CC BY
163
CS
U
«I u
N
Роль макрофагов, ассоциированных с опухолью, в патогенезе почечно-клеточного рака
О.В. Ковалева1, Г.Д. Ефремов2, Д.С. Михайленко2, Б.Я. Алексеев2, А.Н. Грачев1
1 Научно-исследовательский институт канцерогенеза ФГБУ«Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина»
Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24;
2ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России;
Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3
Контакты: Алексей Николаевич Грачев alexei.gratchev@gmail.com
Роль опухолевой стромы в патогенезе злокачественных опухолей не подвергается сомнению. Макрофаги — одни из ключевых элементов опухолевой стромы. Макрофаги, ассоциированные с опухолью (МАО), являются макрофагами 2-го типа активации (М2), которые впервые были описаны в 1992 г. К их маркерам относятся CD206, CD163, FXIIIa, ßIG-H3, стабилин 1, YKL-39, SI—CLP, тенасцин С, LOX-1, MARCO, фибронектин, антагонист рецептора интерлейкина 1 (ИЛ-1БА) и др. В отличие от провоспалитель-ных макрофагов (М1) М2 обладают выраженной противовоспалительной активностью и отвечают за подавление воспалительной реакции и восстановление ткани в очаге воспаления. МАО вносят значительный вклад в прогрессию опухолей за счет стимуляции пролиферации клеток, ангиогенеза и подавления противоопухолевого иммунного ответа. Для выявления макрофагов в опухолях почки используют ограниченное количество маркеров, не позволяющих сделать однозначного вывода относительно их функции. Однако несмотря на это, ассоциацию количества МАО с плохим прогнозом заболевания можно считать доказанной. Исследования фенотипа М1 и М2 с использованием их различных маркеров показали, что в опухолях почки присутствует большое количество МАО, имеющих смешанный М1/М2-фенотип. МАО в опухолях почки обладают выраженными проангиогенными и иммуносупрессорными свойствами. Хотя плотность МАО может быть использована в качестве прогностического маркера, необходимы систематические исследования с применением широкой панели маркеров М1 и М2 для разработки эффективной стратегии лечения, направленной на нейтрализацию проопухолевой активности МАО.
Ключевые слова: макрофаг, цитокин, почечно-клеточныйрак, макрофаги, ассоциированные с опухолью, ангиогенез, внеклеточный матрикс
DOI: 10.17 650/1726-9776-2017-13-1-20-26
Role of tumor-associated macrophages in renal cell carcinoma pathogenesis O.V. Kovaleva1, G.D. Efremov2, D.S. Mikhaylenko2, B.Ya. Alekseev2, A.N. Grachev1
Research Institute of Carcinogenesis, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia;
24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia; 2National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia
The role of tumor stroma in malignant tumor pathogenesis cannot be disputed. Macrophages are one of the crucial elements of tumor stroma. Tumor-associated macrophages (TAMs) are type 2-activated macrophages (M2). They were first described in 1992. They carry CD206, CD163, FXIIIa, PIG-H3, stabilin 1, YKL-39, SI-CLP, tenascin С, LOX-1, flbronectin, MARCO, interleukin 1 receptor antagonist (IL-1RA) and other markers. Unlike proinflammatory macrophages (M1), М2 display high anti-inflammatory activity and are responsible for inflammation reaction suppression and tissue recovery in inflamed area. TAMs significantly contribute to tumor progression by stimulating cell proliferation, angiogenesis, and suppression of antitumor immune response. Identification of macrophages in renal tumors involves a limited number of markers, which doesn't allow making a conclusive answer about theirfunction. However, a correlation between TAMs content and a negative disease prognosis can be considered proven. Studies of M1 and M2 using different markers have shown that renal tumors contain high levels of TAMs with mixed M1/M2 phenotype. TAMs in renal tumors are highly proangiogenic and immunosuppressive. TAMs density can be used as a prognostic marker, but development of an effective treatment strategy aimed at inhibition of TAMs antitumor activity requires systemic research involving a wide panel of M1 and M2 macrophage markers.
Key words: macrophage, cytokine, renal cell carcinoma, tumor-associated macrophages, angiogenesis, extracellular matrix
Введение
Способность к инвазивному росту солидные опухоли приобретают не только в процессе трансформа-
ции, но и в результате межклеточного взаимодеиствия опухолевых клеток с поддерживающим их стромаль-ным компонентом. Строма опухоли состоит из фибро-
бластов, эндотелиальных клеток, а также воспалительного инфильтрата, включающего различные типы клеток иммунной системы (нейтрофилы, моноциты, макрофаги и др.). Все перечисленные типы клеток создают особое опухолевое микроокружение, обеспечивающее возможность благоприятного роста и способствующее распространению опухоли. Анализ стро-мальных клеток опухоли с помощью различных гистологических и иммунологических методов подтверждает их значимость в развитии и прогрессировали опухолевого процесса. Описан ряд молекулярных маркеров стромальных клеток опухолей, которые имеют хорошую диагностическую и прогностическую значимость. За последние 3 десятилетия, с момента открытия альтернативных путей активации макрофагов (концепция макрофагальной дихотомии), особое внимание уделяется макрофагам, ассоциированным с опухолью (МАО) [1—3]. Как и другие солидные опухоли, опухоли почки представляют собой гетерогенную популяцию клеток, включающую в себя как непосредственно опухолевые клетки, так и все вышеупомянутые стромальные компоненты с большим количеством макрофагов [4].
Светлоклеточный рак почки составляет до 85 % случаев опухолей данного органа. В целом рак почки занимает 10-е место по частоте встречаемости среди онкологических заболеваний и 2-е место по уровню прироста после рака предстательной железы [5]. Пик заболеваемости приходится на возраст 70 лет, в 2 раза чаще встречаясь у мужчин, чем у женщин [6]. За последние 2 десятилетия заболеваемость раком почки возросла по всему миру. Опухоли почки отличаются быстрым метастазированием и в 25 % случаев диагностируются на поздних стадиях [5]. К сожалению, прогноз метастатического рака почки крайне неблагоприятен. Без лечения при наличии метастазов выживаемость составляет 10—13 мес [5]. К факторам риска рака почки относят курение, ожирение, злоупотребление обезболивающими препаратами, ги-пертензию и некоторые генетические заболевания [5, 6]. Современная классификация почечно-клеточ-ного рака основана на морфологических, генетических и молекулярных особенностях и выделяет 5 основных типов: светлоклеточная карцинома (60—85 %), папиллярная карцинома (7—14 %), хромофобный рак (4— 10 %), онкоцитома (2—5 %) и рак из протоков Беллини (1—2 %), происходящий из интеркалирующих клеток собирательных протоков почки [7].
Макрофаги, ассоциированные с опухолью: происхождение и функции
МАО являются макрофагами так называемого 2-го типа активации (М2). Впервые они были описаны в 1992 г. М. Stein и соавт. как альтернативно активированные. Авторы продемонстрировали активацию
макрофагов с помощью интерлейкина 4 (ИЛ-4), в ка- " честве маркера данного типа активации предложен о СБ206 (маннозный рецептор) [8]. Последующие исследования способствовали накоплению данных о о маркерах М2 и факторах, вовлеченных в их появле- ^ ние. Популяция М2 очень гетерогенна [9, 10]. Основ- ^ ными функциями, которые выполняет данный тип § клеток в канцерогенезе, являются подавление иммун- о ного ответа, ремоделирование внеклеточного мат- Ё§ рикса и стимуляция ангиогенеза [3]. Несмотря на то, ос что концепция макрофагальной дихотомии (М1 /М2) « сейчас пересматривается, большая часть имеющихся ^ данных о МАО была получена в рамках классической - — концепции, поэтому данную номенклатуру мы будем " использовать в нашем обзоре [11]. Ц
Концепция 2 различных типов активации макрофагов, аналогично субпопуляциям Т-клеток, возникла в конце XX века [12—14]. М1, также называемые клас- «ч сически активированными макрофагами, характеризуются экспрессией бактерицидных молекул и рецепторов (БеЯ типов I, II и III) [15]. М1-фенотип о макрофаги приобретают в ответ на эндогенные воспа- о лительные стимулы, такие как ТЫ ассоциированный цитокин интерферон гамма, или экзогенные воспали- § тельные стимулы, например липополисахарид и другие о бактериальные продукты. М1 стимулируют воспалительные реакции посредством секреции провоспали-тельных цитокинов. М2, или альтернативно активированные макрофаги, характеризуются экспрессией специфичных рецепторов, например макрофагального маннозного рецептора [8], СБ163 [16] и ИМАЯСО [17, 18], регулируются экспрессией ТИ2-ассоциированных цитокинов и хемокинов, например антагониста рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1ЯА) [19, 20] или АМАС-1 [21], и продукцией компонентов внеклеточного матрикса и ферментов для его перестройки (фибронектин, тенасцин С, матриксная металлопротеаза 12 (ММП-12)) [18]. Маркеры и функции М2 близки к таковым МАО [22].
Некоторые функции М2 вносят свой вклад в прогрессию опухолей, например стимуляция ангиогенеза, достигающаяся экспрессией ангиогенных факторов, таких как цитокины и ММП. Для успешного ангиоге-неза необходима деградация внеклеточного матрикса, пролиферация и миграция эндотелиальных клеток с последующей их дифференцировкой. Вновь сформировавшиеся сосуды обеспечивают опухоль достаточным количеством питательных веществ и кислорода, а также создают пути выхода опухолевых клеток в циркуляцию для последующего метастазирования [22]. ММП играют важную роль в инвазии клеток. Семейство ММП состоит более чем из 20 ферментов, способных разрушать различные компоненты внеклеточного матрикса [23]. ММП принимают участие не только в процессах, связанных с метастазированием опухолей, но и в норме, например при заживлении ран, физио-
CS
и
■st и
см
логическом ангиогенезе или миграции нормальных клеток. Стоит отметить, что в случае опухолевой инвазии основными продуцентами ММП служат стромаль-ные клетки, а непосредственно опухолевые клетки только стимулируют данный процесс посредством экспрессии различных хемокинов и цитокинов. ММП способны не только к деградации внеклеточного мат-рикса, но и к активации некоторых закрепленных на нем ростовых и ангиогенных факторов. В частности, показано, что ММП-2 и ММП-9 принимают участие в протеолитической активации трансформирующего ростового фактора бета. Аналогичным образом могут быть активированы некоторые ангиогенные (семейство фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF)) и антиангиогенные (ангиостатин, тромбоспондин) факторы [23]. В большинстве типов опухолей повышенная экспрессия ММП коррелирует с повышенной инвазивностью и неблагоприятным прогнозом заболевания. Недавние исследования показали, что повышенная экспрессия ММП в опухолях почки имеет прогностическую значимость. Например, экспрессия ММП-2 ассоциирована со степенью диф-ференцировки опухоли, ее размером и метастазами в лимфатические узлы при светлоклеточном раке почки, что делает исследуемый белок потенциальным маркером прогноза данной патологии [24].
Другим важным компонентом системы перестрой -ки внеклеточного матрикса служит система активации плазминогена. Накапливается все больше клинических и экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что урокиназаподобный активатор плазминоге-на (uPA) и его регуляторы участвуют в формировании метастатического фенотипа многих типов опухолей. uPA — растворимая сериновая протеаза, которая может связываться со своим мембранным рецептором uPAR, что приводит к ее активации. Основной функцией uPA является протеолитическое расщепление плазминоге-на с образованием плазмина. Плазмин, в свою очередь, имеет широкую субстратную специфичность и может расщеплять такие белки внеклеточного матрикса, как фибронектин, витронектин, ламинин и фибрин. Кроме этого, плазмин способен активировать прокол-лагеназы. Плазмин и uPA стимулируют опухолевый рост, так как они могут протеолитически активировать латентные формы некоторых факторов роста, например SF/HGF, bFGF и TGF-ß. Все вышеперечисленные факторы вносят вклад в опухолевую прогрессию [25]. Усиление экспрессии белков, участвующих в системе активации uPA, показано для многих типов опухолей [26], а увеличение активности uPA коррелирует с инвазивностью образования и плохим прогнозом. В экспериментальных опухолевых моделях инвазия и мета-стазирование могут быть подавлены с помощью ингибирования активности uPA [26]. Экспрессия uPA и uPAR в МАО показана в опухолях молочной железы
[27] и некоторых других типов. Экспрессия uPAR коррелирует с плотностью сосудов в опухоли и плохим прогнозом заболевания [28, 29]. При раке почки повышенное содержание uPA и uPAR в образцах опухолей достоверно ассоциировано с меньшим периодом выживаемости [30]. Все вышеперечисленные факты свидетельствуют в пользу значимости uPA, экспрессиру-ющейся МАО, в васкуляризации опухоли.
Макрофаги, ассоциированные с опухолью, при раке почки
Для исследования МАО часто используется общий маркер макрофагов CD68. СВ68+-макрофаги выявляются в различных опухолях почки и демонстрируют неравномерность распределения (рис. 1).
В 2011 г. Y. Komohara и соавт. показали наличие МАО в опухолях, а также корреляцию их количества и экспрессируемых ими маркеров с прогнозом светло-клеточного рака почки [31]. В данной работе в качестве основного макрофагального маркера использовали CD68, а CD163 и CD204 были выбраны для идентификации непосредственно фенотипа макрофагов. Авторы продемонстрировали, что большинство CD68+ МАО в исследуемых опухолях почки также экспрессируют CD204, что относит их к М2-макрофагам. В дополнение к этому CD68+-макрофаги также экспрессировали CD163. В своей работе авторы также показали, что прямое кокультивирование макрофагов с клетками рака почки индуцирует их дифференцировку в М2. Это объясняется экспрессией мембранной формы M—CSF на поверхности опухолевых клеток [31]. Другое исследование, описывающее популяцию МАО, изолированную из опухолей почки, выделяет экспрессию CD68 и CD163, но не CD206 на поверхности макрофагов [32]. Далее в своем исследовании авторы показали, что МАО, изолированные из опухоли, продуцируют значительное количество CCL-2 — СС-хемокина, который привлекает новые моноциты в опухоль. В то же время эти макрофаги продуцируют большое количество ИЛ-10. В частности, авторы продемонстрировали, что МАО из более крупных опухолей продуцируют большее количество ИЛ-10 [32]. В своем исследовании I. Daurkin и соавт. показали, что макрофаги, изолированные из опухолей светлоклеточного рака почки, продуцируют большое количество эйкозаноидов посредством активации зависимого сигнального пути 15-липоксигеназы-2 [32], что типично для макрофагов при активации их TGF-01 (transforming growth factor Р1) [10]. Неожиданным является тот факт, что МАО из опухолей почки экспрессируют CCR8 посредством активации Stat3-зависимого сигнального пути, что более характерно для воспалительного фенотипа макрофагов. Считается, что эти клетки способны стимулировать экспрессию FoxP3 Т-клетками и обладают проангиогенной активностью [33].
-it'1 • -'■< ТУ tWt +.
■■ ! v • Ч' ji■» ТЯГ'
- 1 ■■ -л» !■ - ' * . ita" _, i.' i V> .Лг ' * t* / Г i i
К Я - • 3 г» fm Црт
"Vf - - > t
t\ Ji-. j #
J" _ ' '-.'I > ■ - Л I
Л
v'i^iHt.v. ; 1С JH
V
vVv. si. ; г S
■«I. .
fcr-.V ;; *.-- ■
& ■
.1
V: • ••
>
-- ' v '-J*'. л
-"■Ж''' ■ *■- У?* .' >
■ • *_т ui 'i ■ г * ■■
■ -V',' - . - > . . ■ т Й
. т* * * C^vi' ' г - ' У ,
• , ■ ■ &
■ Г - i - О г! ■ f I ' г * -
- ■ *Л- *- т. Л -- # -<, i f /
■•Г ^ ■= *!
* . ■ j
чет/ г
A
■ , .. v -г-
Ч1 s ,-iv"
■л
Л V
CS
U ■St
u
S \ n >
г ■v
- 7 ■ ч л t- ii ■
■ ... 1 л ife-
5ЙЛ. ife
- ■ - > -L, 1°' * - ■■ ~ -V ' . ■"
- -
4 *
J i
■
Л -
- i' ■ 1, ^ н ■ I
* ' j ,■■
/?
; ■■ i ,
J , t Гч
J h f ■ *
У ' * . ^ i .
Рис. 1. СВ68+-макрофаги в различных опухолях почки (х 10): а, б — папиллярная карцинома почки; в, г — светлоклеточный рак почки; д — хромофобный рак почки
Fig. 1. CD68+ macrophages in different renal cancers (х 10): a, б — papillary renal cell carcinoma; в, г — renal clear cell carcinoma; e — chromophobe renal cell carcinoma
д
Провоспалительные свойства МАО при раке почки были продемонстрированы и в культуре макрофагов, изолированных из первичных опухолей. Для них характерна продукция большого количества ИЛ-1Р, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли. Однако макрофаги, полученные из первичных моноцитов тех же пациентов, не продуцируют вышеперечисленные цитокины без стимуляции липополисахарида. Также было по-
казано, что МАО стимулируют пролиферацию опухолевых клеток рака почки в культуре [34]. Одним из важных факторов опухолевого ангиогенеза и стимуляции инвазивности является ИЛ-1р. Он способен индуцировать ММП-1, ММП-3, ММП-10 и ММП мембранного типа 1 в клеточных линиях рака почки, тем самым повышая их инвазивность, что продемонстрировано на мышиной модели [35]. ИЛ-1Я-зави-
" симый механизм важен для развития популяции проса опухолевых макрофагов, что также показано на мышиной модели [36]. Еще один провоспалитель-о ный цитокин, производимый макрофагами — фактор ^ некроза опухоли. Он важен для гиперэкспрессии ^ маркера стволовых клеток опухоли CD44 опухолевы-§ ми клетками светлоклеточного рака почки [37]. о В то же время количество макрофагов, экспресси-£§ рующих маркер М2 CD163, может быть тесно связа-ое но с экспрессией CD44 опухолевыми клетками [37]. « Существует ряд маркеров М2, которые однозначно g не относятся к М1- или М2-фенотипу. Одним из та— ких маркеров является TIM-3 (Т-клеточный имму-" ноглобулин-муцин 3). Большое количество МАО Ц TIM-3+ в опухолях светлоклеточного рака почки ассоциировано с неблагоприятным прогнозом заболевания [38].
¡n Все собранные и вышеупомянутые нами данные
позволяют утверждать, что макрофаги, инфильтрирующие опухоли почки, имеют смешанный о М1/М2-фенотип. L. Xu и соавт. выполнили анализ о баланса между М1 и М2 в 185 образцах опухолей почки иммуногистохимическим методом. Основным аг макрофагальным маркером авторы исследования вы-о брали CD68; CD11c был взят в качестве маркера М1, CD206 — маркера М2. Проведенный статистический анализ показал, что CD68 является фактором плохого прогноза заболевания. В то же время совместно CD11c и CD206 могут служить фактором хорошего прогноза. А именно пациенты, у которых опухоли содержали большое количество CD11c+-макрофагов и малое количество CD206+-макрофагов, имели лучшие показатели выживаемости [39]. Это исследование может быть хорошим примером необходимости комплексного подхода к изучению фенотипа макрофагов в опухолях с использованием как М1-, так и М2-маркеров. Представляется крайне интересным понять, наблюдаются ли в опухоли 2 независимые популяции макрофагов, или это одни и те же клетки смешанного фенотипа.
Одно из важнейших свойств МАО — способность к стимуляции ангиогенеза. Считается, что МАО являются основными клетками, продуцирующими VEGF, что приводит к повышению плотности сосудов в опухоли. Рак почки не исключение. Одно из исследований, проведенное на 51 образце опухолей рака почки, показало положительную корреляцию между количеством CD68+-макрофагов и плотностью сосудов. Уровень VEGF, определенный с помощью иммунофер-ментного анализа, был выше в опухолях почки по сравнению с нормальной тканью. Уровень VEGF коррелировал с наличием симптомов, типом роста, ангиографическими данными и размером опухоли (> 7 см) [4]. Эти результаты также подтверждает исследование, показывающее, что нокдаун рецептора
Эндотелиальные клетки /
Рис. 2. Взаимодействие опухолевых клеток, макрофагов, ассоциированных с опухолью, и эндотелиальных клеток при раке почки. VEGF— фактор роста эндотелия сосудов; ИЛ — интерлейкин; ММП — мат-риксная металлопротеаза
Fig. 2. Interactions between tumor cells, tumor-associated macrophages, and endothelial cells in kidney cancer. VEGF — vascular endothelial growth factor; IL — interleukin; MMPs — matrix metalloprotease
VEGF 1 приводит к снижению инфильтрации опухоли макрофагами [40].
Если принимать во внимание все данные, можно предположить модель функционирования МАО при раке почки, представленную на рис. 2.
Макрофаги, инфильтрирующие опухоль, представляют собой гетерогенную популяцию клеток, обладающих свойствами как М1, так и М2. Эти клетки продуцируют хемокин CCL-2, который привлекает новые моноциты, для поддержания и обновления популяции МАО и ингибирующий цитокин ИЛ-10 для подавления их антиопухолевой активности. Клетки рака почки поддерживают инфильтрацию опухоли моноцитами посредством экспрессии ММП и помогают им дифференцироваться с помощью M—CSF. Провоспалительный цитокин ИЛ-1 и VEGF, продуцируемые МАО, стимулируют продукцию ММП опухолевыми клетками и ангиогенез соответственно.
Важная роль МАО показана не только для светлоклеточного, но и для папиллярного рака почки. Согласно современным гистологическим критериям папиллярный рак может быть разделен на 2 типа (I и II тип). Тип II ассоциирован с худшим прогнозом. Несмотря на то, что количество СБ68+-макро-фагов одинаково в 2 гистологических типах, все же имеются некоторые отличия. Так, для опухолей II типа практически все МАО экспрессируют CD163,
а в опухолях I типа МАО СБ163+ составляют менее 30 %. Большее число МАО СБ163+ коррелировало с большей плотностью сосудов, что подтверждали окрашивание на СБ31. Эти данные свидетельствуют о прогностической значимости МАО для папиллярного рака почки II типа [41].
Заключение
Роль МАО при раке почки достаточно хорошо известна. Но на сегодняшний день возникает острая необходимость поиска новых, более эффективных маркеров диагностики и мишеней для терапии данной патологии. Сейчас для анализа количества и фенотипа макрофагов при раке почки используют либо основные традиционные маркеры М2 (СБ206, СБ163), либо общий макрофагальный маркер СБ68. Однако данных маркеров недостаточно даже для эффективного прогнозирования течения заболевания. Также нельзя не учитывать неполную специфичность этих маркеров, а именно существуют работы, показывающие экспрессию СБ68 не только
макрофагами, но и опухолевыми клетками рака почки [31]. Помимо общепринятых существует большое количество других маркеров М2 (FXIIIa, фи-бронектин, PIG-H3, стабилин 1, YKL-39, SI-CLP, тенасцин С, LOX-1, MARCO), которым стоит уделить внимание в дальнейших исследованиях [9, 18, 42—44]. Использование новых различных комбинаций маркеров позволит выработать диагностические и прогностические критерии рака почки. Также необходимо учитывать гетерогенную гистологическую структуру опухоли и проводить анализ макрофагов в зависимости от места их расположения. Известно, что в зависимости от того, в какой части опухоли располагаются макрофаги, они могут экспрессиро-вать различные маркеры и иметь отличающуюся прогностическую ценность [45]. Только принимая во внимание все вышеперечисленные особенности опухолевого микроокружения можно разработать новые стратегии терапии, направленные на репро-граммирование или уничтожение популяции МАО.
CS
и
■St
и
см
Финансирование
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 14-15-00396).
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Mantovani A., Allavena P., Sica A. Tumour-associated macrophages as a proto-typic type II polarised phagocyte population: role in tumour progression. Eur J Cancer 2004;40(11):1660—7.
DOI: 10.1016/j.ejca.2004.03.016. PMID: 15251154.
2. Mantovani A., Bottazzi B., Colotta F. et al. The origin and function of tumor-associated macrophages. Immunol Today 1992;13(7):265—70.
DOI: 10.1016/0167-5699(92)90008-U. PMID: 1388654.
3. Mantovani A., Locati M. Tumor-associated macrophages as a paradigm of macrophage plasticity, diversity, and polarization: lessons and open questions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013;33(7):1478-83. DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.300168. PMID: 23766387.
4. Toge H., Inagaki T., Kojimoto Y. et al. Angiogenesis in renal cell carcinoma:
the role of tumor-associated macrophages. Int J Urol 2009;16(10):801-7. DOI: 10.1111/j.1442-2042.2009.02377.x. PMID: 19811548.
5. Garcia J.A., Cowey C.L., Godley P.A. Renal cell carcinoma. Curr Opin Oncol 2009;21(3):266-71.
DOI: 10.1097/CCO.0b013e32832a05c8. PMID: 19339887.
6. Yu M.C., Mack T.M., Hanisch R. et al. Cigarette smoking, obesity, diuretic use, and coffee consumption as risk factors for renal cell carcinoma. J Natl Cancer Inst 1986;77(2):351-6. PMID: 3461197.
7. Rathmell W.K., Godley P.A. Recent updates in renal cell carcinoma. Curr Opin Oncol 2010;22(3):250-6.
DOI: 10.1097/CCO.0b013e328337a5d2. PMID: 20154618.
8. Stein M., Keshav S., Harris N., Gordon S. Interleukin 4 potently enhances murine macrophage mannose receptor activity: a marker of alternative immunologic macrophage activation. J Exp Med 1992;176(1):287-92. PMID: 1613462.
9. Gratchev A., Guillot P., Hakiy N. et al. Alternatively activated macrophages differentially express fibronectin and its splice variants and the extracellular matrix protein betaIG-H3. Scand J Immunol 2001;53(4):386-92. PMID: 11285119.
10. Gratchev A., Kzhyshkowska J., Kannoo-kadan S. et al. Activation of a TGF-beta-spe-cific multistep gene expression program
in mature macrophages requires glucocorti-coid-mediated surface expression of TGF-beta receptor II. J Immunol 2008;180(10): 6553-65. PMID: 18453574.
11. Murray P.J., Allen J.E., Biswas S.K. et al. Macrophage activation and polarization: no-
menclature and experimental guidelines. Immunity 2014;41(1):14-20. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.06.008. PMID: 25035950.
12. Goerdt S., Orfanos C.E. Other functions, other genes: alternative activation of antigen-presenting cells. Immunity 1999;10(2): 137-42. PMID: 10072066.
13. Gordon S. Alternative activation of macrophages. Nat Rev Immunol 2003;3(1):23-35. DOI: 10.1038/nri978. PMID: 12511873.
14. Gratchev A., Schledzewski K., Guillot P., Goerdt S. Alternatively activated antigen-presenting cells: molecular repertoire, immune regulation, and healing. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2001;14(5):272-9. DOI: 56357. PMID: 11586068.
15. Goerdt S., Politz O., Schledzewski K. et al. Alternative versus classical activation of macrophages. Pathobiology 1999;67(5-6): 222-6. DOI: 28096. PMID: 10725788.
16. Schaer D.J., Boretti F.S., Hongegger A. et al. Molecular cloning and characterization of the mouse CD163 homologue, a highly glu-cocorticoid-inducible member of the scavenger receptor cysteine-rich family. Immunoge-netics 2001;53(2):170-7. PMID: 11345593.
17. Elshourbagy N.A., Li X., Terrett J. et al. Molecular characterization of a human scavenger receptor, human MARCO. Eur J Bio-chem 2000;267(3):919-26. PMID: 10651831.
CS
и
«I и
см
18. Gratchev A., Kzhyshkowska J., Utikal J., Goerdt S. Interleukin-4 and dexamethasone counterregulate extracellular matrix remodelling and phagocytosis in type-2 macrophages. Scand J Immunol 2005;61(1):10-7.
DOI: 10.1111/j.0300-9475.2005.01524.x. PMID: 15644118.
19. Vannier E., Miller L.C., Dinarello C.A. Coordinated antiinflammatory effects
of interleukin 4: interleukin 4 suppresses interleukin 1 production but up-regulates gene expression and synthesis of interleukin 1 receptor antagonist. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89(9):4076-80. PMID: 1533284.
20. Vannier E., de Waal M.R., Salazar-Montes A. et al. Interleukin-13 (IL-13) induces IL-1 receptor antagonist gene expression and protein synthesis in peripheral blood mononuclear cells: inhibition by an IL-4 mutant protein. Blood 1996;87(8):3307-15. PMID: 8605347.
21. Kodelja V., Muller C., Politz O. et al. Alternative macrophage activation-associated CC-chemokine-1, a novel structural homologue
of macrophage inflammatory protein-1 alpha with a Th2-associated expression pattern. J Immunol 1998;160(3):1411-8. PMID: 9570561.
22. Van Ginderachter J.A., Movahedi K., Hassanzadeh Ghassabeh G. et al. Classical and alternative activation of mononuclear phagocytes: picking the best of both worlds for tumor promotion. Immunobiology 2006;211(6-8):487-501.
DOI: 10.1016/j.imbio.2006.06.002. PMID: 16920488.
23. Chang C., Werb Z. The many faces of metalloproteases: cell growth, invasion, angiogenesis and metastasis. Trends Cell Biol 2001;11(11):S37-43. PMID: 11684441.
24. Liu Q., Zhang G.W., Zhu C.Y. et al. Clini-copathological significance of matrix metallo-proteinase 2 protein expression in patients with renal cell carcinoma: A case-control study and meta-analysis. Cancer Biomark 2016;16(2): 281-9. DOI: 10.3233/CBM-150566. PMID: 26756619.
25. Duffy M.J. Urokinase plasminogen activator and its inhibitor, PAI-1, as prognostic markers in breast cancer: from pilot to level 1 evidence studies. Clin Chem 2002;48(8): 1194-7. PMID: 12142372.
26. Andreasen P.A., Kjoller L., Christensen L., Duffy M.J. The urokinase-type plasminogen activator system in cancer metastasis: a review. Int J Cancer 1997;72(1):1-22.
PMID: 9212216.
27. Hildenbrand R., Dilger I., Horlin A., Stutte H.J. Urokinase and macrophages
in tumour angiogenesis. Br J Cancer 1995;72(4):818-23. PMID: 7547226.
28. Hildenbrand R., Glienke W., Magdolen V. et al. Urokinase receptor localization in breast cancer and benign lesions assessed by in situ hybridization and immunohistochemistry. Histochem Cell Biol 1998;110(1):27-32. PMID: 9681686.
29. Foekens J.A., Peters H.A., Look M.P. et al. The urokinase system of plasminogen activation and prognosis in 2780 breast cancer patients. Cancer Res 2000;60(3):636-43. PMID: 10676647.
30. Fuessel S., Erdmann K., Taubert H. et al. Prognostic impact of urokinase-type plasmino-gen activator system components in clear cell renal cell carcinoma patients without distant metastasis. BMC Cancer 2014;14:974.
DOI: 10.1186/1471-2407-14-974. PMID: 25519168.
31. Komohara Y., Hasita H., Ohnishi K. et al. Macrophage infiltration and its prognostic relevance in clear cell renal cell carcinoma. Cancer Sci 2011;102(7):1424-31.
DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01945.x. PMID: 21453387.
32. Daurkin I., Eruslanov E., Stoffs T. et al. Tumor-associated macrophages mediate immunosuppression in the renal cancer microenvironment by activating
the 15-lipoxygenase-2 pathway. Cancer Res 2011;71(20):6400-9. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1261. PMID: 21900394.
33. Eruslanov E., Stoffs T., Kim W.J. et al. Expansion of CCR8(+) inflammatory myeloid cells in cancer patients with urothelial
and renal carcinomas. Clin Cancer Res 2013;19(7):1670-80. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2091. PMID: 23363815.
34. Ikemoto S., Yoshida N., Narita K. et al. Role of tumor-associated macrophages in renal cell carcinoma. Oncol Rep 2003;10(6):1843-9. PMID: 14534706.
35. Petrella B.L., Vincenti M.P. Interleukin-1beta mediates metalloproteinase-dependent renal cell carcinoma tumor cell invasion through the activation of CCAAT enhancer binding protein beta. Cancer Med 2012;1(1):17-27. DOI: 10.1002/cam4.7. PMID: 23342250.
36. Chittezhath M., Dhillon M.K., Lim J.Y. et al. Molecular profiling reveals a tumor-promoting phenotype of monocytes and macrophages in human cancer progression. Immunity 2014;41(5):815-29.
DOI: 10.1016/j.immuni.2014.09.014. PMID: 25453823.
37. Ma C., Komohara Y., Ohnishi K. et al. Infiltration of tumor-associated macrophages is involved in CD44 expression in clear cell renal cell carcinoma. Cancer Sci 2016;107(5):700-7.
DOI: 10.1111/cas.12917. PMID: 26918621.
38. Komohara Y., Morita T., Annan D.A. et al. The coordinated actions of TIM-3 on cancer and myeloid cells in the regulation of tumorige-nicity and clinical prognosis in clear cell renal cell carcinomas. Cancer Immunol Res 2015;3(9):999-1007.
DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0156. PMID: 25783986.
39. Xu L., Zhu Y., Chen L. et al. Prognostic value of diametrically polarized tumor-associated macrophages in renal cell carcinoma. Ann Surg Oncol 2014;21(9):3142-50.
DOI: 10.1245/s10434-014-3601-1. PMID: 24615178.
40. Li C., Liu B., Dai Z., Tao Y. Knockdown of VEGF receptor-1 (VEGFR-1) impairs macrophage infiltration, angiogenesis and growth of clear cell renal cell carcinoma (CRCC). Cancer Biol Ther 2011;12(10):872-80.
DOI: 10.4161/cbt.12.10.17672. PMID: 21989163.
41. Behnes C.L., Bremmer F., Hemmerlein B. et al. Tumor-associated macrophages are involved in tumor progression in papillary renal cell carcinoma. Virchows Arch 2014;464(2):191-6.
DOI: 10.1007/s00428-013-1523-0. PMID: 24327306.
42. Politz O., Gratchev A., McCourt P.A. et al. Stabilin-1 and -2 constitute a novel family
of fasciclin-like hyaluronan receptor homologues. Biochem J 2002;362(Pt 1):155-64. PMID: 11829752.
43. Gratchev A., Schmuttermaier C., Mamidi S. et al. Expression of osteoarthritis marker YKL-39 is stimulated by transforming growth factor beta (TGF-beta) and IL-4 in differentiating macrophages. Biomark Insights 2008;3:39-44. PMID: 19578492.
44. Kzhyshkowska J., Mamidi S., Gratchev A. et al. Novel stabilin-1 interacting chitinase-like protein (SI-CLP) is up-regulated in alternatively activated macrophages and secreted via lysosomal pathway. Blood 2006;107(8):3221-8. DOI: 10.1182/blood-2005-07-2843.
PMID: 16357325.
45. Buldakov M., Zavyalova M., Krakhmal N. et al. CD68+, but not stabilin-1+ tumor associated macrophages in gaps of ductal tumor structures negatively correlate with
the lymphatic metastasis in human breast cancer. Immunobiology 2015. DOI: 10.1016/j.imbio.2015.09.011.
