CC BY
10Биологическая психиатрия
УДК 616-08
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНОГО ВАРИАНТА RS1057293 ГЕНА SGK1 И АНТИПСИХОТИК-ИНДУЦИРОВАННЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ Е.Г. Полтавская, О.Ю. Федоренко, Е.Г. Корнетова
НИИ психического здоровья Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук
Аннотация. Антипсихотик-индуцированные тардивная дискинезия (ТД) и гиперпролактинемия (ГП) значительно снижают качество жизни пациентов с шизофренией и являются одной из основных причин прекращения медикаментозного лечения пациентами. Поиск генетических маркеров, предиспонирующих развитие антипсихотик-индуцированных побочных эффектов, является одной из перспективных стратегий прогнозирования индивидуальных реакцию на лечение. Для изучения ТД обследовано 381 пациент с шизофренией по шкале AIMS. Для исследования ГП у 155 больных шизофренией измерена концентрация пролактина в сыворотке крови иммуноферментным методом. Проведен анализ ассоциаций rs1057293 гена SGK1 с ТД и ГП у больных шизофренией, длительно получающий антипсихотическую терапию. Выявлена ассоциация генотипа АА и аллеля А полиморфизма rs1057293 с ТД и ассоциация аллеля G с ГП.
Ключевые слова. тардивная дискинезия, гиперпролактинемия, антипсихотик-индуцированные побочные эффекты, полиморфизм генов, SGK1.
ASSOCIATION BETWEEN RS1057293 POLYMORPHISM OF SGK1 GENE AND ANTIPSYCHOTIC-INDUCED SIDE EFFECTS
E. G. Poltavskaya, O. Yu. Fedorenko, E. G. Kornetova
Abstract. Antipsychotic-induced tardive dyskinesia (TD) and hyperprolactinemia (HP) significantly reduce the quality of life of patients with schizophrenia. Side effects are one of the main reasons for stopping drug treatment by patients. The search for genetic markers that pre-empt the development of antipsychotic-induced side effects is one of the most promising strategies for predicting individual responses to treatment. To study the TD, 381 patients with schizophrenia were examined on the AIMS scale. For the study of HP in 155 patients with schizophrenia, the serum concentration of prolactin was measured by an enzyme immunoassay. The association of rs1057293 of the SGK1 gene with TD and GP in the patients with schizophrenia was analyzed. The association of the genotype AA and the allele A rs1057293 with TD and the association of the allele G with HP have been revealed.
Keywords. tardive dyskinesia, hyperprolactinemia, antipsychotic-induced side effects, gene polymorphism, SGK1.
Актуальность. Применение антипсихотических препаратов часто сопровождается неврологическими и метаболическими побочными эффектами. Фармакогенетические подходы дают возможность идентифицировать биомаркеры, специфичные для пациента, для прогнозирования риска развития этих побочных эффектов. На сегодняшний день продолжается активное исследование одиночных нуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) в различных генах, которые становятся объектом интереса в отношении развития нежелательных реакций организма на терапию. Несмотря на продемонстрированную эффективность антипсихотических препаратов при лечении шизофрении в краткосрочных контролируемых клинических испытаниях, долгосрочные результаты часто остаются неудовлетворительными. Клиническое исследование антипсихотических препаратов показало, что нейролептики первого поколения и
препараты второго поколения имеют ограниченную долгосрочную эффективность, в основном из-за высокого процента прекращения приема (75% больных прекратили прием препаратов в течение 18 месяцев) [21]. Высокая вероятность отказа от лечения имеет существенные клинические и экономические последствия, так как несоблюдение лечения является сильным предиктором рецидива и повторной госпитализации [16]. Пациенты, которые прекратили применение антипсихотиков, могут в 5 раз чаще рецидивировать, чем пациенты, не прекращавшие медикаментозное лечение [24]. Следовательно, прогнозирование и оценка риска развития побочных эффектов могут быть эффективной стратегией при назначении терапии и могут улучшить прогноз при шизофрении.
Антипсихотики чаще всего ассоциируются с нервно-мышечными побочными эффектами, включая потенциально необратимое нарушение
позднюю или тардивную дискинезию (ТД) [12]. В больших когортных исследованиях было показано, что ТД возникает, по меньшей мере, у одного из пяти пациентов, получающих антипсихотические препараты длительно [17]. Заболеваемость ТД составляет приблизительно от 3% до 5% в первый год лечения, и эти показатели увеличиваются в пять раз у пожилых пациентов [15].
Еще один распространенный побочный эффект антипсихотической терапии - гипер-пролактинемия (ГП). Патологическое повышение концентрации пролактина на фоне лечения антипсихотиками связывают, как и ТД, с блокадой нейрональных дофаминовых рецепторов, однако если к развитию ТД ведет блокада D2-рецепторов в нигростриальном тракте, то для возникновения ГП требуется блокада в туберо-инфундибулярном тракте [22].
Большое число исследований, посвященных фармакогенетике экстрапирамидных и метаболических побочных эффектов антипсихотической терапии, посвящено изучению генов, кодирующих непосредственно D2 и ЭЗ-рецепторы [1, 20]. Не менее значимыми представляются гены, влияющие на работу дофаминовых рецепторов и участвующие в регуляции дофаминовой системы.
Одним из интересных кандидатов для модуляции дофаминергической нейротрансмиссии является сыворотка- и глюкокортикоид-индуцируемая киназа SGK1, которая кодируется геном SGK на хромосоме 6q23 и является повсеместно выраженной серин-треонин-киназой в организме человека. SGK1 был первоначально идентифицирован у грызунов в качестве сыворотки и глюкокортикоидной регулируемой ки-назы [25]. Киназа обеспечивает важную молекулярную связь между солевым и глюкоз-ным гомеостазом, поскольку мыши с нокаутом SGK1 продемонстрировали снижение потребления глюкозы в клетках, зависящих от SGK1 [9]. SGK1 регулирует активность калиевых каналов, которые, в свою очередь, представлены в нейронах головного мозга и участвуют в осуществлении дофаминергической нейротрансмиссии [14]. Таким образом, SGK1 может модулировать работу дофаминовой системы нейронов головного мозга. Полиморфный вариант ^1057293 гена SGK1 рассматривали в исследованиях различных объектов интереса. Была показана ассоциация данного локуса с ишемическим инсультом [13] и с уровнем кровяного давления [10]. Также были проведены исследования, не подтвердившие ассоциации ^1057293 с центральной серозной хориоретинопатией [5], транзиторным тахипноэ новорожденных [23], алкоголизмом [3]. Настоящее исследование по-
священо анализу ассоциаций данного локуса с антипсихотик-индуцированными экстрапирамидными и метаболическими нарушениями.
Целью исследования было выявление ассоциаций полиморфного варианта rs1057293 гена SGK1 с побочными эффектами антипсихотической терапии (тардивная дискинезия и гипер-пролактинемия) при шизофрении.
Материалы и методы. Было проведено обследование 381 человека с верифицированным диагнозом шизофрения (F20). В этой выборке у 118 человек (73 мужчины и 46 женщин) была выявлена тардивная дискинезия на фоне лечения, 263 человека (169 мужчин и 94 женщины) не имели экстрапирамидных расстройств. Для постановки диагноза тардивная дискинезия больные шизофренией были обследованы по международной шкале патологических непреднамеренных движений (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS). Для исследования гипер-пролактинемии у 155 человек была измерена концентрация пролактина иммуноферментным методом в сыворотке крови (верхние границы нормальных значений: для мужчин - 20 нг/мл, для женщин - 25 нг/мл) [18]. Из них у 77 человек (58 мужчин и 19 женщин) был поставлен диагноз гиперпролактинемия, а у 78 человек (50 мужчин и 28 женщин) концентрация пролакти-на была в пределах нормы.
Генотипирование полиморфного варианта rs1057293 гена SGK1 проводили методом поли-меразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени на амплификаторе StepOnePlus TM Real-Time PCR System (AppliedBiosystems, США) с использованием наборов TaqManValidated SNP Genotyping Assay (AppliedBiosystems, США). Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы SPSS 21.0. с использованием непараметрических методов с вычислением медианы и квартилей (Ме(25%Q-75%Q). Для проверки соответствия распределения частот генотипов исследуемых генов равновесному распределению Харди-Вайнберга использовался модифицированный критерий х2. Статистически значимыми результаты считались при уровне р<0,05.
Результаты и обсуждение. Группы больных шизофренией с тардивной дискинезией и без двигательных расстройств отличались по показателям возраста и длительности заболевания (табл. 1). Для пациентов с экстрапирамидной симптоматикой оба этих показателя были статистически значимо выше, что соответствует литературным данным [2]. Между группами больных шизофренией с гиперпро-лактинемией и без нее таких различий не выявлено (табл. 1).
Таблица 1
Клинико-демографические характеристики пациентов с тардивной дискинезией (ТД), гиперпролактинемией (ГП) и без побочных эффектов терапии (Ме(25%Q-75%Q)
С ТД Без ТД С ГП Без ГП
Возраст (годы) 47 (33 - 55) 41 (28 - 52) p=0,024* 36 (25 - 47) 40 (30 - 49) р=0,138
Длительность заболевания (годы) 18 (8 - 29) 13 (6 - 23) p=0,010* 11 (4 - 20) 10 (7 - 19) р=0,634
Примечание: * - уровень статистической значимости р<0,05, сравнение выполнено с использованием критерия Манна-Уитни.
Группы больных шизофренией с тардивной дискинезией и без нее также различались в зависимости от частоты госпитализаций в психиатрический стационар - госпитализация реже 1 раза в год, 1 раз в год, либо чаще, чем 1 раз в год (Х2=12,979, р=0,002) (Рис. 1). При попарном сравнении различия выявлены между подгруппами с госпитализацией реже 1 раза в год и с
госпитализацией чаще 1 раза в год (х2=10,924, р1-з=0,003). Другие пары подгрупп после введения поправки Бонферрони для множественного сравнения не имели статистической значимости (Х2=2,094, р1-2=0,444; х2=4,283, р2-3=0,124). Группы больных шизофренией с гиперпролактине-мией и без нее по данному показателю не различались (х2=2,191, р=0,334) (Рис. 1).
Рис.1. Частота госпитализаций (%) в группах больных шизофренией с выраженными побочными эффектами антипсихотической терапии и без побочных эффектов.
На этапе исследования ассоциации полиморфизма ^1057293 гена БвШ с тардивной дискинезией были получены данные о распределении частот генотипов и аллелей данного
локуса в двух группах сравнения - в группе больных шизофренией с выраженными экстрапирамидными симптомами и группе без ТД (табл. 2).
Таблица 2
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма ге1057293 гена БЗК1 в группах больных шизофренией с тардивной дискинезией и без нее (абс., %).
Группа больных шизофренией Генотипы ге1057293 х2, Аллели ге1057293 х2,
3) < см <С & AG (п=77) GG (п=283) A G
Без ТД 12 (4,5%) 53 (20,1%) 199 (75,4%) Х2=3,270, р=0,195 77 (14,6%) 451 (85,4%) Х2=2,740, р=0,100
С ТД 11 (9,2%) 24 (20,2%) 84 (70,6%) 46 (19,3%) 192 (80,7%)
Распределение частот генотипов и аллелей гб1057293 БОК1 в группах сравнения статистически значимо не различались (р=0,100). По литературным данным [2] женщины больше подвержены риску развития поздней дискине-зии. Возможно, для предрасположенности к развитию экстрапирамидных расстройств на фоне лечения одни и те же полиморфные варианты генов могут быть более или менее актуальны в зависимости от пола. В связи с этим было про-
ведено дополнительное сравнение распределения частот генотипов и аллелей исследуемых генов в группах мужчин и женщин. Среди женщин в группах с тардивной дискинезией и без ТД распределение частот генотипов и аллелей статистически значимо не различалось (Х2=0,969, р=0,616 для генотипов, х2=0,070, р=0,790 для аллелей). В то же время были выявлены различия в группе мужчин (табл. 3).
Таблица 3
Распределение частот генотипов и аллелей ге1057293 гена БЗК1 в группах больных шизофренией мужского пола с тардивной дискинезией и без нее (абс., %).
Группа мужчин, больных шизофренией Генотипы rs1057293 x2, р-value Аллели rs1057293 x2, р-value
АА (n=18) AG (n=42) GG (n=182) A G
Без ТД 8 (4,7%) 31 (18,3%) 130 (76,9%) X2=6,043 р=0,049* 47 (13,9%) 291 (86,1%) X2=4,050 р=0,040*
С ТД 10 (13,7%) 11 (15,1%) 52 (71,2%) 31 (21,2%) 115 (78,8%)
Примечание: * - уровень статистически значимых различий p<0,05
Был рассчитан показатель «отношение шансов» (odds ratio, OR) с 95% доверительным интервалом (confidence interval, CI) для генотипов и аллелей, который показывает возможность развития заболевания или побочного эффекта в зависимости от носительства того или иного генотипа/аллея. Исходя из полученных данных, можно заключить, что генотип АА ассоциирован с тардивной дискинезией, значение отношения шансов OR для него составило 3,21 (95% CI:1,21 - 8,51). Распределение аллелей также значимо различалось (р=0,040), для алле-
ля А значение ОЯ составило 1,67 (95% С1:1,01 -2,76), что говорит о его возможном вкладе в развитие тардивной дискинезии.
Для выяснения ассоциации полиморфного варианта ^1057293 гена БОК1 с развитием ги-перпролактинемии у пациентов, принимающих нейролептики, было проанализировано распределение частот генотипов и аллелей в группе пациентов с нормальной и повышенной концентрацией пролактина в сыворотке крови (табл.4).
Таблица 4
Распределение частот генотипов и аллелей ге1057293 гена БЗК1 в группах
больных шизофренией с гиперпролактинемией и без нее (абс., %)._
Группа пациентов Генотипы rs1057293 x2, р-value Аллели rs1057293 x2, р-value
АА (n=23) AG (n=20) GG (n=112) A G
Без ГП 15 (19,5%) 10 (13,0%) 52 (67,5%) X2=2,696 р=0,260 40 (26,0%) 112 (74,0%) x2=4,010 р=0,049*
С ГП 8 (10,3%) 10 (12,8%) 60 (76,9%) 26 (16,7%) 130 (83,3%)
Примечание: * - уровень статистической значимости различий p<0,05.
Выявлена ассоциация аллеля С полиморфного варианта ^1057293 гена БОК1 с гиперпро-лактинемией, значение отношения шансов для данного аллеля составило 1,75 (95% С1: 1,01 -3,05). Мутантный аллель А в данном случае несет в себе потенциальный протективный эффект (ОЯ=0,57 (95% С1: 0,33 - 0,99).
Стоит отметить, что по результатам проведенного исследования полиморфный вариант ^1057293 гена БОК1 связан с развитием как тардивной дискинезии, так и гиперпролакти-немии. Однако, аллели, ассоциированные с данными побочными эффектами, разные. Так, для аллеля А и генотипа АА прослеживается связь с тардивной дискинезией в то время, как в отно-
шении гиперпролактинемии данный аллель имеет протективный эффект. В ранних исследованиях [20] подобный дуализм роли генетических полиморфизмов в развитии этих двух побочных эффектов антипсихотической терапии был показан в отношении гена дофаминового рецептора DRD2. Для полиморфного варианта TaqlA (rs1800497) из локуса ANKK1 / DRD2 в нескольких исследованиях показана ассоциация аллеля С с тардивной дискинезией [8, 27], а аллель Т ассоциирован с антипсихотик-индуцированным повышением концентрации пролактина в крови [4, 11, 26]. Также в литературе приведены данные о полиморфном варианте -141C Ins/Del (rs1799732) гена DRD2. Генотипы Ins/Del и Del/Del были связаны со значительным повышением пролактина на фоне антипсихотического лечения[6], в это же время в другом исследовании [19] была показана ассоциация данного полиморфного варианта с тардивной дискинезией, при этом аллель Del в этом случае имел протективный эффект в отношении экстрапирамидной симптоматики. Эти данные могут свидетельствовать о том, что в патогенезе развития тардивной дискинезии и гиперпролактинемии, затрагивающих различные механизмы регуляции метаболизма нейро-нальных медиаторов, существует общее звено патогенеза, характеризующееся разнонаправ-
ленностью процесса в зависимости от проявляющегося побочного эффекта.
Развитие тех или иных клинических эффектов нейролептиков зависит от постсинапти-ческой блокады D2 рецепторов в различных отделах головного мозга. Угнетение дофами-нергической нейротрансмиссии в мезолимбиче-ской системе ответственно за развитие собственно антипсихотического эффекта, в ниг-ростриальной области - за экстрапирамидные побочные эффекты, в туберо-инфундибулярном тракте - за гиперпролактинемию [7, 22]. Таким образом, можно предположить, что полиморфизмы генов дофаминергической системы, а также генов, связанных с модуляцией дофаминовой нейротрансмиссии, могут определять приоритет блокады дофаминергических рецепторов, тем самым регулируя выраженность того или иного эффекта антипсихотических препаратов.
Заключение. В данном исследовании была подтверждена гипотеза о вкладе полиморфизма ^1057293 гена БОК1 в развитие побочных эффектов антипсихотической терапии шизофрении. Была выявлена ассоциация генотипа АА и аллеля А с тардивной дискинезией, а также ассоциация аллеля G с развитием гиперпролакти-немии у пациентов, длительно принимающих антипсихотические препараты.
Литература
1. Иванова С.А., Федоренко О.Ю., Бохан Н.А., Боярко Е.Г., Семке А.В., Сорокина В.А., Говорин Н.В., Абрамов Д.Е. Роль полиморфизма гена дофаминового рецептора DRD3 в развитии поздней дискинезии при шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. 2015. Т. 25. №1. С. 5-9.
2. Корнетова Е.Г., Иванова С.А., Семке А.В., Бородюк Ю.Н., Бойко А.С. Гиперпролактинемия как побочный эффект антипсихотической терапии больных шизофренией: Пособие для врачей. - Томск, 2015. - 28 с.
3. Федоренко О.Ю., Боярко Е.Г., Искалиева Д.Р., Тощакова В.А., Часовских А.В., Иванова С.А. Изучение ассоциации полиморфных вариантов гена сыворотко- и глюкокортикоид-индуцируемой киназы 1 с алкоголизмом // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2013. №5(80). С. 5-8.
4. Aklillu E., Kalow W., Endrenyi L., Harper P., Miura J., Ozdemir V. CYP2D6 and DRD2 genes differentially impact pharmacodynamic sensitivity and time course of prolactin response to perphenazine // Pharmacogenet Genomics. 2007. Vol. 17. P. 989-993.
5. Akyol M., Erol M.K., Ozdemir O., Coban D.T., Bilgin A.B., Sari E.S., Turkoglu E.B. A novel mutation of sgk-1 gene in central serous chorioretinopathy // Int. J. Ophthalmol. 2015. Vol. 18;8(1). P. 23-28.
6. Alladi C.G., Mohan A., Shewade D.G., Rajkumar R.P., Adithan S., Subramanian K.. . Risperidone-Induced Adverse Drug Reactions and Role of DRD2 (-141 C Ins/Del) and 5HTR2C(-759 C>T) Genetic Polymorphisms in Patients with Schizo-phrenia // J. Pharmacol. Pharmacother. 2017. Vol. 8(1). P. 28-32.
7. Aquino C.C., Lang A.E. Tardive dyskinesia syndromes: current concepts // Parkinsonism and Related Disorders. 2014. Vol. 20 (Suppl 1). S. 113-117.
8. Bakker P.R., van Harten P.N., van Os J. Antipsychotic-induced tardive dyskinesia and polymorphic variations in COMT, DRD2, CYP1A2 and MnSOD genes: a meta-analysis of pharmacogenetic interactions // Mol. Psychiatry. 2008. Vol.13(5). P. 544556.
9. Boini K.M., Hennige A.M., Huang D.Y., Friedrich B., Palmada M., Boehmer C., Grahammer F., Artunc F., Ullrich S., Avram D., Osswald H., Wulff P., Kuhl D., Vallon V., Haring H.U., Lang F. Serum- and glucocorticoid-inducible kinase 1 mediates salt sensitivity of glucose tolerance. // Diabetes. 2006. Vol. 55. P.2059-2066.
10. Busjahn A., Aydin A., Uhlmann R., Krasko C., Bahring S., Szelestei T., Feng Y., Dahm S., Sharma A.M., Luft F.C., Lang F. Serum- and glucocorticoid-regulated kinase (SGK1) gene and blood pressure // Hypertension. 2002. Vol. 40(3). P. 256-260.
11. Calarge C.A., Ellingrod V.L., Acion L., Miller D.D., Moline J., Tansey M.J., Schlechte J.A. Variants of the dopamine D2 receptor gene and risperidone-induced hyperprolactinemia in children and adolescents // Pharmacogenet Genomics. 2009. Vol. 19(5). P. 373-382.
12. Casey D.E. Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia. // Schizophr. Res.1991. Vol. 4. P. 109-120.
13. Dahlberg J., Smith G., Norrving B., Nilsson P., Hedblad B., Engström G., Lövkvist H., Carlson J, Lindgren A., Melander O. Genetic variants in serum and glucocorticoid regulated kinase 1, a regulator of the epithelial sodium channel, are associated with ischaemic stroke // J. Hypertens. 2011. Vol. 29(5). P. 884-889.
14. Fedorenko O., Tang C., Sopjani M., Föller M., Gehring E.-M., Strutz-Seebohm N., Ureche O.N., Lang F., Seebohm G., Ivanova S., Semke A., Lang U.E.PIP5K2A-dependent regulation of excitatory amino acid transporter EAAT3 // Psycho-pharmacology. 2009. Vol. 206 (3). P. 429-435.
15. Jeste D.V., Caligiuri M.P. Tardive dyskinesia. // Schizophr Bull. 1993. Vol. 19. P. 303-315.
16. Kane J.M. Treatment adherence and long-term outcomes. // CNS Spectr. 2007. Vol. 12(10suppl 17). P. 21-26.
17. Kane J.M.., Woerner M., Lieberman J. Tardive dyskinesia: prevalence, incidence, and risk factors. // J. Clin. Psychopharmacol. 1988. Vol. 8(4 suppl). S. 52-56.
18. Kelly D.L., Wehring H.J., Earl A.K., Sullivan K.M., Dickerson F.B., Feldman S., McMahon R.P., Buchanan R.W., Warfel D., Keller W.R, Fischer B.A, Shim J.C. Treating symptomatic hyperprolactinemia in women with schizophrenia: presentation of the ongoing DAAMSEL clinical trial (Dopamine partial Agonist, Aripiprazole, for the Management of Symptomatic ELevated prolactin) // BMC Psychiatry. 2013. Vol. 22. P. 13-214.
19. Koning J.P., Vehof J., Burger H., Wilffert B., Al Hadithy A., Alizadeh B., van Harten P.N., Snieder H.; Genetic Risk and Outcome in Psychosis (GROUP) investigators. Association of two DRD2 gene polymorphisms with acute and tardive antipsychotic-induced movement disorders in young Caucasian patients // Psychopharmacology (Berl). 2012. Vol. 219(3). P. 727-736.
20. Lencz T., Malhotra A.K. Pharmacogenetics of antipsychotic-induced side effects // Dialogues Clin. Neurosci. 2009. Vol. 11(4). P. 405-415.
21. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P., Swartz M.S., Rosenheck R.A., Perkins D.O., Keefe R.S., Davis S.M., Davis C.E., Lebowitz B.D., Severe J., Hsiao J.K.; Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 1209-1223.
22. Loonen, A.J., Ivanova S.A. The mechanism of drug-induced dyskinesia // CNS Spectrums. 2013. Vol.18 (1). P. 15-20.
23. Oztekin O., Akyol M., Kalay S., Tezel G., Akcakus M., Oygur N. Investigation of the serum glucocorticoid kinase 1 gene in patients with transient tachypnea of the newborn // J. Matern Fetal Neonatal Med. 2013. Vol. 26(10). P.990-994.
24. Robinson D., Woerner M.G., Alvir J.M., Bilder R., Goldman R., Geisler S., Koreen A., Sheitman B., Chakos M., Mayerhoff D., Lieberman J.A. Predictors of relapse following response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. // Arch. Gen. Psychiatry. 1999. Vol. 56. P. 241-247.
25. Webster M.K., Goya L., Ge Y., Maiyar A.C., Firestone G.L.. Characterization of SGK, a novel member of the serine/threonine protein kinase gene family which is transcriptionally induced by glucocorticoids and serum. // Mol. Cell Biol. 1993. Vol. 13. P. 2031-2040.
26. Young R.M., Lawford B.R., Barnes M., Burton S.C., Ritchie T., Ward W.K., Noble E.P. Prolactin levels in antipsychotic treatment of patients with schizophrenia carrying the DRD2*A1 allele // Br. J. Psychiatry. 2004. Vol. 185. P. 147-151.
27. Zai C.C., De Luca V., Hwang R.W., Voineskos A., Müller D.J., Remington G., Kennedy J.L. Meta-analysis of two dopamine D2 receptor gene polymorphisms with tardive dyskinesia in schizophrenia patients. // Mol. Psychiatry. 2007. Vol 12(9). P. 794795.
