CC BY
32
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
NATURAL SCIENCE. 2018. No. 1
УДК 616.5-006.81-06-085:615.35 DOI 10.23683/0321-3005-2018-1-130-139
ВЛИЯНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ НА УРОВЕНЬ БИОГЕННЫХ АМИНОВ В КОЖЕ У МЫШЕЙ В ДИНАМИКЕ РОСТА МЕЛАНОМЫ В16Ш0
© 2018 г. И.М. Котиева1, О.И. Кит1, Е.М. Франциянц1, В.А. Бандовкина1, И.В. Каплиева1, Л.К. Трепитаки1, Н.Д. Черярина1, Ю.А. Погорелова1, М.В. Бликян1
Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия
EFFECT OF EXPERIMENTAL CHRONIC PAIN ON LEVELS OF BIOGENIC AMINES IN SKIN OF MICE IN DYNAMICS OF B16/F10 MELANOMA GROWTH
I.M. Kotieva1, O.I. Kit1, E.M. Frantsiyants1, V.A. Bandovkina1, I.V. Kaplieva1, L.K. Trepitaki1, N.D. Cheryarina1, Yu.A. Pogorelova1, M.V. Blikjan1
1Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia
Котиева Инга Мовлиевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: su-per.gormon@ya. ru
Кит Олег Иванович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, генеральный директор Ростовского научно-исследовательского онкологического института, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Франциянц Елена Михайловна - доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Бандовкина Валерия Ахтямовна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Каплиева Ирина Викторовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Трепитаки Лидия Константиновна - научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Inga M. Kotieva - Candidate of Medicine, Senior Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Lini-ya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: su-per.gormon@ya. ru
Oleg I. Kit - Doctor of Medicine, Professor, Corresponding Member, RAS, General Director, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Elena M. Frantsiyants - Doctor of Biological Sciences, Professor, Head of Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: su-per.gormon@ya. ru
Valeriya A. Bandovkina - Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Patho-genesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: su-per.gormon@ya. ru
Irina V. Kaplieva - Candidate of Medicine, Senior Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Lidiya K. Trepitaki - Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2018. No. 1
Черярина Наталья Дмитриевна - врач-лаборант, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Погорелова Юлия Александровна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Бликян Марина Владимировна - кандидат медицинских наук, ассистент, кафедра патологической физиологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Natal'ya D. Cheryarina - Doctor - Laboratory Assistant, Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: su-per.gormon@ya. ru
Yuliya A. Pogorelova - Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Patho-genesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: su-per.gormon@ya. ru
Marina V. Blikjan - Candidate of Medicine, Assistant, Department of Pathological Physiology, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Хроническая боль является выраженным стрессорным воздействием, в механизмах которого принимают участие многие нейромедиаторы. Наибольшее количество ноцицепторов содержится в коже, мышцах и стенках сосудов. Цель исследования - изучение содержания биогенных аминов в коже мышей в динамике роста экспериментальной меланомы B16/F10, воспроизведенной на фоне хронической нейрогенной боли. Материалы и методы. Работа выполнена на самках мышей линии C57BL/6 (n=64). Животным основной группы перевивали меланому B16/F10 на фоне хронической боли; группе сравнения - без воспроизведения болевого синдрома. ИФА-методами в гомогена-тах кожи, опухоли и перифокальной зоны у животных обеих групп определяли уровень биогенных аминов: гистами-на, серотонина, норадреналина, дофамина, адреналина, 5 ОИУК. Статистическая обработка материала проводилась с помощью программы STATISTICA 10.0. Результаты. Экспериментальные исследования показали, что хроническая боль способствует опухолевой прогрессии меланомы B16/F10, а также активизирует процесс метастазиро-вания. Хроническое болевое воздействие вызывало дисбаланс между адренергической и серотонинергической системами, что приводило к нарушению барьерной функции кожи. В результате перевивная меланома характеризовалась особой агрессией, выражающейся в стремительном метастазировании.
Ключевые слова: хроническая боль, меланома B16/F10, биогенные амины, серотонин, норадреналин, дофамин, ги-стамин.
Chronic pain is a prominent stressor with many neurotransmitters involved in its mechanisms. The greatest number of nociceptors is located in the skin, muscles and walls of blood vessels. The aim of the study was the determination of levels of biogenic amines in the skin of mice with chronic pain in the dynamics of experimental B16/F10 melanoma growth. Material and methods. The study included female C57BL/6 mice (n=64) with transplanted B16/F10 melanoma divided into the main and control groups (animals with and without chronic pain, respectively). Levels of biogenic amines (histamine, serotonin, norepinephrine, dopamine and epinephrine) were determined by ELISA in homogenates of the skin, tumors and perifocal zone. Statistical processing of the data was performed using STATISTICA 10.0. Results. The experimental study demonstrated that chronic pain promoted B16/F10 melanoma progression in mice and triggered metastasis. Chronic pain caused an imbalance between the adrenergic and serotonergic systems contributing to the skin barrier dysfunction. As a result, melanoma was highly aggressive and metastasized rapidly.
Keywords: chronic pain, B16/F10 melanoma, biogenic amines, serotonin, norepinephrine, dopamine, histamine.
Среди больных со злокачественными опухолями есть категория лиц с сопутствующими хроническими заболеваниями, наличие которых может оказать влияние на успех лечения. Одно из возможных коморбидных состояний - хронический болевой синдром. Механизмы развития нейропатической боли сложны и многофакторны, в них задействованы практически все нейромедиаторы и ряд гормонов [1]. Наибольшее количество ноцицепторов содержится в коже, мышцах и стенках сосудов [2].
В ответ на воздействие периферические ноцицеп-торы активируются эндогенными биологически активными веществами - гистамином, брадикини-ном, простагландинами, субстанцией Р [3]. Известно, что хроническая боль (ХБ) после легирования седалищного нерва вызывает изменения в функционировании серотонинергической, дофаминергиче-ской и норадренергической систем [4].
Боль является ярко выраженным стрессорным воздействием, причем как острого, так и хрониче-
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
ского характера, в зависимости от продолжительности [1]. Экспериментальные испытания определили, что стресс способствует опухолевой прогрессии ме-ланомы у мышей [5, 6] и активизирует процесс ме-тастазирования в отдаленные органы [7]. Стрессор-ные факторы активируют симпатическую нервную и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую системы, что приводит к высвобождению катехоламинов, нейропептидов и глюкокортикоидов [8] и, следовательно, модуляции экспрессии проангиогенных и прометастатических факторов [6].
Кожа млекопитающих - уникальный орган, выполняющий барьерную функцию и сочетающий в себе все системы регуляции гомеостаза организма (нейроэндокринную, пигментную и иммунную) [9]. В зарубежной литературе более 15 лет назад впервые была предложена концепция, рассматривающая меланоциты как сенсорные и регулирующие клетки, которые обнаруживают и преобразуют внешние и внутренние сигналы для поддержания кожного гомеостаза [10]. Эта концепция согласуется с гипотезой, сформулированной A.B. Lerner, что меланоциты - «нейроны кожи». Подтверждает правильность данной гипотезы происхождение меланоцитов из клеток нервного гребня [11]. Кроме меланоцитов, из них образуются нейроны, диффузная нейроэндокринная система и надпочечники [12]. Авторы работ [9, 10, 13, 14] в эксперименте показали, что клетки кожи способны синтезировать нейротрансмиттеры стресса, нейропептиды и гормоны в ответ на внешние раздражители, в частности при стимуляции ультрафиолетовым излучением. При этом синтез в коже следует алгоритмам классической нейроэндо-кринной системы. Возможно, именно эта многофункциональность меланоцитов послужила причиной возникновения из них наиболее агрессивной злокачественной опухоли кожи - мелано-мы [15].
Животные с повреждением нервов характеризуются повышенной чувствительностью к механическим и тепловым раздражителям, функциональным изменениям как в периферической, так и в центральной нервной системе (ЦНС). Так как длительная ХБ перестраивает течение биохимических процессов в организме, изменяет активность ферментов, угнетает иммунную систему, есть вероятность ее влияния и на течение злокачественных заболеваний, в частности меланомы кожи. В доступной литературе не было найдено исследований, посвященных влиянию хронического болевого синдрома на рост и развитие меланомы кожи.
Цель настоящего исследования - изучение содержания биогенных аминов в коже мышей -самок в динамике роста экспериментальной ме-
NATURAL SCIENCE. 2018. No. 1
ланомы B16/F10, воспроизведенной на фоне хронической нейрогенной боли.
Материалы и методы
Работа выполнена на самках мышей линии C57BL/6 (n=64) 8-недельного возраста с начальной массой 21-22 г. Животные были получены из ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий», филиал ФМБА «Андреевка» (Московская область). В работе использовали клеточную линию мышиной меланомы B16/F10, метастазирующей в легкие. Опухолевый штамм получен из РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (г. Москва). Животные содержались при естественном режиме освещения со свободным доступом к воде и пище. Все исследования проводились в соответствии с требованиями и условиями, изложенными в Международных рекомендациях по проведению медико-биологических исследований с использованием животных и приказом Минздрава РФ № 267 от 19.06.03 «Об утверждении правил лабораторной практики». Животные были разделены на группы: две контрольные - интактные мыши (7 шт.) и мыши с воспроизведением модели ХБ (7 шт.), группу сравнения -мыши со стандартной подкожной перевивкой ме-ланомы B16/F10 (22 шт.), и основную - мыши, которым меланому B16/F10 перевивали через 2 недели после создания модели ХБ (28 шт.). Мышам основной группы перевязывали седалищный нерв с 2 сторон под ксила-золетиловым наркозом. Через 2 недели после заживления операционной раны подкожно под правую лопатку вводили 0,5 мл взвеси опухолевых клеток меланомы B16/F10 в физиологическом растворе в соотношении 1:10. Животным из группы сравнения перевивали меланому B16/F10 подкожно в той же дозе и объёме, что и в основной группе, но без воспроизведения модели ХБ. При стандартной перевивке опухоль появляется в 100 % случаев, достаточно быстро растёт и на 12-16-е сут роста метастазирует преимущественно гематогенно в легкие (60-90 %), реже - в печень и селезенку. Контрольными для основной группы животных служили мыши с двусторонней перевязкой седалищного нерва без онкопроцесса; для группы сравнения - интактные мыши. Контрольных животных, а также мышей из основной и группы сравнения через 1, 2 и 3 недели эксперимента декапитировали на гильотине. Биогенные амины (адреналин (А), норадреналин (НА), дофамин (ДА), серотонин (5НТ), гистамин и 5ОИУК) исследовали методом ИФА (IBL International, Germany). Статистическая обработка материала проводилась с помощью программы STATISTICA 10.0 c определением средних значений с указанием стандартных отклонений
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
и коэффициента парной линейной корреляции. Значимость различий средних показателей оценивалась с помощью критерия суммы рангов Вилкок-сона. Существенными считали различия при р<0,05. При этом соблюдались общие рекомендации для медицинских исследований.
Результаты и обсуждение
Меланома В16/Б10 после перевивки появилась в 100 % случаев у самок из группы сравнения на 10-12-й день. При этом средняя продолжительность жизни составила 30,3±1,68 дня. У самок мышей основной группы опухоль появилась в 100 % случаев уже через 5-7 дней, а средняя продолжительность жизни составила 19,17±1,35 дня. Учитывая ярко выраженное стимулирующее действие экспериментальной ХБ на рост и развитие перевивной меланомы В16/Б10, представляло интерес изучение локального уровня биогенных аминов в
Примечание. Достоверные отличия: 1 группы сравнения (р<0,05).
После перевивки меланомы В16/Б10 мышам основной группы и группы сравнения провели исследование уровня биогенных аминов в коже и опухоли (табл. 1, 2). У мышей основной группы в коже на протяжении роста опухоли уровень ги-стамина превышал исходный контроль в среднем в 1,8 раза, не отличаясь при этом от показателей
NATURAL SCIENCE. 2018. No. 1
коже у мышей без опухолевого роста (табл. 1, 2). Установлено, что у мышей с ХБ в коже содержалось в 1,7 раза меньше гистамина и в 1,5 - 5НТ (р<0,05), чем у интактных животных. В то же время уровень НА и ДА у самок с ХБ оказался в 2,1 и в 1,4 раза больше (р<0,05), чем у интактных мышей. Концентрация А и 5ОИУК в исследованных образцах в группах не отличалась. Коэффициенты ДА/НА и 5НТ/5ОИУК у животных с ХБ были снижены в 1,5 и 1,8 раза соответственно, а НА/А - повышен в 1,9 раза (р<0,05) (табл. 2). Коэффициент А/5НТ, демонстрирующий реци-прокные отношения адренергической - стрессреа-лизующей и серотонинергической - стресслими-тирующей систем, оказался в 1,6 раза выше в коже у мышей с болью по сравнению с интактными самками. Полученные данные свидетельствовали о существенном влиянии хронического болевого синдрома на локальный нейроэндокринный фон кожи.
у интактных мышей. У мышей группы сравнения выявлено повышение в 1,3 раза уровня гистамина через 1 неделю после перевивки меланомы с последующим снижением содержания амина в 2,1 раза, которое совпадало с «выходом» опухоли и дальнейшей нормализацией через 3 недели эксперимента.
Таблица 1
Уровень биогенных аминов в коже и опухоли у самок мышей с меланомой В16/ F10 и меланомой, сочетанной с ХБ / Levels of biogenic amines in the skin and tumor of female mice with B16/F10 melanoma with and without chonic pain
Группа Гистамин, нг/г тк. Адреналин, нг/г тк. Норадреналин, нг/г тк. Дофамин, нг/г тк. Серотонин, нг/г тк. 5ОИУК, мг/г тк.
Кожа интактная 1357,7±105 3,2±0,3 5,8±0,48 30,9±2,8 0,41±0,04 0,32±0,03
Контроль, ХБ 786,1±691 3,4±0,29 12,0±1,0' 43,4±3,51 0,28±0,021 0,38±0,03
Кожа. 1 -я неделя роста меланомы В16/F10
Сравнения 1729,9±1501 3,2±0,27 5,8±0,51 34,3±3,2 0,5±0,05 0,24±0,021
Основная 1384,8±1202 3,4±0,31 10,8±0,97 36,5±3,4 0,36±0,032 0,35±0,03
2-я неделя
Сравнения 636,3±581 3,2±0,26 9,3±0,91 35,4±3,1 0,5±0,04 0,31±0,28
Основная 1243,3±1202-3 3,1±0,27 6,1±0,62-3 23,3±1,92-3 0,48±0,0372 0,22±0,192-3
3-я неделя
Сравнения 1418,35±135 3,3±0,3 14,0±1,11 35,4±3,1 0,49±0,04 0,45±0,031
Основная 1135,1±972 3,0±0,28 8,5±0,782-3 26,4±2,42-3 0,38±0,032 0,40±0,04
Опухоль. 1-я неделя роста меланомы B16/F10
Основная 50,2±4,81,2 4,5±0,42 9,2±0,81-2 46,1±4,11 0,45±0,042 0,45±0,03
2-я неделя
Сравнения 102,1±9,11 4,6±0,411 12,5±1,01 25,7±2,1 0,76±0,071 0,26±0,02
Основная 23,2±1,81'2'3 4,7±0,432 9,6±0,91-2 16,7±1,11-2'3 0,35±0,032'3 0,27±0,022
3-я неделя
Сравнения 109,3±9,8' 4,2±0,4' 12,6±1,21 64,3±6,11 0,52±0,051 0,23±0,021
Основная 21,0±1,91-2-3 5,2±0,52 8,8±0,81-2-3 19,4±1,51-2-3 0,39±0,032-3 0,48±0,041-2-3
- от интактных мышей; 2 - относительно контроля; 3 - по отношению к показателям
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2018. No. 1
Таблица 2
Коэффициенты биогенных аминов в коже и опухоли в динамике роста меланомы В16^10 / Ratios of biogenic amines in the skin and tumor in the dynamics of B16/F10 melanoma growth
Группа ДА/НА НА/А 5НТ/5ОИУК А/5НТ
Кожа
Кожа интактная 5,3±0,5 1,8±0,14 1,3±0,11 7,8±0,65
Контроль + ХБ 3,6±0,321 3,5±0,311 0,74±0,071 12,1±1,11
1 -я неделя роста меланомы В16/F10
Сравнения 5,9±0,47 1,8±0,14 2,1±0,191 6,4±0,56
Основная 3,4±0,321-3 3,2±0,31-3 1,03±0,12'3 9,4±0,872-3
2-я неделя
Сравнения 3,8±0,321 2,9±0,251 1,6±0,151 6,4±0,56
Основная 3,8±0,361 1,97±0,172 2,2±0,21-2 6,5±0,582
3-я неделя
Сравнения 2,5±0,211 4,2±0,351 1,1±0,09 6,7±0,6
Основная 3,1±0,291 2,8±0,241-2 0,95±0,081-2 7,9±0,742
Опухоль 1 -я неделя роста меланомы В16/F10
Основная 5,0±0,482 2,0±0,172 1,0±0,082 10,0±0,9
2-я неделя
Сравнения 2,1±0,181 2,7±0,211 2,9±0,251 6,1±0,541
Основная 1/74±0,141'2 2,0±0,192 1,3±0,112 13,4±1,21-3
3-я неделя
Сравнения 5,8±0,45 2,5±0,241 4,0±0,351 8,1±0,75
Основная 2,2±0,191-2'3 1,7±0,162-3 0,81±0,0741-3 13,3±1,11'3
Примечание. Достоверные отличия: 1 - между контрольными группами; 2 - относительно соответствующего контроля; 3 -по отношению к показателям группы сравнения (р<0,05).
На протяжении всего эксперимента в коже мышей основной группы выявлено повышение уровня 5НТ по сравнению с контролем: через 1 неделю -в 1,3 раза, 2 недели - в 1,7, 3 недели - в 1,4 раза. Только через 2 недели роста меланомы повышение содержания 5НТ сопровождалось снижением уровня 5ОИУК; на остальных этапах концентрация метаболита в коже не отличалась от контрольных показателей. Однако установленное повышение содержания амина у мышей основной группы не превысило показателей в интактной коже. Следует отметить, что в коже у животных группы сравнения содержание 5НТ не отличалось от показателей ин-тактной кожи и сопровождалось снижением концентрации 5ОИУК через 1 неделю в 1,3 раза и повышением в 1,4 через 3 недели.
В коже мышей основной группы выявлено снижение исходно повышенных концентраций НА и ДА: через 2 недели - в 2 раза - НА и в 1,6 - ДА, а через 3 недели - в 1,4 - НА и в 1,6 раза - ДА. У животных группы сравнения на этапах роста мелано-мы в коже не установлены значимые изменения содержания ДА, но повысился НА через 2 недели -в 1,6 раза, через 3 недели - в 2,4. При этом уровень А в коже мышей основной и группы сравнения на всех этапах роста меланомы не отличался от показателей у интактных животных.
Расчет коэффициента 5НТ/5ОИУК показал накопление 5НТ у мышей основной группы по сравнению с исходным контролем, начиная с 1-й недели эксперимента, в 1,4, 3 и в 1,3 раза. Однако только через 2 недели в коже мышей основной группы коэффициент 5НТ/5ОИУК продемонстрировал достоверное повышение в 1,7 раза по сравнению с кожей у интактных мышей. Через одну неделю 5НТ/5ОИУК не отличался от интактных показателей, а через 3 недели был снижен в 1,3 раза. В то же время у самок группы сравнения в коже через 1 и 2 недели после перевивки опухоли коэффициент 5НТ/5ОИУК превышал показатели интактных животных в 1,6 и в 1,25 раза соответственно, не отличаясь от нормы через 3 недели эксперимента.
Коэффициент ДА/НА в коже у мышей основной группы не отличался от исходного контроля и был в среднем в 1,4 раза ниже нормы. В то же время коэффициент НА/А, начиная со 2-й недели эксперимента, снижался в 1,8 и в 1,25 раза соответственно по сравнению с исходным контролем, превышая норму в 1,8 через одну неделю и в 1,6 - 3 недели. У мышей группы сравнения рост меланомы повлиял на оба коэффициента: со 2-й недели ДА/НА прогрессивно снижался в 1,4 и в 2,1 раза, а НА/А повышался в 1,6 и в 2,3 раза, демонстрируя активацию норадренергической системы над адренерги-
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
ческой и дофаминергической, с очевидным расходом ДА на синтез НА.
В основной группе коэффициент А/5НТ, характеризующий соотношение активностей стрессреа-лизующей и стресслимитирующей систем, демонстрировал снижение исходно повышенного уровня адренергической системы в 1,9 раза через 2 недели и в 1,5 к моменту гибели животных. У мышей из группы сравнения перевивка меланомы не оказала значимого влияния на коэффициент А/5НТ, т.е. сохранялся баланс между стрессреализующим и стресслимитирующим потенциалом кожи.
Результаты исследования биогенных аминов в опухолевой ткани основной группы выявили резкое снижение содержания гистамина - в 15,7 раза через 1 неделю, в 33,9 - 2 и в 37,4 - 3 недели эксперимента. Кроме того, в меланоме снизилось содержание НА в среднем в 1,3 раза и ДА через 2 недели роста - в 2,6, а через 3 недели - в 2,2 по сравнению с контрольными величинами. В то же время концентрация А и 5НТ в злокачественной опухоли оказалась выше, чем в контроле на протяжении всего эксперимента в среднем в 1,4 раза. Повышение содержания 5НТ сопровождалось снижением уровня 5ОИУК в 1,4 раза только через 2 недели роста опухоли.
В группе сравнения опухолевая ткань также оказалась обеднена гистамином в среднем в 13 раз, однако уровень данного амина в меланоме группы сравнения был достоверно выше, чем в основной, более чем в 4 раза. Кроме того, в опухолевой ткани животных группы сравнения возросло содержание А в 1,4 раза, НА в среднем - в 2,2, дофамина только через 3 недели - в 2,1, 5НТ в среднем - в 1,6 по сравнению с интактной кожей.
В результате произошедших изменений в мела-номе установлено изменение соотношения биогенных аминов. В основной группе соотношение серо-тонина к метаболиту было повышено в опухолевой ткани на протяжении первых 2 недель эксперимента в 1,4 и в 1,8 раза соответственно. Дефицит ДА выявлялся не только по абсолютным величинам, но и по коэффициенту ДА/НА через 2 и 3 недели эксперимента. В то же время превалировала адренер-гическая система, так как НА/А в опухоли снижался в среднем в 1,8 раза на протяжении всего эксперимента.
Обсуждение
Рост и развитие меланомы В16/Б10 у животных с хроническим болевым синдромом отличались от таковых в группе сравнения. У самок основной группы «выход» опухоли был в 100 % случаев через 5-7 дней, в группе сравнения - через 10-12 дней.
NATURAL SCIENCE. 2018. No. 1
Продолжительность жизни у животных с мелано-мой B16/F10, развивающейся на фоне ХБ, была меньше: 19,17±1,35 дня против 30,3±1,68 у животных из группы сравнения. Метастазы у мышей основной группы регистрировались уже через неделю после перевивки, а у мышей из группы сравнения -только через 4 недели. Мы полагаем, что одной из причин таких различий могут оказаться не только системные, но и локальные нейроэндокринные изменения, вызванные ХБ. Установлено, что клетки кожи способны не только к синтезу, но и к метаболизму таких биогенных аминов, как катехоламины, 5НТ и гистамин [14, 16]. Функциональная активность биогенных аминов в коже опосредована специфическими рецепторами и проявляет как локальное, так и системное действие [14, 17]. Способность клеток кожи продуцировать биогенные амины со специфическими рецепторами, роль которых в ноцицепции известна, подтверждает это предположение. В коже - органе для перевивки меланомы -под действием ХБ выявлены снижение содержания гистамина и превалирование адренергической системы над серотонинергической, а также активация норадренергической системы. Такое нарушение баланса между стрессреализующими и стресслими-тирующими системами могло сказаться на локальной противоопухолевой защите и способствовать быстрому росту меланомы. Изменение нейроэндо-кринного фона под влиянием хронического болевого стресса, очевидно, оказало влияние на защитную функцию кожи, снизив барьерную.
Особый интерес представило снижение уровня гистамина в коже у мышей под влиянием ХБ. Известно, что Н4-рецепторы гистамина обнаружены на гематопоэтических, эндотелиальных клетках дермы, где они принимают участие в развитии воспаления. Кроме того, в ЦНС при стимуляции Н4-рецепторов установлена антиноцицептивная, анти-амнестическая, анксиолитическая и анорексигенная активность [18, 19]. Гистамин влияет на многие иммунные процессы, модулирует функции керати-ноцитов и меланоцитов, действует на внутриклеточные сигнальные каскады, регулирующие пролиферацию клеток и меланогенез. Н4-рецепторы гистамина участвуют в активации лимфоцитов, эозинофилов и тучных клеток [20]; доказана их роль в развитии аллергических заболеваний, астмы и атопического дерматита [21]. Низкий уровень гистамина под влиянием хронического болевого воздействия может быть связан со снижением содержания тучных клеток в коже, что свидетельствует об угнетении местного иммунитета.
Предполагают, что соблюдение равновесия в содержании гистамина и работе ферментов, мета-болизирующих диамин, играет важную роль в не-
специфической резистентности организма [22]. В доступной литературе сведения о роли гистамина в канцерогенезе и опухолевом росте достаточно противоречивы. У мышей как основной, так и группы сравнения кожа отреагировала на перевивку мела-номы повышением содержания гистамина, что, вероятно, связано с местной воспалительной реакцией после введения злокачественных клеток. У самок основной группы исходно низкое содержание гистамина повысилось до уровня интактных животных, в группе сравнения - достоверно превышало норму. В то же время концентрация гистами-на в меланоме была резко снижена у животных обеих групп, при этом следует отметить достоверно более низкое содержание диамина в опухоли у мышей с хроническим болевым синдромом, что совпадало с высокой агрессивностью и более ранним метастазированием меланомы. Некоторые экспериментальные исследования указывают на возможность применения синтетических агонистов Н4-рецептора гистамина или самого диамина в качестве таргетных препаратов при меланоме коже [23, 24]. Эксперименты in vivo с первичной мела-номой человека показали, что у мышей, получавших гистамин или клозапин, агонист для Н4-рецепторов гистамина, произошло увеличение медианы выживаемости, связанное с уменьшением опухолевого роста и внутриопухолевой неоваску-ляризацией [25].
Кроме реакции кожи на ХБ в виде локального снижения уровня гистамина, следует отметить повышение содержания НА и снижение 5НТ. В связи с этим немаловажным является равновесие между биогенными аминами. Дисбаланс нейромедиатор-ных систем может оказывать влияние на рост и развитие злокачественных опухолей, в том числе и меланомы, так как они осуществляют регуляцию основных жизненных процессов (неоангиогенеза, пролиферации, миграции и апоптоза) [14, 26]. Кожа у мышей под влиянием хронического болевого воздействия отличалась от показателей интактных животных не только абсолютным содержанием перечисленных биогенных аминов, но и нарушением равновесия между ними. В частности, под влиянием ХБ адренергическая система превалировала над серотонинергической, что свидетельствовало о смещении баланса в сторону стрессреализующих, а не стресслимитирующих эффектов. Это подтверждает и смещение равновесия в сторону превалирования норадренергической системы над дофами-нергической, что могло способствовать снижению противоопухолевой резистентности кожи как органа. Данные литературы о применении в эксперименте ß-адреноблокаторов для снижения метастатического потенциала меланомы кожи подтвер-
ждают возможность такого воздействия ХБ [27]. Кроме того, эпидемиологические исследования свидетельствуют о повышении риска возникновения меланомы у людей при болезни Паркинсона, характеризующейся гибелью дофаминергических нейронов в мозге [28]. Предполагают, что это может быть связано с общим генетическим фоном, характерным для болезни Паркинсона и меланомы кожи, в связи с общим эмбриональным происхождением меланоцитов и дофаминергических нейронов substantia nigra [29]. Общей реакцией на введение клеток меланомы у мышей обеих групп оказался только рост уровня гистамина в коже. Что касается остальных аминов, то выявлены разнонаправленные действия. Так, у мышей группы сравнения на разных сроках роста меланомы мы наблюдали реакцию, сходную с воздействием ХБ (контроль): со 2-й недели возрастал уровень НА, снижался коэффициент ДА/НА, выявляя относительную дофаминовую недостаточность, повышалось соотношение НА/А. Однако серотонинергическая система не угнеталась, даже, напротив, активизировалась через неделю после введения опухоли, и дисбаланс между стрессреализующей - адренергической и стресслимитирующей - серотонинергической системами не прослеживался. Очевидно, что изменения нейроэндокринного фона кожи являлись неспецифической реакцией организма как на болевые воздействия, так и на введение злокачественных клеток; однако в первом случае имели хронический характер и привели к истощению защитных возможностей органа, а во втором случае - острое воздействие.
Опухоли так же, как и органы, иннервируются нервными волокнами симпатической нервной системы и способны к синтезу и/или захвату из окружающих тканей нейротрансмиттеров с целью ауто-кринно/паракринной регуляции своего роста [6, 26]. В исследовании установлено, что опухоль у мышей основной группы была менее насыщена НА, 5НТ и ДА; коэффициенты ДА/НА, 5НТ/5ОИУК ниже, чем в ткани меланомы у мышей из группы сравнения на протяжении всего эксперимента. В то же время соотношение А/5НТ, напротив, оказалось достоверно выше. Можно сказать, что меланома повторяла основные различия в содержании биогенных аминов, наблюдаемые в коже. Можно предположить, что особое влияние на агрессивность опухоли оказали серотониновая и дофаминовая недостаточность, а также низкий уровень гистамина.
Таким образом, хронический болевой синдром вызывает неспецифическую стрессорную реакцию, проявляющуюся в коже снижением уровня гистамина, угнетением локальной серотонинерги-ческой и активацией норадренергической систем.
При этом нарушается барьерная функция кожи как органа. Перевивная меланома B16/F10 растет и развивается быстрее, чем обычно, характеризуется особой агрессией, выражающейся в стремительном метастазировании. У мышей группы сравнения кожа обладает более высокой защитной функцией, что позволяет ей дольше сдерживать рост и развитие опухоли. Перевивка злокачественных клеток является острым стрессорным вмешательством, которое активирует в первую очередь синтез ги-стамина и 5НТ.
Литература
1. Давыдов О.С. Хронизация боли: факторы риска, механизмы и возможности предупреждения // Лечащий врач. 2017. № 5. URL: https://www.lvrach.ru /2017/05/15436717/ (дата обращения: 09.09.2017).
2. Овечкин А.М. Клиническая патофизиология и анатомия острой боли // Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2012. Т. 1 (6). С. 32-40.
3. Кукушкин М.А., Хитров Н.К. Общая патология боли. М., 2004. 141 с.
4. Franciane B., Alarcon Ferreira TA., Cordova M.M., Dombroski P.A., da Cunha C., Kanha do Espiritu Santo C., Poli A., Gomez R., Pires W., Martins-Silva C., Sluka KA., Soares Santos A.R. // The role of brain serotonin in the analgesia produced by low intensity on neuropathic pain after sciatic nerve injury in mice // Pain. 2015. Vol. 156 (12). P. 2595-2606. DOI 10.1097/j.pain.0000000000000372. PMCID: PMC4666012. NIHMSID: NIHMS736878.
5. Calvani M., Pelon F., Comito G., Taddei M.L., Moretti S., Innocenti S., Nassini R., Gerlini G., Bor-gognoni L., Bambi F., Giannoni E., Filippi L., Chiarugi P. Norepinephrine promotes tumor microenvironment reactivity through p3-adrenoreceptors during melanoma progression // Oncotarget. 2015. Vol. 6 (7). P. 4615-4632.
6. Yang E.V., Kim S.J., Donovan E.L., Chen M., Gross A.C., Webster Marketon J.I., Barsky S.H., Glaser R. Norepinephrine upregulates VEGF, IL-8, and IL-6 expression in human melanoma tumor cell lines: implications for stress-related enhancement of tumor progression // Brain Behav Immun. 2009. Vol. 23 (2). P. 267-275. DOI 10.1016/j.bbi.2008.10.005. PMID: 18996182.
7. Sloan E.K., Priceman S.J., Cox B.F., Yu.S., Pimen-telM.A., Tangkanangnukul V., Arevalo J.M., Morizono K., Karanikolas B.D., Wu L., Sood A.K., Cole S. W. The sympathetic nervous system induces a metastatic switch in primary breast cancer // Cancer Res. 2010. Vol. 70 (18). P. 7042-7052. DOI 10.1158/0008-5472.CAN-10-0522. PMID: 20823155.
8. Tilan J., Kitlinska J. Sympathetic Neurotransmitters and Tumor Angiogenesis-Link between Stress and Cancer Progression // J. Oncol. 2010. Vol. 2010. Article ID 539706. DOI 10.1155/2010/539706. PMID: 20508839.
9. Zmijewski MA., Slominski A.T. Neuroendocrinology of the skin: An overview and selective analysis // Derma-toendocrinol. 2011. Vol. 3 (1). P. 3-10. DOI 10.4161/derm.3.1.14617.
10. Slominski A. Neuroendocrine activity of the melanocyte // Exp Dermatol. 2009. Vol. 18 (9). P. 760-773. DOI 10.1111/j.1600-0625.2009.00892.x. PMID: 19558501.
11. Cichorek M., Wachulska M., Stasiewicz A., Tyminska A. Skin melanocytes: biology and development Postepy // Dermatol Alergol. 2013. Vol. 30 (1). P. 30-41. DOI 10.5114/pdia.2013.33376. PMID: 24278043.
12. Plonka P.M., Passeron T., Brenner M., Tobin D.J., Shibahara S., Thomas A., Slominski A., Kadekaro A.L., Hershkovitz D., Peters E., Nordlund J.J., Abdel-Malek Z., Takeda K., Paus R., Ortonne J.P., Hearing V.J., Schallreuter K. U. What are melanocytes really doing all day long?... // Exp. Dermatol. 2009. Vol. 18 (9). P. 799819. DOI 10.1111/j. 1600-0625.2009.00912.x. PMID: 19659579.
13. Nikolakis G., Stratakis C.A., Kanaki T., Slominski A., Zouboulis C. C. Skin steroidogenesis in health and disease // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2016. Vol. 17 (3). P. 247258. PMID: 27761789.
14. Slominski A.T., Zmijewski M.A., Skobo C., Zbytek B., Slominski R.M., Steketee J.D. Sensing the environment: Regulation of local and global homeostasis by the skin neuroendocrine system // Adv. Anat. Embriol. Cell. Biol. 2012. Vol. 212. P. 115. PMCID: PMC3422784. NIHMSID: NIHMS366475.
15. Situm M., Buljan M., Bulic S.O., Simic D. The mechanisms of UV radiation in the development of malignant melanoma // Coll. Antropol. 2007. Vol. 31, suppl. 1. P. 13-16. PMID:17469742.
16. Gillbro J.M., Marles L.K., Hibberts N.A., Schallreuter K.U. Autocrine catecholamine biosynthesis and the beta-adrenoceptor signal promote pigmentation in human epidermal melanocytes // J. Invest. Dermatol. 2004. Vol. 123. P. 346-353.
17. Nordlind K., Azmitia E.C., Slominski A. The skin as a mirror of the soul: exploring the possible roles of serotonin // Exp. Dermatol. 2008. Vol. 17. P. 301-311.
18. Connelly W.M., Shenton F.C., Lethbridge N., LeursR., Waldvogel H.J., Faull R.L., Lees G., Chazot P.L. The hista-mine H4 receptor is functionally expressed on neurons in the mammalian CNS // Br. J. Pharmacol. 2009. Vol. 157 (1). P. 55-63. DOI 10.1111/j.1476-5381.2009.00227.x. PMID: 19413571.
19. Galeotti N., Sanna M.D., Ghelardini C. Pleiotropic effect of histamine H4 receptor modulation in the central nervous system // Neuropharmacology. 2013. Vol. 71. P. 141-147. DOI 10.1016/j.neuropharm.2013.03.026. PMID: 23583928
20. Takeshita K., Sakai K., Bacon K.B., Gantner F. Critical Role of Histamine H4 Receptor in Leukotriene B4 Production and Mast Cell-Dependent Neutrophil Recruitment Induced by Zymosan in Vivo // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. Vol. 307 (3). P. 1072-1078.
21. Lazewska D., Kiec-Kononowicz K. Azines as histamine H4 receptor antagonists // Front Biosci, (School Ed). 2012. Vol. 4. Р. 967-987. PMID: 22202103.
22. Гончаренко Е.Н., Ахалая М.Я., Кудряшова Н.Ю. Влияние природного радиопротектора карнозина на систему гистамин-диаминоксидаза миокарда крыс после действия различных экстремальных факторов // Радиационная биология. 2001. Вып. 1. С. 56-58.
23. Qin Y.S., Zhang X., Li L., Yu H.L. Effect of histamine on metastasis of melanoma B16 cell xenograft in C57BL/6 mice // Ai Zheng. 2007. Vol. 26 (8). Р. 833836.
24.Massari N.A., Medina V.A., Cricco G.P., Martinel Lamas D.J., Sambuco L., Pagotto R., Ventura C., Cirao-lo P.J., Pignataro O., Bergoc R.M., Rivera E.S. Antitumor activity of histamine and clozapine in a mouse experimental model of human melanoma // J. Dermatol Sci. 2013. Vol. 72 (3). Р. 252-262. DOI 10.1016/j.jdermsci.2013.07.012. PMID: 23999004.
25. Massari N.A., Nicoud M.B., Sambuco L., Cricco G.P., Martinel Lamas D.J., Herrero Ducloux M.V., Blanco H., Rivera E.S., Medina V.A. Histamine therapeutic efficacy in metastatic melanoma: Role of histamine H4 receptor agonists and opportunity for combination with radiation // Oncotarget. 2017. Vol. 8 (16). Р. 26471-26491. DOI 10.18632/oncotarget.15594. PMID: 28460440.
26. Li S., Sun Y., Gao D. Role of the nervous system in cancer metastasis (Review) // Oncol. Letters. 2013. Vol. 5 (4). Р. 1101-1111. DOI 10.3892/ol.2013.1168.
27. Wnorowski A., Sadowska M., Paul R.K., Singh N.S., Boguszewska-Czubara A., Jimenez L., Abdelmohsen K., Toll L., Jozwiak K., Bernier M., Wainer I. W. Activation of P2-adrenergic receptor by (R,R')-4'-methoxy-1-naphthylfenoterol inhibits proliferation and motility of melanoma cells // Cell Signal. 2015. Vol. 27 (5). Р. 9971007. DOI 10.1016/j.cellsig.2015.02.012. PMID: 25703025.
28. Wirdefeldt K., Weibull C.E., Chen H., Kamel F., Lundholm C., Fang F., Ye W. Parkinson's disease and cancer: a register-based family study // Am. J. Epidemiol. 2014. Vol. 179. Р. 85-94.
29. Lubbe S.J., Escott-Price V., Brice A., Gasser T., Pittman A.M., Bras J., Hardy J., Heutink P., Wood N.M., Singleton A.B., Grosset D.G., Carroll C.B., Law M.H., Demenais F., Iles M.M. International Parkinson's Disease Genomics Consortium. Rare variants analysis of cutaneous malignant melanoma genes in Parkinson's disease // Neurobiol. Aging. 2016. Vol. 48. Р. 222.e1-222.e7. DOI 10.1016/j.neurobiolaging.2016.07.013. PMID: 27640074.
References
1. Davydov O.S. Khronizatsiya boli: faktory riska, mek-hanizmy i vozmozhnosti preduprezhdeniya [Chronic pain: risk factors, mechanisms and possibilities of prevention]. Lechash-chii vrach. 2017, No. 5. Available at: https://www.lvrach.ru /2017/05/15436717/ (accessed 09.09.2017).
2. Ovechkin A.M. Klinicheskaya patofiziologiya i anatomiya ostroi boli [Clinical pathophysiology and anatomy of acute pain]. Regionarnaya anesteziya i lechenie ostroi boli. 2012, vol. 1 (6), pp. 32-40.
3. Kukushkin M.A., Khitrov N.K. Obshchaya patologiya boli [General pathology of pain]. Moscow, 2004, 141 p.
4. Franciane B., Alarcon Ferreira T.A., Cordova M.M., Dombroski P.A., da Cunha C., Kanha do Espiritu Santo C., Poli A., Gomez R., Pires W., Martins-Silva C., Sluka K.A., Soares Santos A.R. The role of brain serotonin in the analgesia produced by low intensity on neuropathic pain after sciatic nerve injury in mice. Pain. 2015, vol. 156 (12), pp. 2595-2606. DOI 10.1097/j.pain.0000000000000372. PMCID: PMC4666012. NIHMSID: NIHMS736878.
5. Calvani M., Pelon F., Comito G., Taddei M.L., Moretti S., Innocenti S., Nassini R., Gerlini G., Bor-gognoni L., Bambi F., Giannoni E., Filippi L., Chiarugi P. Norepinephrine promotes tumor microenvironment reactivity through ß3-adrenoreceptors during melanoma progression. Oncotarget. 2015, vol. 6 (7), pp. 4615-4632.
6. Yang E.V., Kim S.J., Donovan E.L., Chen M., Gross A.C., Webster Marketon J.I., Barsky S.H., Glaser R. Norepinephrine upregulates VEGF, IL-8, and IL-6 expression in human melanoma tumor cell lines: implications for stress-related enhancement of tumor progression. Brain Behav Immun. 2009, vol. 23 (2), pp. 267-275. DOI 10.1016/j.bbi.2008.10.005. PMID: 18996182.
7. Sloan E.K., Priceman S.J., Cox B.F., Yu.S., Pi-mentel M.A., Tangkanangnukul V., Arevalo J.M., Mori-zono K., Karanikolas B.D., Wu L., Sood A.K., Cole S.W. The sympathetic nervous system induces a metastatic switch in primary breast cancer. Cancer Res. 2010, vol. 70 (18), pp. 7042-7052. DOI 10.1158/0008-5472.CAN-10-0522. PMID: 20823155.
8. Tilan J., Kitlinska J. Sympathetic Neurotransmit-ters and Tumor Angiogenesis-Link between Stress and Cancer Progression. J. Oncol. 2010, vol. 2010. Article ID 539706. DOI 10.1155/2010/539706. PMID: 20508839.
9. Zmijewski M.A., Slominski A.T. Neuroendocrinol-ogy of the skin: An overview and selective analysis. Dermatoendocrinol. 2011, vol. 3 (1), pp. 3-10. DOI 10.4161/derm.3.1.14617.
10. Slominski A. Neuroendocrine activity of the mela-nocyte. Exp. Dermatol. 2009, vol. 18 (9), pp. 760-773. DOI 10.1111/j. 1600-0625.2009.00892.x. PMID: 19558501.
11. Cichorek M., Wachulska M., Stasiewicz A., Tyminska A. Skin melanocytes: biology and development Postepy. Dermatol. Alergol. 2013, vol. 30 (1), pp. 30-41. DOI 10.5114/pdia.2013.33376. PMID: 24278043.
12. Plonka P.M., Passeron T., Brenner M., Tobin D.J., Shibahara S., Thomas A., Slominski A., Kadekaro A.L., Hershkovitz D., Peters E., Nordlund J.J., Abdel-Malek Z., Takeda K., Paus R., Ortonne J.P., Hearing V.J., Schallreuter K.U. What are melanocytes really doing all day long?... Exp. Dermatol. 2009, vol. 18 (9), pp. 799-819. DOI 10.1111/j.1600-0625.2009.00912.x. PMID: 19659579.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
NATURAL SCIENCE.
2018. No. 1
13. Nikolakis G., Stratakis C.A., Kanaki T., Slominski A., Zouboulis C.C. Skin steroidogenesis in health and disease. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2016, vol. 17 (3), pp. 247-258. PMID: 27761789.
14. Slominski A.T., Zmijewski M.A., Skobo C., Zbytek B., Slominski R.M., Steketee J.D. Sensing the environment: Regulation of local and global homeostasis by the skin neuroendocrine system. Adv. Anat. Embriol. Cell. Biol. 2012, vol. 212, p. 115. PMCID: PMC3422784. NIHMSID: NIHMS366475.
15. Situm M., Buljan M., Bulic S.O., Simic D. The mechanisms of UV radiation in the development of malignant melanoma. Coll. Antropol. 2007, vol. 31, suppl. 1, pp. 13-16. PMID: 17469742.
16. Gillbro J.M., Marles L.K., Hibberts N.A., Schallreuter K.U. Autocrine catecholamine biosynthesis and the beta-adrenoceptor signal promote pigmentation in human epidermal melanocytes. J. Invest. Dermatol. 2004, vol. 123, pp. 346-353.
17. Nordlind K., Azmitia E.C., Slominski A. The skin as a mirror of the soul: exploring the possible roles of serotonin. Exp. Dermatol. 2008, vol. 17, pp. 301-311.
18. Connelly W.M., Shenton F.C., Lethbridge N., Leurs R., Waldvogel H.J., Faull R.L., Lees G., Chazot P.L. The histamine H4 receptor is functionally expressed on neurons in the mammalian CNS. Br. J. Pharmacol. 2009, vol. 157 (1), pp. 55-63. DOI 10.1111/j.1476-5381.2009.00227.x. PMID: 19413571.
19. Galeotti N., Sanna M.D., Ghelardini C. Pleiotropic effect of histamine H4 receptor modulation in the central nervous system. Neuropharmacology. 2013, vol. 71, pp. 141-147. DOI 10.1016/j.neuropharm.2013.03.026. PMID: 23583928
20. Takeshita K., Sakai K., Bacon K.B., Gantner F. Critical Role of Histamine H4 Receptor in Leukotriene B4 Production and Mast Cell-Dependent Neutrophil Recruitment Induced by Zymosan in Vivo. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, vol. 307 (3), pp. 1072-1078.
21. Lazewska D., Kiec-Kononowicz K. Azines as histamine H4 receptor antagonists. Front Biosci. (School Ed). 2012, vol. 4, pp. 967-987. PMID: 22202103.
22. Goncharenko E.N., Akhalaya M.Ya., Kudryasho va N.Yu. Vliyanie prirodnogo radioprotektora karnozina na sistemu gistamin-diaminoksidaza miokarda krys posle
deistviya razlichnykh ekstremal'nykh faktorov [Influence of the natural radioprotector of carnosine on the hista-mine-diaminoxidase system of rat myocardium after the action of various extreme factors]. Radiatsionnaya bi-ologiya. 2001, iss. 1, pp. 56-58.
23. Qin Y.S., Zhang X., Li L., Yu H.L. Effect of histamine on metastasis of melanoma B16 cell xenograft in C57BL/6 mice. Ai Zheng. 2007, vol. 26 (8), pp. 833-836.
24. Massari N.A., Medina V.A., Cricco G.P., Martinel Lamas D.J., Sambuco L., Pagotto R., Ventura C., Ciraolo P.J., Pignataro O., Bergoc R.M., Rivera E.S. Antitumor activity of histamine and clozapine in a mouse experimental model of human melanoma. J. Dermatol Sci. 2013, vol. 72 (3), pp. 252-262. DOI 10.1016/j.jdermsci.2013.07.012. PMID: 23999004.
25. Massari N.A., Nicoud M.B., Sambuco L., Cricco G.P., Martinel Lamas D.J., Herrero Ducloux M.V., Blanco H., Rivera E.S., Medina V.A. Histamine therapeutic efficacy in metastatic melanoma: Role of histamine H4 receptor agonists and opportunity for combination with radiation. Oncotarget. 2017, vol. 8 (16), pp. 26471-26491. DOI 10.18632/oncotarget.15594. PMID: 28460440.
26. Li S., Sun Y., Gao D. Role of the nervous system in cancer metastasis (Review). Oncol. Letters. 2013, vol. 5 (4), pp. 1101-1111. DOI 10.3892/ol.2013.1168.
27. Wnorowski A., Sadowska M., Paul R.K., Singh N.S., Boguszewska-Czubara A., Jimenez L., Abdelmohsen K., Toll L., Jozwiak K., Bernier M., Wainer I.W. Activation of ß2-adrenergic receptor by (R,R')-4'-methoxy-1-naphthylfenoterol inhibits proliferation and motility of melanoma cells. Cell Signal. 2015, vol. 27 (5), pp. 997-1007. DOI 10.1016/j.cellsig.2015.02.012. PMID: 25703025.
28. Wirdefeldt K., Weibull C.E., Chen H., Kamel F., Lundholm C., Fang F., Ye W. Parkinson's disease and cancer: a register-based family study. Am. J. Epidemiol. 2014, vol. 179, pp. 85-94.
29. Lubbe S.J., Escott-Price V., Brice A., Gasser T., Pittman A.M., Bras J., Hardy J., Heutink P., Wood N.M., Singleton A.B., Grosset D.G., Carroll C.B., Law M.H., Demenais F., Iles M.M. International Parkinson's Disease Genomics Consortium. Rare variants analysis of cutaneous malignant melanoma genes in Parkinson's disease. Neurobiol. Aging. 2016, vol. 48, pp. 222.e1-222.e7. DOI 10.1016/j.neurobiolaging.2016.07.013. PMID: 27640074.
Поступила в редакцию /Received
19 октября 2017 г. / October 19, 2017
