CC BY
146
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА: СТРЕСС, ДЕПРЕССИЯ, РАК (ЧАСТЬ 2)
О.А. Бочарова1, Е.В. Бочаров1, В.Г. Кучеряну2, Р.В. Карпова1, А.А. Бершинская1
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; 2ФГБНУ«Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»; Россия, 125315 Москва,
ул. Балтийская, 8
Контакты: Ольга Алексеевна Бочарова imufarm@rambler.ru
Во многих ситуациях в современном мире мы подвержены стрессу. Вместе с тем, если острый стресс может иметь положительное воздействие на организм, постоянное стрессирование, как правило, наносит вред здоровью, приводя к серьезным заболеваниям, в том числе к раку, который считают болезнью старения. Выявлено, что стресс может ускорять опухолевый рост, ослаблять противоопухолевый иммунитет и эффективность химиотерапии. Из данных литературы известно, что дофамин, недостаток которого играет существенную роль при старении и стрессе, ограничивает развитие опухолей. Роль центральных нейрональных процессов с участием дофаминергической системы в механизмах контроля злокачественного роста обсуждается в представленном обзоре.
Ключевые слова: дофамин, серотонин, старение, депрессия, стресс, рак
DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-4-25-33
DOPAMINERGIC SYSTEM: STRESS, DEPRESSION AND CANCER (PART 2)
O.A. Bocharova1, E. V. Bocharov1, V.G. Kucheryanu2, R. V. Karpova1, A.A. Vershinskaya'
'N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation;
24 Kashirskoye Shosse, Moscow ''5478, Russia;
2Institute of general pathology and pathophysiology; 8 Baltiyskaya St., Moscow '25315, Russia
In today's world, we are constantly exposed to stress. At the same time, if acute stress can have a positive effect on the body, constant stress usually harms health, leading to serious diseases, including cancer, which is considered to be age-related disease. It is also known that stress can significantly deteriorate the efficacy of chemotherapies and anti-tumour immune response, promote tumor growth and metastasis spreading. Meanwhile dopamin known to be antiaging and antistress agent is able to inhibit tumourgenesis. Therefore the role of Central neuronal processes involving the dopaminergic system in the mechanisms of malignant growth control is discussed in the present review.
Key words: dopamine, serotonin, aging, depression, stress, cancer
Введение
В 1-й части обзора проведен анализ современной научной литературы, посвященной участию катехо-ламина дофамина (ДА) в механизмах процесса старения. Вместе с тем обсуждаются молекулярные механизмы, лежащие в основе депрессии, объединенные моноаминергической, воспалительной, эпигенетической, нейротрофинной и антиапоптической концепциями. Обоснование этих гипотез лежит в плоскости функций дофаминергической системы.
Дофамин как противоопухолевый агент
Как известно, ДА и серотонин синтезируются в центральной нервной системе (ЦНС), желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и мозговом веществе
надпочечников, где они участвуют в различных процессах [1—6]. Более того, как все чаще отмечается в литературе, ДА и серотонин также вовлечены в поведение опухоли, влияя на пролиферацию ее клеток и ангиогенез [7—9]. Вместе с тем выявлено, что ДА продуцируется различными субпопуляциями лимфоцитов и может играть роль в дифференцировке ци-тотоксических Т-клеток, контролировать их киллер-ную активность и участвовать в активной фазе иммунного ответа против опухоли [10].
Дофамин продуцируется в цитоплазме из аминокислоты тирозина с помощью тирозингидроксилазы [2]. В крови ~99 % ДА запасается в тромбоцитах [11], в плазме ~1 % ДА циркулирует в свободной форме и в виде неактивного дофаминсульфата [12]. В ЦНС
ДА вовлечен в привилегированные центральные механизмы, о чем было сказано ранее. К тому же после транспортировки симпатическими нервами и тромбоцитами он оказывает периферические эффекты во всем организме [5]. Помимо собственных функций, ДА является предшественником адреналина и норадреналина в ЦНС и надпочечниках [2]. ДА проявляет свои функции, связываясь с дофаминовыми рецепторами (ДАР). Последние располагаются на клеточных мембранах мозга, сердца, почек, коры надпочечников, кровеносных сосудов, окончаний симпатических нервов, на иммунокомпетентных клетках. Существует 2 основные группы ДАР: D1-подобные ф1, D5) и D2-подобные ф2, D3, D4). Например, D1 стимулирует накопление клеточного циклического аденозинмонофосфата, тогда как активация D2 подавляет его [5].
Дофаминовые транспортеры располагаются на плазматической мембране. Они активно транспортируют ДА из синаптической щели или крови в клетки, где он накапливается или распадается. Эти транспортеры образуются в черной субстанции и вен-трально-тегментальной области мозга, в желудке, почках, протоке поджелудочной железы и тромбоцитах [13, 14]. ДА разрушается в печени, мозге, почках путем сульфоконъюгации, окислительной дезамина-ции и О-метилирования [2].
Серотонин также известен как 5-гидрокситрип-тамин (5-НТ), производится в ЦНС и энтерохромаф-финных клетках ЖКТ. 5-НТ образуется из одной аминокислоты L-триптофана с помощью трипто-фангидроксилазы (ТРГ). Менее 1 % 5-НТ циркулирует в свободной форме в крови. Остальной 5-НТ запасается в тромбоцитах, пресинаптических нейронах и энтерохромаффинных клетках [4, 11].
Серотонин играет роль во многих физиологических процессах. Он модулирует сокращение (двигательную активность) сердца и кишечника, тонус сосудов и агрегацию тромбоцитов [4, 15]. Рецепторы 5-НТ располагаются на клеточной мембране и находятся в ЦНС, сердце, ЖКТ, в сосудах крови и на тромбоцитах. Существует 7 типов рецепторов 5-НТ (5-HTR1—7), некоторые из них подразделяются на 5-НтА, 5-НтВ и т. д. Активация 5-ШШ и -5 подавляет внутриклеточную аккумуляцию циклического аденозинмонофосфата, а активация 5-НТR4 и -7 стимулирует ее. Активация 5-НТЯ2 индуцирует высвобождение внутриклеточного кальция, а активация 5-НТЮ стимулирует катионные каналы №+/К+, приводя к мембранной деполяризации. Переносчики 5-НТ располагаются на плазматической мембране. Они активно переносят 5-НТ, например, из просвета кишечника и крови внутрь клеток [4]. Переносчики 5-НТ находятся в мозге, сердце, ЖКТ, надпочечниках, кровеносных сосудах и на тромбоцитах [13, 16].
5-НТ разрушается в клетках мозга, ЖКТ, печени, легких и тромбоцитах с помощью моноаминоксидаз и после выделяется почками в виде 5-гидроксииндо-луксусной кислоты (5-HIAA) [4].
Тромбоциты запасают ДА и 5-НТ в плотных гранулах и являются их главными циркулирующими резервуарами [11, 17]. Активация тромбоцитов и высвобождение содержимого играют критическую роль при гемостазе, тромбозе и опухолевом ангиоге-незе [18, 19]. При раке тромбоциты контактируют со стенками сосудов опухоли и высвобождают свое содержимое, состоящее из ДА и 5-НТ, а также кальция, фактора V, фибриногена и фактора роста эндотелия сосудов-А (VEGF-A), которое запасается в а-гранулах [11, 19, 20].
Дофамин и рак. Эксперименты in vitro показали, что ДА прямо может воздействовать на опухолевые клетки. У клеток рака яичников ДА (12,5—50 цМ) уменьшал способность к инвазии в мембраны специальной культуральной системы и увеличивал апоптоз раковых клеток [8]. ДА (5 цМ) также снижал пролиферацию клеток неходжкинской лимфомы. Этот эффект был нейтрализован свободными радикалами натрия метабисульфита. Авторы предполагают, что ДА индуцирует оксидативный стресс [21].
Роль ДА при раке была изучена в экспериментах на животных. У мышей концентрация ДА в костном мозге уменьшилась в 7 раз после трансплантации саркомы [22]. На другой мышиной модели инъекции
6-гидроксидофамина элиминируют периферические дофаминергические нейроны и таким образом индуцируют истощение ДА. У этих мышей возникали большая по объему подкожная меланома и саркома, чем у мышей с интактными периферическими дофа-минергическими нервами. Мыши с истощенным ДА имели также увеличенную плотность опухолевых микрососудов и проницаемость, так же как и усиление фосфорилирования рецепторов VEGF-R2 в опухолевых эндотелиальных клетках [23, 24]. В отличие от мышей с истощенным ДА мыши с нокаутированным транспортером ДА имеют гипердофаминерги-ческую систему, что выражается в повышенном системном уровне ДА. Когда клетки мелкоклеточного рака легкого имплантируются подкожно, эти мыши имеют меньшие опухоли с более низкой плотностью микрососудов в сравнении с диким типом мышей [25]. Крысы, чувствительные к апоморфину (селекция из популяции крыс Wistar), имеют гиперреактивную дофаминергическую систему с более высоким количеством церебральной мРНК и ДАР^2 белка тирозингидроксилазы. Через 7 дней после подкожной имплантации опухоли молочной железы были меньше, с более низкой плотностью микрососудов у крыс, чувствительных к апоморфину. Более того, у этих крыс развилось меньшее количество метастазов в легких [26].
Результатом воздействия ДА in vivo на разных моделях явилось подавление опухолевого роста, а также снижение плотности сети микрососудов в опухоли. ДА вводили внутрибрюшинно 50 мг/кг в день, что приводило к уровню ДА в плазме крови 1,2 цМ на мышь и 2,4 цМ на крысу через 1 мин после инъекции (5 % от летальной дозы для грызунов). ДА также снижал сосудистую проницаемость в ксенограф-тах рака прямой кишки, молочной железы и яичников (человека) у мышей nude при меньшем развитии асцита в последнем случае. У опухолевых клеток под воздействием ДА снижено фосфорилирование VEGF-R2 и других мишеней, например фокальной адгезионной киназы и митогенактивированной про-теинкиназы [27—30].
В исследованиях на стрессированных мышах nude с ксенографтами рака яичников человека было показано, что лечение ДА повышает степень покрытия перицитами сосудистой сети опухоли [29]. Между тем усиленное покрытие перицитами является показателем сосудистой нормализации, индуцированной антиангиогенной терапией [31].
Эффект ДА в комбинированной терапии был изучен у мышей с подкожно перевитой опухолью молочной железы, которые получали только ДА, только доксорубицин, ДА и доксорубицин или растворитель. ДА, доксорубицин и их комбинация тормозили рост опухоли (171, 133 и 63 % соответственно от начального размера опухоли) в сравнении с лечением растворителем (413 % от начального размера) и увеличили продолжительность жизни (на 24, 38 и 90 %) в сравнении с контрольными мышами. Похожие результаты наблюдали у мышей nude с раком прямой кишки человека, леченных только ДА, только 5-фто-рурацилом, их комбинацией и растворителем [30]. У стрессированных мышей с наличием рака яичников ДА в комбинации с цисплатином повышал концентрацию последнего в опухоли, как показано в увеличенном опухоль-почка- и опухоль-печень-соотношении цисплатина. Эта комбинация показала 6-кратное уменьшение массы опухоли в сравнении с лечением только цисплатином [29].
Концентрация ДА также была изучена у онкологических больных. В опухолевой ткани рака прямой кишки у 36 пациентов уровень ДА был в 3-10 раз ниже, чем в здоровой ткани [32]. ДА и тирозингидроксилаза не выявлялись с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в ткани рака желудка 22 пациентов, в то время как присутствие того и другого было продемонстрировано в здоровой ткани желудка у 22 пациентов с аденоматозными полипами желудка [28].
Для достижения системного уровня ДА, который мог бы затормозить опухолевый рост, было проведено клиническое исследование, в котором 4 пациента с метастатической меланомой получали инфузии
ДА в максимальной дозе 20 мкг/кг/мин в течение 48—120 ч, при этом уровень ДА в плазме достигал от 1 до 10 цМ. Однако исследование было остановлено из-за тяжелых кардиоваскулярных побочных эффектов после проведения только одного цикла терапии. Ex vivo тест на пролиферацию биопсийного материала, взятого до и сразу после цикла терапии, показал 10-кратное снижение (от 1—3 до 0,1—0,2) Н3-тими-диновой метки в опухолевых клетках [33].
Различные типы опухолевых клеток экспресси-руют рецепторы и транспортеры ДА [8, 21, 34, 35]. На поведение опухолевых клеток могут влиять аго-нисты ДАР D2. Например, рост клонов человеческого мелкоклеточного рака легкого подавлялся агони-стом D2 бромокриптином (0,1 nM) [36].
Роль ДАР D2 была также изучена в экспериментах на животных. Мыши, нокаутированные по тору, c мышиной саркомой или меланомой имели увеличенный размер опухоли, большую плотность микрососудов и лучшую их проницаемость в сравнении с диким типом [22, 23]. Можно полагать, что D2-рецепторы необходимы для проявления функций ДА [22].
Агонисты D2 бромокриптин и квинпирол (10 мг/кг) подавляют ангиогенез опухоли у мышей с наличием рака яичников [27]. Антагонисты D2 этиклоприд или домперидон (10 мг/кг/день), введенные перед лечением ДА, наоборот, нейтрализуют дофаминовый эффект подавления роста рака желудка или яичников у мышей и крыс [8, 28, 29]. Индуцированное ДА покрытие перицитами сосудов не подвергалось воздействию антагонистом ДАР D2 этиклопридом (10 мг/кг/сут) [29].
Существуют данные, показывающие, что активация ДАР D2 может подавлять клеточную пролиферацию опухоли, как показано в экспериментах с таргет-ной siPHK к D2. Учитывая опыты на стрессированных мышах с человеческим раком, можно заключить, что ДА подавляет опухолевый ангиогенез и, следовательно, опухолевый рост через активацию D2 [37]. Также при активации D2-рецепторов выявлен эффект ограничения опухолевого роста при раке желудка и раке поджелудочной железы человека [38, 39].
Выявлено также, что ДАР D2 был экспрессирован в ткани рака желудка 65 пациентов, однако его уровень был ниже в опухолях, чем в доброкачественных полипах и нормальной ткани желудка у 83 % контрольных пациентов [40].
Вместе с тем влияние активации ДАР D1 на опухолевый ангиогенез имеет конфликтный характер. В одних исследованиях показано, что мыши, нокаутированные по D1, с мышиной карциномой легких имеют меньшие опухоли, чем «дикий» тип этих мышей. У «дикого» типа мышей антагонист D1 siH 23390 (0,3 мг/кг/день) подавляет опухолевый рост и снижает
плотность сосудистой микросети [41]. Однако на мышах с раком яичников ни антагонист D1 siH 23390 (10,0 мг/кг/день), ни агонист D1 SKF38390 (10,0 мг/кг/ день) не влияют на опухолевую васкуляризацию и возникновение асцита [27]. У стрессированных мышей с человеческой опухолью яичников SKOV3ip1 или HeyA8 антагонист D1 бутакламол (1,5 мг/кг/день) не влиял на ДА-индуцированное подавление ангио-генеза и опухолевый рост. Также бутакламол не подавлял усиленное покрытие перицитами опухолевых сосудов, вызванное воздействием ДА на этих моделях. У таких мышей введение агониста D1 SKF382958 (1,0 мг/кг/день) выражалось в увеличении покрытия перицитами опухолевых сосудов. Наряду с этим комбинированное лечение цисплатином с агонистом D1 SKF382958 приводило к 2-кратному увеличению концентрации цисплатина в опухоли по сравнению с печенью и почками и 5-кратному снижению опухолевого роста в сравнении с контролем, который лечили только цисплатином [29]. Также выявлено, что ДА и агонисты ДАР D1 через сигнальные пути протеинкиназы G индуцируют апоптоз, подавляют инвазию и снижают выживаемость ксенографтов рака молочной железы (разных линий). Например, агонист D1-рецепторов фенолдопам подавлял рост клеток рака молочной железы, усиливая их апоптоз и некроз [41].
Недавние результаты на мышах nude свидетельствуют о подавлении пролиферации и жизнеспособности клеток глиобластомы человека антагонистами D4-рецепторов [42].
Суммируя вышесказанное, ДА и тирозингидрок-силаза присутствуют в меньшей концентрации в опухолях, чем в доброкачественных тканях. Увеличение уровня ДА при его введении системно, как показали исследования, вероятно, подавляет пролиферацию опухолевой ткани у пациентов, например с мелано-мой. Однако применение такого лечения пока не представляется возможным из-за выраженной токсичности данного катехоламина.
Вклад дофаминергической системы в механизмы иммуномодуляции
Следует особо указать, что ДА вовлечен в регуляцию иммунной реактивности организма. Иммуно-компетентные органы богато иннервированы симпатическими нервами, содержащими большие количества ДА. Более того, различные субпопуляции лимфоцитов продуцируют ДА и экспрессируют практически все из известных к настоящему времени типы ДАР. Способность эндогенного ДА, а также агонистов и антогонистов его рецепторов, присутствующих на клетках иммунной системы, оказывать влияние на процессы клеточной пролиферации, дифферен-цировки, апоптоза, миграционные свойства лимфо-
цитов, продукцию цитокинов и, как следствие, на развитие иммунопатологических процессов широко отражена в публикациях [42—45].
Экспериментальные и клинические наблюдения демонстрируют существенные взаимодействия между ЦНС и иммунной системой. Выявлено, например, что истощение «центрального» ДА при введении в головной мозг нейротоксина 6-гидроксидофамина приводит к снижению содержания периферического ДА, а также подавлению пролиферации лимфоцитов и продукции ими интерлейкина-2, интерферона у. Кроме того, уменьшается уровень натуральных киллеров в селезенке и периферической крови, а также содержание периферических цитотоксических Т-клеток (лимфоцитов CD8+). Системное введение другого нейротоксина 1 - метил-4-фенил-1,2,3,6 -тетрагидро-перидина сопровождается угнетением пролиферации Т-лимфоцитов селезенки в ответ на митогены, цито-токсической активности Т-клеток, натуральных киллеров, усилением роста трансплантированной карциномы Эрлиха, повышением в плазме крови уровня интерлейкинов-1р и -6 [44, 46—48]. Таким образом, результаты показали критическую роль центрального и периферического ДА в модуляции функций иммунитета [49].
Оперативные или химические разрушения ни-гростриарных структур мозга широко применяются для создания экспериментальных моделей болезни Паркинсона и депрессивного синдрома, которым также свойственно подавление иммунологической реактивности [50, 51].
Вместе с тем выявлены существенные различия иммунной реактивности крыс линии APO-SUS, выбранных в качестве модели шизофрении при высокой чувствительности к апоморфину, по сравнению с ги-подофаминергической, менее чувствительной к апоморфину линией APO-UNSUS. Крысы линии APO-SUS наряду с гиперактивностью дофаминергической системы и типичными для шизофрении поведенческими реакциями характеризуются замедлением процессов развития опухолей, их метастазирования и роста питающих опухоль сосудов [52]. Подавление роста опухолей и их васкуляризации, а также высокий IgG-иммунный ответ были отмечены и при использовании генетической модели шизофрении у мышей с врожденным недостатком дофаминовых транспортеров, что приводит к гипердофаминергии за счет усиления в нервных терминалях дофаминергической трансмиссии [25, 53].
Ингибиторы ДАР D1 и D2 способствуют подавлению цитолитической активности Т-лимфоцитов при нарушении формирования конъюгатов эффекторов иммунитета с клетками-мишенями. Воздействие ингибиторов ДАР D1 и D2 также предотвращало повышение цитотоксической активности Т-лимфоцитов,
индуцированной интерлейкином-2 и интерфероном у. Таким образом, катехоламин ДА может контролировать киллерную активность лимфоцитов и адгезионные взаимодействия последних с клетками-мишенями [54].
Выявлено также, что ДА способствует созреванию тимоцитов, а также дифференцировке лимфоцитов. При этом экспрессия транспортеров и рецепторов ДА в большей степени показана при дифференци-ровке лимфоцитов CD8+ по сравнению с CD4+. Более выраженная эспрессия дофаминергических маркеров в популяции лимфоцитов CD8+ говорит в пользу того, что ДА может играть роль в созревании цитотоксических Т-клеток и участвовать в активной фазе иммунного ответа [10].
Вместе с тем известно, что пересечение гипофи-зарной ножки препятствует проявлению эффектов на иммунные реакции веществ, усиливающих или подавляющих активность дофаминергической системы. Это является убедительным экспериментальным подтверждением центрального характера иммуномо-дулирующего влияния дофаминергической системы [55-57].
Периферическим звеном реализации влияния дофаминергической системы является тимус. Его удаление, в частности, предотвращает усиление иммунных реакций, вызванное либо прямой активацией дофаминергической системы селективными агони-стами, либо снижением активности серотонинерги-ческой системы, которая взаимодействует с дофами-нергической, что имеет принципиальное значение для регуляции иммунной функции [57, 59].
Серотонин и рак. In vitro на некоторых опухолевых линиях было показано, что 5-НТ стимулировал их пролиферацию [60-69]. В культуре клеток холангио-карциномы человека уровень мРНК ТРГ был в 2,5— 50 раз выше, а мРНК моноаминоксидазы-А — в 2 раза ниже в сравнении с незлокачественными холангио-цитами. Таким образом, продукция 5-НТ опухолевыми клетками была повышена. Ограничение роста человеческой холангиокарциномы у мышей после воздействия ингибитором ТРГ CPA (150 мг/кг 3 раза в неделю) в течение 2 мес может служить основанием для предположения, что снижение уровня 5-НТ влияет на поведение опухоли, задерживая ее рост [59]. 5-НТ стимулировал пролиферацию клеточной линии человеческой гепатоцеллюлярной карциномы Huh7 в бессывороточной среде, индуцируя фосфорилиро-вание FOXO3A. Однако этот эффект не наблюдается в 2 других линиях человеческой гепатоцеллюлярной карциномы — HepG2 и Hep3b [63].
Эксперименты in vitro также показали, что различные 5-НТ-рецепторы могут присутствовать на нескольких типах опухолевых клеток. Опухолевый рост может быть подавлен антагонистами 5-HTR, экспрес-
сированными на опухолевых клетках. В клетках мелкоклеточной карциномы легкого 5-Ш^1А и 5-Ш^Ш могут быть мишенями антагонистов (500 пМ спи-перона, GR127935) для достижения максимального подавления клеточного роста, индуцированного 5-НТ. Воздействие антагонистом 5-НТЯ2В SB204741 (20 г/кг) снижало опухолевый рост и плотность сети микрососудов у мышей при раке легкого и меланоме [25].
В экспериментах на животных был изучен эффект насыщения и истощения 5-НТ в поведении опухоли. Ксенографты гепатоцеллюлярной карциномы неспособны расти на мышах, дефицитных по ТРГ (и следовательно, при истощении 5-НТ) [67]. Карцинома кишки и легкого у мышей, дефицитных по ТРГ, была соответственно в 3 и 1,5 раза меньше, чем у мышей «дикого» типа. Плотность сосудистой сети при раке кишечника была также снижена у мышей, дефицитных по ТРГ. Рост карциномы кишечника и легкого может быть восстановлен, если гидрокситриптофан (50 мг/кг 2 раза в день) вводить подкожно за 2 дня до инокуляции опухоли. Мыши, дефицитные по ТРГ, имели концентрации VEGF и VEGFR2 такие же, как у «дикого» типа мышей, но более высокие концентрации матриксной металлопротеиназы-12 и ангио-статина. Матриксная металлопротеиназа-12 превращает плазминоген в ангиостатин, который является эндогенным ингибитором ангиогенеза. Таким образом, вероятно, 5-НТ воздействует на метаболический путь ангиостатина, а не VEGF [9].
У онкологических пациентов были проведены иммуногистохимические исследования. Для выявления нейроэндокринных опухолевых клеток были использованы маркеры хромогранин А и 5-НТ, позволяющие идентифицировать нейроэндокринные очаги при раке предстательной железы. Наличие 5-НТ-позитивных клеток сочеталось с высокой плотностью микрососудов и VEGF-экспрессией [69, 70]. У 109 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой экспрессия 5-Н^1А и 5-Н^1В в опухолевой ткани была повышена по сравнению с окружающей здоровой тканью печени. У 176 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой экспрессия 5-Н^1А, 5-HTR1В и 5-HTR2В сопровождалась высоким индексом пролиферации в опухолях. Кроме того, уровень экспрессии 5-HTR1В коррелировал с размером опухоли у этих пациентов [67]. В случае рака предстательной железы среди 25 пациентов экспрессия 5-HTR4 выявлялась только при ГГГ—ГУ степени злокачественности [61]. У 102 пациентов с наличием рака легкого была выявлена экспрессия 5-HTR1А, 5-HTR1В, 5-HTR2В и 5-HTR4. При этом не было выявлено корреляции между уровнем экспрессии рецептора и стадией процесса [71]. В 159 случаях метастазов в костях при карциноме и саркоме выявлено, что экспрессия 5-НТ в комбинации с рецептором 1 фактора
некроза опухоли ассоциирована с низкой выживаемостью [72].
Таким образом, основываясь на данных литературы, можно сделать вывод, что ДА ингибирует рост опухоли, в то время как 5-НТ его стимулирует [73]. Эксперименты на животных и in vitro показали, что ДА подавляет пролиферацию опухолевых клеток через активацию D1- и D2-рецепторов. Однако использование ДА для лечения весьма проблематично из-за токсичности в отношении сердечно-сосудистой системы. Наряду с этим выявлено, что ДА может играть роль в дифференцировке цитотоксических лимфоцитов CD8+, контролировать их киллерную активность и участвовать в активной фазе противоопухолевых иммунных реакций организма. Вероятно, перспективными являются клинические исследования индукторов ДА или агонистов его маркеров (D1, D2, дофаминовые транспортеры и др.).
Выводы и перспективы
С учетом изложенного можно представить себе следующую картину функционирования дофаминер-гической системы. При определенном содержании ДА с его рецепторами в ЦНС и на периферии поддерживается соответствующий уровень двигательной активности скелета, тонуса внутренних органов и сосудов, а также когнитивных (познавательных) возможностей головного мозга. Вместе с тем сохраняются мотивационная, эмоциональная функция, хорошее настроение, жизнелюбие, способность развивать гибкое поведение в ответ на изменения ок-
ружающей обстановки с комплексной регуляцией сложного поведения. Иными словами, чем дольше поддерживается соответствующий уровень жизнеспособных дофаминергических нейронов, тем менее активны механизмы старения и более продолжителен жизненный процесс.
Наряду с этим определенный уровень ДА в периферическом организме, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах крови, может служить гарантом также противоопухолевой защиты, поскольку ДА способен подавлять пролиферацию опухолевых клеток и развитие питающих их сосудов. Будучи продукцией в том числе и лимфоцитов, играя роль в дифференцировке цитотоксических лимфоцитов CD8 + , миграционных свойствах и контроле их киллерной активности с образованием конъюгатов с клетками-мишенями, ДА может участвовать в активной фазе противоопухолевых иммунных реакций организма. В данном случае катехоламин ДА можно расценивать в качестве эндогенного токсического агента для опухолевых клеток. Последнее также вносит свой вклад в защиту организма от опухолевых патологий, связанных с ускоренным старением, которые, очевидно, ограничивают долголетие.
Таким образом, вышеизложенное подтверждает мнение, что дофаминергические нейроны участвуют в «интриге», ограничивающей жизнь, поскольку их полагают главными биомаркерами старения и стрес-сорных процессов, при том что ДА может участвовать в противоопухолевой защите организма.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Eisenhofer G., Aneman A., Friberg P.
et al. Substantial production of dopamine in the human gastrointestinal tract. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(11):3864—71. DOI: 10.1210/jcem.82.11.4339.
2. Kopin I.J. Catecholamine metabolism: basic aspects and clinical significance. Pharmacol Rev 1985;37(4):333-64.
3. Mezey E., Eisenhofer G., Harta G. et al. A novel nonneuronal catecholaminergic system: exocrine pancreas synthesizes and releases dopamine. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93(19):10377-82.
DOI: 10.1073/pnas.93.19.10377.
4. Mohammad-Zadeh L.F., Moses L., Gwaltney-Brant S.M. Serotonin:
a review. J Vet Pharmacol Ther 2008;31(3):187-99.
DOI: 10.1111/j.1365-2885.2008.00944.x.
5. Beaulieu J.M., Gainetdinov R.R. The physiology, signaling, and
pharmacology of dopamine receptors. Pharmacol Rev 2011;63(1):182-217. DOI: 10.1124/pr.110.002642.
6. Abdel-Hamid N.M., Shehata D.E., Abdel-Ghany A.A. et al. Serum serotonin as unexpected potential marker for staging of experimental hepatocellular carcinoma. Biomed Pharmacother 2016;83:407-11.
DOI: 10.1016/j.biopha.2016.07.005.
7. Chakroborty D., Sarkar C., Basu B. et al. Catecholamines regulate tumor angiogenesis. Cancer Res 2009;69(9):3727-30.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4289.
8. Moreno-Smith M., Lu C., Shahzad M.M. et al. Dopamine blocks stress-mediated ovarian carcinoma growth. Clin Cancer Res 2011;17(11):3649-59.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2441.
9. Nocito A., Dahm F., Jochum W. et al. Serotonin regulates macrophage-
mediated angiogenesis in a mouse model of colon cancer allografts. Cancer Res 2008;68(13):5152-8. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0202.
10. Magnini F., Sabbatini M., Capacchi-etti M. et al. T-cell subpopulations express a different pattern of dopaminergic markers in intra- and extra-thymic compartments. J Biol Regul Homeost Agents 2013;27(2):463-75.
11. Da Prada M., Picotti G.B. Content and subcellular localization of catecholamines and 5-hydroxytryptamine in human and animal blood platelets: monoamine distribution between platelets and plasma. Br J Pharmacol 1979;65:653-62.
12. Eisenhofer G., Coughtrie M.W., Goldstein D.S. Dopamine sulphate: an enigma resolved. Clin Exp Pharmacol Physiol 1999;26:41-53.
13. Torres G.E., Gainetdinov R.R., Caron M.G. Plasma membrane monoamine
transporters: structure, regulation and function. Nat Rev Neurosci 2003;4:13-25. DOI: 10.1038/nrn1008.
14. Frankhauser P., Grimmer Y., Bugert P. et al. Characterization of the neuronal dopamine transporter DAT in human blood platelets. Neurosci Lett 2006;399(3):197-201.
DOI: 10.1016/j.neulet.2006.01.062.
15. Nebigil C.G., Launay J.M., Hickel P. et al. 5-hydroxytryptamine 2B receptor regulates cell-cycle progression: crosstalk with tyrosine kinase pathways. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97(6):2591-6. DOI: 10.1073/pnas.050282397.
16. Ni W., Watts S.W. 5-hydroxytryptamine in the cardiovascular system: focus
on the serotonin transporter (SERT). Clin Exp Pharmacol Physiol 2006;33(7):575-83.
DOI: 10.1111/j.1440-1681.2006.04410.x.
17. Da Prada M., Pletscher A. Differential uptake of biogenic amines by isolated 5-hydroxytryptamine organelles of blood platelets. Life Sci 1969;8:65-72.
18. Marcus A.J., Safier L.B. Thromboregulation: multicellular modulation of platelet reactivity in hemostasis and thrombosis. FASEB J 1993;7(6):516-22. DOI: 10.1096/fasebj.7.6.8472890.
19. Pinedo H.M., Verheul H.M., D'Amato R.J., Folkman J. Involvement of platelets in tumour angiogenesis? Lancet 1998;352:1775-7.
DOI: 10.1016/s0140-6736(98)05095-8.
20. Italiano A., Ortholan C., Dassonville O. et al. Head and neck squamous cell carcinoma in patients aged > or = 80 years: patterns of care and survival. Cancer 2008;113(11):3160-8.
DOI: 10.1002/cncr.23931.
21. Meredith E.J., Holder M.J., Rosen A. et al. Dopamine targets cycling B cells independent of receptors/transporter for oxidative attack: Implications for non-Hodgkin's lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(36):13485-90. DOI: 10.1073/pnas.0605993103.
22. Chakroborty D., Chowdhury U.R., Sarkar C. et al. Dopamine regulates endothelial progenitor cell mobilization from mouse bone marrow in tumor vascularization. J Clin Invest 2008;118(4):1380-9.
DOI: 10.1172/JCI33125.
23. Basu S., Sarkar C., Chakroborty D. et al. Ablation of peripheral dopaminergic nerves stimulates malignant tumor growth by inducing vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor-mediated angiogenesis. Cancer Res 2004;64(16):5551-5.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-1600.
24. Sarkar C., Chakroborty D., Mitra R.B. et al. Dopamine in vivo inhibits
VEGF-induced phosphorylation of VEGFR-2, MAPK, and focal adhesion kinase in endothelial cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004;287(4):1554-60. DOI: 10.1152/ajpheart.00272.2004.
25. Asada M., Ebihara S., Numachi Y. et al. Reduced tumor growth in a mouse model of schizophrenia, lacking
the dopamine transporter. Int J Cancer
2008;123(3):511-8.
DOI: 10.1002/ijc.23562.
26. Teunis M.A., Kavelaars A., Voest E. et al. Reduced tumor growth, experimental metastasis formation, and angiogenesis in rats with a hyperreactive dopaminergic system. FASEB J 2002;16(11):1465-7. DOI: 10.1096/fj.02-0145fje.
27. Basu S., Nagy J.A., Pal S. et al.
The neurotransmitter dopamine inhibits angiogenesis induced by vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor. Nat Med 2001;7(5):569-74. DOI: 10.1038/87895.
28. Chakroborty D., Sarkar C., Mitra R.B. et al. Depleted dopamine in gastric cancer tissues: dopamine treatment retards growth of gastric cancer by inhibiting angiogenesis. Clin Cancer Res 2004;10(13):4349-56.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0059.
29. Moreno-Smith M., Lee S.J., Lu C. et al. Biologic effects of dopamine on tumor vasculature in ovarian carcinoma. Neoplasia 2013;15(5):502-10.
30. Sarkar C., Chakroborty D., Chowdhury U.R. et al. Dopamine increases the efficacy of anticancer drugs in breast and colon cancer preclinical models. Clin Cancer Res 2008;14(8):2502-10.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1778.
31. Jain R.K. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 2005;307(5706):58-62.
DOI: 10.1126/science.1104819.
32. Basu S., Dasgupta P.S. Decreased dopamine receptor expression and its second-messenger AMP in malignant human colon tissue. Dig Dis Sci 1999;44(5):916-21.
DOI: 10.1023/a:1026644110737.
33. Wick M.M. The chemotherapy of malignant melanoma. J Invest Dermatol 1983;80(Suppl. 1):61-2. DOI: 10.1038/jid.1983.16.
34. Ganguly S., Basu B., Shome S. et al. Dopamine, by acting through it's D2 receptor, inhibits insulin-like growth factor-I(IGF-I)-induced gastric cancer cell proliferation via up-regulation
of Kruppel-like factor 4 through down-regulation of IGF-IR and AKT phosphorylation. Am J Pathol 2010;177(6): 2701-7. DOI: 10.2353/ajpath.2010.100617.
35. Senogles S.E. D2 dopamine receptor mediated antiproliferation in a small cell lung cancer cell line, NCI-H69. Anticancer Drugs 2007;18(7):801-17. DOI: 10.1097/CAD.0b013e3280b10d36.
36. Ishibashi M., Fujisawa M., Furue H. et al. Expression of DRD2 is increased in human pancreatic ductal adenocarcinoma and inhibitors slow tumor growth in mice. Gastroenterology 2016;151(6):1218-34.
DOI: 10.1053/j.gastro.2016.08.040.
37. Jandaghi P., Najafabadi H.S., Bauer A.S. et al. Expression of DRD2 is increased in human pancreatic ductal adenocar-cinoma and inhibitors slow tumor growth in mice. Gastroenterology 2016;5085(16):34982-4.
38. Peverelli E., Giardino E., Treppiedi D. Dopamine receptor type 2 (DRD2) inhibits migration and invasion of human tumorous pituitary cells through ROCK-mediated cofilin inactivation. Cancer Lett 2016;381(2):279-86.
DOI: 10.1016/j.canlet.2016.08.005.
39. Huang H., Wu K., Ma J. et al. Dopamine D2 receptor suppresses gastric cancer cell invasion and migration via inhibition of EGFR/AKT/MMP-13 pathway. Int Immunopharmacol 2016;39:113-20.
DOI: 10.1016/j.intimp.2016.07.002.
40. Basu S., Dasgupta P.S. Alteration of dopamine D2 receptors in human malignant stomach tissue. Dig Dis Sci 1997;42(6):1260-4.
41. Borcherding D.C., Tong W., Hugo E.R. et al. Expression and therapeutic targeting of dopamine receptor-1 (D1R) in breast cancer. Oncogene 2016;35(24):3103-13.
DOI: 10.1038/onc.2015.369.
42. Dolma S., Selvadurai H.J., Lan X. et al. Inhibition of dopamine receptor D4 impedes autophagic flux, proliferation, and survival of glioblastoma stem cells. Cancer Cell 2016;29(6):859-73. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.05.002.
43. Watanabe Y., Nakayama T., Nagakubo D. et al. Dopamine selectively induces migration and homing of naive CD8+ T cells via dopamine receptor D3. J Immunol 2006;176(2):848-56.
DOI: 10.4049/jimmunol.176.2.848.
44. Sarkar C., Basu B., Chakroborty D. et al. The immunoregulatory role
of dopamine: an update. Brain Behave Immun 2010;24(4):525-8. DOI: 10.1016/j.bbi.2009.10.015.
45. Toth B., Vecsernyes M., Zelles T. et al. Role of periferal and brain-derived dopamine(DA) in immune regulation. Adv Neuroimm Biology 2012;3:111-55.
46. Tsao C.W., Lin Y.S., Cheng J.T. Effect of dopamine on immune cell proliferation in mice. Life Sci
1997;61(24):361-71. DOI: 10.1016/ s0024-3205(97)00962-4.
47. Basu S., Dasgupta P. Dopamine, a neurotransmitter, influences
the immune system. J Neuroimmunol
2000;102(2):113-24.
DOI: 10.1016/S0165-5728(99)00176-9.
48. Shen Y., Hebert G., Su Y. et al. In mice, production of plasma IL-1 and IL-6
in response to MPTP is related
to behavioral lateralization. Brain Res
2005;l045(l-2):3l-7.
DOI: l0.l0l6/j.brainres.2005.03.009.
49. Pacheco-Lopes G., Niemi M.B., Kou W. et al. Central catecholamine depletion inhibits peripheral lymphocyte responsiveness in spleen and blood.
J Neurochem 2003;86(4):1024-31. DOI: 10.1046/J.1471-4159.2003.01914.X.
50. Fiszer U. Selected aspects of immuno-logical disorders in Parkinsons disease. Neurol Neurochir Pol 2004; 38(Suppl. l):63-6.
51. Крыжановский Г.Н., Акмаев И.Г., Магаева С.В. и др. Нейроиммуно-эндокринные взаимодействия
в норме и патологии. М.: Медицинская книга, 2010. 283 c. [Kryzhanovskiy G.N., Akmaev I.G., Magaeva S.V. et al. Neuroimmune-endocrine interactions in health and disease. Moscow: Medicinskaya kniga, 2010. 283 p. (In Russ.)].
52. Teunis M.A., Heijnen C.J., Cools A.R., Kavelaars A. Reduced splenic natural killer cell activity in rats with a hyperreactive dopaminergic system. Psychoneuroendocrinology 2004;29(8):1058-64.
DOI: l0.l0l6/j.psyneuen.2003.09.007.
53. Kavelaars A., Cobelens P.M., Teunis M.A., Heijnen C.J. Changes in innate and acquired immune responses in mice with targeted deletion of the dopamine transporter gene. J Neuroimmunol 2005;161(1-2):162-8.
DOI: l0.l0l6/j.jneuroim.2005.0l.004.
54. Won S.J., Chuang Y.C., Huang W.T. et al. Suppression of natural killer cell activity in mouse spleen lymphocytes by several dopamine receptor antagonists. Experientia 1995;51(4):343-8.
DOI: l0.l007/bf0l928892.
55. Альперина Е.Л., Идова Г.В., Девойно Л.В. Роль гипофиза в модулирующем влиянии на иммунный ответ допаминергической и серото-нинергической систем. Российский физиологический журнал
им. И.М. Сеченова 1985;11:1428-31. [Alperina E.L, Idova G.V., Devoino L.V. The role of the pituitary in the modulating effect on the immune response of dopaminergic and serotonergic systems. Rossiyskiy fiziologicheskiy
zhurnal im. I.M. Sechenova = Russian Journal of Physiology 1985;11:1428-31. (In Russ.)].
56. Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л. и др. Нейромедиатор-ные системы мозга в модуляции иммунной реакции(дофамин, серотонин, ГАМК). Нейроиммунология 2005;3(1):11—8. [Devoino L.V.,
Idova G.V., Alperina E.L. et al. Neurotransmitter systems of the brain in the immune response modulating (dopamine, serotonin, GABA. Neyro-immunologiya = Neuroimmunology 2005;3(1):11—8. (In Russ.)].
57. Альперина Е.Л., Идова Г.В. Центральный характер взаимодействия нейромедиаторных систем
в иммуномодуляции. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова 1990;76(4):453—8. [Alperina E.L, Idova G.V. The central nature of neurotransmitter systems interaction in immunomodulation. Fiziologicheskiy zhurnal SSSR im. I.M. Sechenova = Russian Journal of Physiology 1990;76(4):453—8. (In Russ.)].
58. Devoino L., Alperina E., Idova G. Dopaminergic stimulation of the immune reaction: interaction of sero-toninergic and dopaminergic systems in neuroimmunomodulation. Int
J Neurosci 1988;40(3—4):271—88. DOI: 10.3109/00207458808990716.
59. Alpini G., Invernizzi P., Gaudio E. et al. Serotonin metabolism is dysregulated in cholangiocarcinoma, which has implications for tumor growth. Cancer Res 2008;68(22):9184—93.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2133.
60. Cattaneo M.G., Palazzi E., Bondiolott G., Vicentin L.M. 5-HT1D receptor type
is involved in stimulation of cell proliferation by serotonin in human small cell lung carcinoma. Eur J Pharmacol 1994;268(3):425—30. DOI: 10.1016/0922-4106(94)90068-X.
61. Dizeyi N., Bjartell A., Hedlund P. et al. Expression of serotonin receptors 2B and 4 in human prostate cancer tissue and effects of their antagonists
on prostate cancer cell lines. Eur Urol 2005;47(6):895—900. DOI: 10.1016/j.eururo.2005.02.006.
62. Drozdov I., Kidd M., Gustafsson B.I. et al. Autoregulatory effects of serotonin on proliferation and signaling pathways in lung and small intestine neuroendocrine tumor cell lines. Cancer 2009;115(21):4934—45.
DOI: 10.1002/cncr.24533.
63. Liang C., Chen W., Zhi X. et al. Serotoni n promotes the proliferation of serum-deprived hepatocellular carcinoma cells via upregulation of FOXO3a. Mol
Cancer 2013;12:14.
DOI: 10.1186/1476-4598-12-14.
64. Pirozhok I., Meye A., Hakenberg O.W. et al. Serotonin and melatonin do not play a prominent role in the growth
of prostate cancer cell lines. Urol Int 2010;84(4):452-60. DOI: 10.1159/000296296.
65. Siddiqui E.J., Shabbir M.A., Mikhaili-dis D.P. et al. The effect of serotonin and serotonin antagonists on bladder cancer cell proliferation. BJU Int 2006;97(3):634-9. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2006.06056.x.
66. Siddiqui E.J., Shabbir M.A., Mikhaili-dis D.P. et al. The role of serotonin (5-hydroxytryptamine1A and 1B) receptors in prostate cancer cell proliferation. J Urol 2006;176(4):1648-53. DOI: 10.1016/j.juro.2006.06.087.
67. Soll C., Riener M.O., Oberkofler C.E. et al. Expression of serotonin receptors in human hepatocellular cancer.
Clin Cancer Res 2012;18(21):5902-10. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1813.
68. Sonier B., Arseneault M., Lavigne C. et al. The 5-HT2A serotoninergic receptor is expressed in the MCF-7 human breast cancer cell line and reveals a mitogenic effect of serotonin. Biochem Biophys Res Commun 2006;343(4):1053-99.
DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.03.080.
69. Heinrich E., Trojan L., Friedrich D.
et al. Neuroendocrine tumor cells in prostate cancer: evaluation of the neuro-secretory products serotonin, bombesin, and gastrin - impact on angiogenesis and clinical follow-up. Prostate 2011;71(16):1752-8. DOI: 10.1002/pros.21392.
70. Chevalier S., Defoy I., Lacoste J. et al. Vascular endothelial growth factor and signaling in the prostate: more than angiogenesis. Mol Cell Endocrinol 2002;189(12):169-79.
DOI: 10.1016/s0303-7207(01)00728-6.
71. Kopparapu P.K., Boorjian S.A., Robinson B.D. et al. Expression
of cyclin D1 and its association with disease characteristics in bladder cancer. Anticancer Res 2013;33(12):5235-42.
72. Chiechi A., Novello C., Magagnoli G. et al. Elevated TNFR1 and serotonin in bone metastasis are correlated with poor survival following bone metastasis diagnosis for both carcinoma and sarcoma primary tumors. Clin Cancer Res 2013;19(9):2473-85.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3416.
73. Peters M.A., Walenkamp A.M., Kema I.P. et al. Dopamine and serotonin regulate tumor behavior
by affecting angiogenesis. Drug Resist Updat 2014;17(4-6):96-104. DOI: 10.1016/j.drup.2014.09.001.
вклад авторов
О.А. Бочарова: разработка дизайна обзора, обобщение материала обзора; Е.В. Бочаров: получение материала обзора, написание текста рукописи; В.Г. Кучеряну, А.А. Вершинская: обзор публикаций по теме; Р.В. Карпова: анализ материала обзора. Authors' contributions
o.A. Bocharova: review design, literature summary;
E.V. Bocharov: acquirement of review materials, manuscript preparation;
V.G. Kucheryanu, A.A. Vershinskaya: literature review;
R.V. Karpova: analysis of review materials.
oRCID авторов/ oRCID of authors
О.А. Бочарова/OA. Bocharova: https://orcid.org/0000-0002-6365-2888 Е.В. Бочаров/E.V. Bocharov: https://orcid.org/0000-0003-2342-9881 В.Г. Кучеряну/V.G. Kucheryanu: https://orcid.org/0000-0002-5071-3581 Р.В. Карпова/R.V. Karpova: https://orcid.org/0000-0003-4893-1472
конфликт интересов. Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Отатья поступила: 09.01.2019. Принята в печать: 18.09.2019. Article submitted: 09.01.2019. Accepted for publication: 18.09.2019.
