренией, принимающих оланзапин или клозапин. Полученные результаты могут использоваться
в целях минимизации побочных эффектов от увеличения липидов в сыворотке крови [30].
Поздняя дискинезия, вызванная нейролептиками. Поздняя дискинезия(ПД)является побочным эффектом при приеме нейролептиков, наблюдаемым у 20-30% больных шизофренией при длительном приеме типичных нейролептиков [31]. ПД -неврологическое расстройство, характеризующееся нерегулярными, неритмичными, непроизвольными движениями в одной или нескольких частях тела. К развитию ПД приводят нарушения в ниграстри-атной системе [7], помимо этого существует дофаминовая теория развития ПД при длительном применении нейролептиков, в основе которой лежат их воздействие на рецепторы дофамина, а также нейротоксическая гипотеза глутаматергической системы, предполагающей вовлечение ^метил^-аспартат рецептора (NMDA) в патогенез поздней дискинезии [22]. Существует несколько исследований, указывающих на участие эндотелиальной син-тазы оксида азота NOS3 в патогенезе ПД (табл. 3). Оксид азота NO вырабатывается в головном мозге человека при участии NOS3. Y. Liou и соавт. было обнаружено, что гаплотип T-4b-Glu полиморфных локусов (-786T>C, 27-bp VNTR, Gly298Asp) гена NOS3 является протективным к развитию ПД при длительном применении нейролептиков, что может быть подтверждением участия гена NOS3 в патогенезе ПД [20].
Ген DRD2 является одним из генов-кандидатов, играющих роль в развитии поздней дискинезии [21]. Результаты исследований крайне противоречивы (см. табл. 3) При изучении роли полиморфных локусов 939C>T и 957C>T гена DRD2 у больных европейского происхождения и афро-американцев в развитии поздней дискинезии С. Za и соавт. выявили ассоциацию гаплотипа, сконструированного из полиморфных локусов 939C>T и 957C>T гена DRD2 с ПД. Было установлено, что полиморфный локус 957C>T гена DRD2 является маркером риска развития ПД у афро-американцев [39]. С. Zhang и соавт. установили, что аллель HTR2C*G полиморфного локуса -697G>C гена HTR2C у китайских мужчин, больных шизофренией и комбинация аллеля DRD3*Gly полиморфного локуса Ser9Gly гена DRD3 и аллеля MnSOD*Val полиморфного локуса Ala9Val гена марганцевой супероксиддисмутазы MnSOD у больных шизофренией являются факторами риска предрасположенности к развитию ПД [43]. Результаты исследования Y. Liou и соавт. свидетельствуют о, вероятно, незначительной роли гена ионотропного рецептора глутамата N-метил-D-аспартат 2В (GRIN2B) в предрасположенности к тяжести ПД, поскольку они не обнаружили достоверной ассоциации при изучении 3 полиморфных локусов -200T>G, 366C>G и 2664C>Tгена GRIN2B у китайских больных шизофренией, длительное время получавших нейролептики, и развитием ПД [22].
69
Таблица 3. Результаты изучения ассоциаций полиморфных локусов генов различных систем с развитием поздней дискинезии у больных шизофренией
Ген / полиморфный локус Ссылка Лечение / нейролептики Ассоциация / вариант
DRD1 [31] Типичные Положит.
DRD2 [31] Типичные Положит.
DRD2 [36] Клозапин Нет
DRD2/Ser311Cys [13] - Нет
DRD2/-141C Ins/Del [13] - Нет
DRD2/Taq1 A [13] - Нет
DRD3 [31] Типичные Положит.
DRD3/Ser9Gly [36] Клозапин Положит. / DRD3* Gly
DRD4 [36] Клозапин Нет
DRD4 [31] Типичные Положит.
5HT2A/102T>C [36] Клозапин Положит. / 5HT2A/*C
5HT2C/Cys23Ser [36] Клозапин Положит. / 5HT2C/*C (у женщ.)
SLC6A3 [31] Типичные Положит.
COMT [31] Типичные Положит.
NOS3/-786T>C [20] Типичные Нет
NOS3/VNTR (4 интрон) [20] Типичные Нет
NOS3/Gly298Asp [20] Типичные Нет
CYP1A2 [36] Клозапин Положит.
CYP3A4 [34] - Нет
CYP2D6 [26, 34] Галоперидол Нет
APOE [11] - Положит. / APOE*2
Возможная причастность оксидативного стресса в патогенезе ПД была предположена в ранних работах O. Andreassen [2]. Основанием к появлению гипотезы о развитии ПД вследствие нейродегене-рации послужило то, что длительное применение нейролептиков изменяет нормальное функционирование дофаминергической системы и ведет к увеличению образования реактивных кислородных производных ROS (reactive oxygen species). В клетках имеются защитные репарационные механизмы для борьбы с оксидативным стрессом и оксидатив-ными повреждениями. Вероятно, при нейродегене-ративных заболеваниях активность антиоксидант-ных защитных молекул, в норме противодействующих вредным эффектам ROS, снижена. T. Shinkai и соавт. изучили ассоциацию полиморфного локуса Pro197Leu гена антиоксидантного фермента глута-тион пероксидазы GPX1. Исследователи не обнаружили достоверной ассоциации между баллом по шкале AIMS [1] и генотипами больных, а также между частотами генотипов и аллелей больных с ПД и таковыми у больных без этого развившегося побочного эффекта. Результаты свидетельствуют о том, что полиморфный локус Pro197Leu гена GPX1 не увеличивает восприимчивость к ПД, хотя необходимо продолжать подобные исследования для подтверждения или опровержения этого факта
[29]. Частота гаплотипа GCCTG гена RGS2 была достоверно выше у больных шизофренией с симптомами паркинсонизма, по сравнению с больными без этих симптомов. Результаты исследования свидетельствуют об ассоциации полиморфных локусов гена RGS2 с возникновением экстрапирамидных расстройств, вызванных нейролептиками [10].
Агранулоцитоз. Использование клозапина значительно ниже у афро-американских пациентов, чем у больных европейского происхождения, в связи с тем, что считается, что у афро-американцев уровень белых клеток крови ниже. Это явление называется доброкачественной этнической нейтропенией. D. Kelly и соавт. были исследованы уровни лейкопении и агра-нулоцитоза, которые явились причиной отмены клозапина у 1875 больных шизофренией из штата Мэриланд, США. С 1989 по 1999 гг. у 5,3% (31/588) афро-американцев и у 2,4% (31/1287) пациентов европейского происхождения был отменен клозапин из-за развившейся лейкопении. Однако агранулоцитоз не был отмечен у афро-американцев вообще, тогда как у 8 больных европейского происхождения (0,62%) было выявлено данное осложнение. Отмена препарата произошла первично на 18-й неделе лечения из-за развившегося агранулоцито-за. Результаты свидетельствуют, что отмена клоза-пина у афро-американцев является неоправданной из-за доброкачественной этнической нейтропении. Авторы соглашаются с последними рекомендациями признания различий в уровне белых кровяных телец у афро-американцев и модифицированием предписывающего руководства или формального подтверждения доброкачественной этнической нейтропении, как в других странах, чтобы способствовать широкому применению клозапина в данной группе пациентов [15].
Заключение
Нейролептики, применяющиеся в терапии шизофрении, могут оказывать разное действие на пациентов: у одних они эффективны, у других - нет, а кроме того, они могут вызывать серьезные побочные эффекты. Для повышения эффективности нейролептиков учеными всего мира ведется
70
поиск генетических маркеров эффективности, а для минимизации побочных эффектов - протек-тивных маркеров. В результате фармакогенетичес-ких исследований по изучению роли полиморфных участков генов в формировании ответа на психотропные препараты и развитии побочных эффектов, вызванных этими препаратами у больных шизофренией, рядом зарубежных ученых идентифицированы некоторые гены (йЯй1, йЯй2, йЯйЗ, МйЯ1, ЯвБ4, ЯвБ2, 5НТ2А, 5НТ2С, ТРН1, ЫЕБЗ, !1-1ЯМ, ТЫЕ-э\рЬэ, вЯМЗ), которые могут быть вовлечены в разнообразие фенотипов, например таких как ответ на нейролептики или развитие неблагоприятных побочных эффектов (йЯй1, йЯй2, йЯйЗ, йЯй4, 5НТ2А, 5НТ2С, Б^вАЗ, СОМТ, СУР1А2, АРОЕ, 1ЕР, 1ЕРЯ, МТНРЯ, !ЫБ!в2, МпБОй), вызванных нейролептиками. Полученные результаты противоречивы, что в первую очередь может быть объяснено величиной, а также этнической и половой гетерогенностью выборок. Существует огромное число полиморфных участков ДНК, не влияющее на аминокислотную последовательность, которые
должны быть изучены, потому что гаплотипичес-кие варианты таких «молчащих» полиморфизмов могут играть функциональную роль. Требуется и дальнейшее изучение роли данных генов, а также поиск новых, что в перспективе даст возможность создать генетические предикторы ответа на нейролептики, а также повысить эффективность терапии и минимизировать побочные эффекты, что в конечном итоге улучшит качество жизни больных шизофренией. Кроме того, результаты успешной работы будут способствовать улучшению понимания механизмов действия нейролептиков и, безусловно, приведут к созданию новых препаратов. Существуют коммерческие разработки, основанные на генах-кандидатах, которые могут предсказывать развитие побочных эффектов, вызванных психотропными препаратами. Так, разработанный тест PGxPredict: Clozapine, основанный на генетическом маркере гена HLA - DQB1, в будущем позволит врачам точно определять пациентов с риском возникновения агранулоцитоза, вызванного клозапином [25].
Литература
1. Тиганов А.С., Снежневский А.В., Орловская Д.Д. Руководство по психиатрии. - М.: Медицина, 1999. - Т. 1. - 712 с.
2. Andreassen O.A., Jorgensen H.A. Neurotoxicity associated with neuroleptic-induced oral dyskinesias in rats. Implications for tardive dyskinesia? // Prog. Neurobiol. - 2000. - Vol. 61, N 2. - P. 525-541.
3. Antilla S, Kampman O, Olli A. et al. Association between 5-HT2A, TPH1 and GNB3 genotypes and response to typical neuroleptics: a serotonergic approach // BMC Psychiatry. - 2007. - Vol. 23, N 7. - P. 22.
4. Basile V.S., Masellis M, McIntyre R.S. et al. Genetic dissection of atypical antipsychotic-induced weight gain: novel preliminary data on the pharmacogenetic puzzle // J. Clin. Psychiatry. -2001. - Vol. 62, N 23. - P. 45-66.
5. Bishop J.R., Ellingrod V.L. Moline J. et al. Association between the polymorphic GRM3 gene and negative symptom improvement during olanzapine treatment // Schizophr. Res. - 2005. - Vol. 15, N 77 (2-3). - P. 253-260.
6. Bozina N, Kuzman M.R., Medved V. et al. Association between MDR1 gene polymorphisms and schizophrenia and therapeutic response to olanzapine in female schizophrenic patients // J. Psychiatr. Res. - 2008. - Vol. 42, N 2. - P. 89-97.
7. Campbell D.B., Ebert P.J., Skelly T. et al. Ethnic stratification of the association of RGS4 variants with antipsychotic treatment response in schizophrenia // Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 1, N 63 (1). - P. 32-41.
8. Ellingrod V.L., Bishop J.R., Moline J. et al. Leptin and leptin receptor gene polymorphisms and increases in body mass index (BMI) from olanzapine treatment in persons with schizophrenia // Psychopharmacol. Bull. - 2007. - Vol. 40, N 1. - P. 57-62.
9. Ellingrod V.L., Miller del D, Taylor S.F. et al. Metabolic syndrome
and insulin resistance in schizophrenia patients receiving antipsychotics genotyped for the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C>T and 1298A>C variants // Schizophr. Res. - 2008. - Vol. 98, N 1. - P. 47-54.
10. Greenbaum L, Strous R.D., Kanyas K. et al. Association of the RGS2 gene with extrapyramidal symptoms induced by treatment with antipsychotic medication // Pharmacogenet. Genomics. -2007. - Vol. 17, N 7. - P. 519-28.
11. Halford J,, Mazeika G, Slifer S. et al. APOE2 allele increased in tardive dyskinesia // Mov. Disord. - 2006. - Vol. 21, N 4. -P. 540-542.
12. Hamdani N., Tabeze J.P., Ramoz N. et al. The CNR1 gene as a pharmacogenetic factor for antipsychotics rather than a susceptibility gene for schizophrenia // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2008. - Vol. 18, N 1. - P. 34-40.
13. Hori H, Ohmori O, Shinkai T. et al. Association between three functional polymorphisms of dopamine D2 receptor gene and tardive dyskinesia in schizophrenia // Am. J. Genet. - 2001. - Vol. 8, N 105 (8). - P. 774-778.
14. Ji X., Takahashi N, Saito S. et al. Relationship between three serotonin receptor subtypes (HTR3A, HTR2A and HTR4) and treatment-resistant schizophrenia in Japanese population // Neurosci. Lett. - 2008. - Vol. 18, N 435 (2). - P. 95-98.
15. Kelly D.L., Kreyenbuhl J, Dixon L. et al. Clozapine underutilization and discontinuation in African Americans due to leucopenia // Schizophr. Bull. - 2007. - Vol. 33, N 5. - P. 1221-1224.
16. Kim B., Choi E.Y., Kim C.Y. et al. Could HTR2A 102T>C and DRD3 Ser9Gly predict clinical improvement in patients with acutely exacerbated schizophrenia? Results from treatment responses to risperidone in a naturalistic setting // Hum. Psychopharmacol. - 2008. - Vol. 23, N 1. - P. 61-67.
17. Lane H.Y., Lee C.C., Liu Y.C. et al. Pharmacogenetic studies of response to risperidone and other newer atypical antipsychotics // Pharmacogenomics. - 2005. - Vol. 6, N 2. - P. 139-149.
18. Le Hellard S, Theisen F.M., Haberhausen M. et al. Association between the insulin-induced gene 2 (INSIG2) and weight gain in a German sample of antipsychotic-treated schizophrenic patients: perturbation of SREBP-controlled lipogenesis in drug-related metabolic adverse effects? // Mol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 15, N 1. - P. 854-869.
19. Lencz T, Robinson D.G., Xu K. et al. DRD2 promoter region variation as a predictor of sustained response to antipsychotic medication in the first-episode schizophrenia patients // Am. J. Psychiatry. - 2006. - Vol. 163, N 3. - P. 529-531.
20. Liou Y.J., Lai I.C., Lin M.W. et al. Haplotype analysis of endothelial nitric oxide synthase (NOS3) genetic variants and tardive dyskinesia in patients with schizophrenia // Pharmacogenet. Genomics. - 2006. - Vol. 16, N 3. - P. 151-157.
21. Liou Y.J., Liao D.L., Chen J.Y. et al. Association analysis of the dopamine D3 receptor gene Ser9Gly and brain-derived neurotrophic factor gene Val66Met polymorphisms with antipsychotic-induced persistent tardive dyskinesia and clinical expression in Chinese schizophrenic patients // Neuromol. Med. - 2004. - Vol. 5, N 3. - P. 243-251.
22. Liou YJ, Wang Y.C, Chen J.Y. et al. Association analysis of polymorphisms in the N-methyl-B-aspartate (NMDA) receptor subunit 2B (GRIN2B) gene and tardive dyskinesia in schizophrenia // Psychiatry Res. - 2007. - Vol. 3, N 153 (3). - P. 271-275.
23. Maeshima H., Ohnuma T, Sakai Y. et al. Increased plasma glutamate by antipsychotic medication and its relationship to glutaminase 1 and 2 genotypes in schizophrenia - Juntendo University Schizophrenia Projects (JUSP) // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2007. - Vol. 1, N 31 (7). - P. 1210-1218.
24. Mata I., Crespo-Facorro B., Rerez-Iglesias R. et al. Association between the interleukin-1 receptor antagonist gene and negative symptom improvement during antipsychotic treatment // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. - 2006. - Vol. 5, N 141 (8). - P. 939-943.
25. Nnadi C.U., Malhotra A.K. Individualizing antipsychotic drug therapy in schizophrenia: the promise of pharmacogenetics // Curr. Psychiatry Rep. - 2007. - Vol. 9, N 4. - P. 313-318.
26. Panagiotidis G., Arthur H.W, Lindh J.D., et al. Depot haloperidol treatment in outpatients with schizophrenia on monotherapy: impact of CYP2D6 polymorphism on pharmacokinetics and treatment outcome // Theor. Drug. Monit. - 2007. - Vol. 29, N 4. - P. 417-422.
27. Reynolds G.P., Templeman L.A., Zhang Z.J. The role of 5-HT2C receptor polymorphisms in the pharmacogenetics of antipsychotic drug treatment // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2005. - Vol. 29, N 6. - P. 1021-1028.
28. Saito M., Yasui-FurukoriN., Kaneko S. Clinical pharmacogenetics in the treatment of schizophrenia // Nippon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. - 2005. - Vol. 25, N 3. - P. 129-135.
29. Shinkai T., Muller D.J., De Luca V. et al. Genetic association analysis of the glutathione peroxidase (GPX1) gene polymorphism (Pro197Leu) with tardive dyskinesia // Psychiatry Res. - 2006. -Vol. 28, N 141 (2). - P. 123-128.
30. Smith R.C., Segman R.H., Golcer-Dubner T. et al. Allelic variation in ApoC3, ApoA5 and LPL genes and first and second generation
antipsychotic effects on serum lipids in patients with schizophrenia // Pharmacogenomics J. - 2008. - Vol. 8, N 3. - P. 228-241.
31. Srivastava V., Varma P.G., Prasad S. et al. Genetic susceptibility to tardive dyskinesia among schizophrenia subjects: IV. Role of dopaminergic pathway gene polymorphisms // Pharmacogenet. Genomics. - 2006. - Vol. 16, N 2. - P. 111-117.
32. Strous R.D., Greenbaum L., Kanyas K. et al. Association of the dopamine receptor interacting protein gene, NEF3, with early response to antipsychotic medication // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2007. - Vol. 10, N 3. - P. 321-333.
33. Templeman L.A., Reynolds G.P., Arranz B. et al. Polymorphisms of the 5-HT2C receptor and leptin genes are associated with antipsychotic drug-induced weight gain in Caucasian subjects with a first-episode psychosis // Pharmacogenet. Genomics. -2005. - Vol. 15, N 4. - P. 193-200.
34. Tiwari A.K., Deshpande S.N., Rao A.R. et al. Genetic susceptibility to tardive dyskinesia in chronic schizophrenia subjects: II. Lack of association of CYP3A4 and CYP2D6 gene polymorphisms // Schizophr. Res. - 2005. - Vol. 1, N 75 (1). - P. 21-26.
35. Wang L., Fang C., Zhang A. et al. The -1019C>G polymorphism of the 5-HT1A receptor gene is associated with negative symptom response to risperidone treatment in schizophrenia patients // J. Psychopharmacol. - 2008. - Vol. 28, N 63 (1). - P. 32-41.
36. Wilffert B., Zaal R., Brouwers J.R. Pharmacogenetics as a tool in the therapy of schizophrenia // Pharm. World Sci. - 2005. -Vol. 27, N 1. - P. 20-30.
37. Xing Q., Qian X., Li H. et al. The relationship between the therapeutic response to risperidone and dopamine D2 receptor polymorphism in Chinese schizophrenia patients // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2007. - Vol. 10, N 5. - P. 631-637.
38. Yasui-Furukori N., Saito M., Nakagami T. et al. Association between multidrug resistance 1 (MDR1) gene polymorphisms and therapeutic response to bromperidol in schizophrenic patients: a preliminary study // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatr. - 2006. - Vol. 30, N 2. - P. 286-291.
39. Zai C.C., Hwang R.W., De Luca V. et al. Association study of tardive dyskinesia and twelve DRD2 polymorphisms in schizophrenia patients // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2007. - Vol. 10, N 5. - P. 639-651.
40. Zai G., Muller D.J., Volavka J. et al. Family and case-control association study of the tumor necrosis factor alpha (ETAalpha) gene with schizophrenia and response to antipsychotic medication // Psychopharmacology (Berl). - 2006. - Vol. 188, N 2. - P. 171-182.
41. Zalsman G., Frisch A, Lev-Ran S. et al. DRD4 exon III polymorphism and response to risperidone in Israeli adolescents with schizophrenia: a pilot pharmacogenetic study // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2003. - Vol. 13, N 3. - P. 183-185.
42. Zhang X.Y., Zhou D.F., Cao L.V. et al. Changes in serum interleukin-2, -6 and -8 levels before and during treatment with risperidone and haloperidol: relationship to outcome in schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. - 2004. - Vol. 65, N 7. - P. 940-947.
43. Zhang Z., Hou G., Zhang X. et al. Pharmacogenetic assessment of antipsychotic-induced tardive dyskinesia: contribution of 5-hydroxytryptamine 2C receptor gene and of combination of dopamine D3 variant allele (Gly) and MNSOD wild allele (Val) // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2003. - Vol. 20, N 2. - P. 98-102.
72
