CC BY
47
УДК: 616.33-006.6-091.8:575.113:616.839
полиморфизм ГЕНА ДОФАМИН-р-ГИДРОКСИЛАЗЫ, ПАРАМЕТРЫ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ И КЛИНИКОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА
И.Г. Соловьева1. М.А. Губина2. А.Г. Ромащенко1, М.М. Черенкова3,
О.Ю. Понебратец3, Р.В. Широков3. Т.Я. Абрамова1. С.В. Сидоров3,
Н.В. Чердынцева4, В.А. Козлов1
НИИ клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск1 НИИ цитологии и генетики СО РАН, г. Новосибирск2 ГУ «Муниципальная клиническая больница № 1», г. Новосибирск3 НИИ онкологии СО РАМН, г. Томск4 630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14, e-mail: irraso@mail.ru1
Проведено исследование взаимосвязи полиморфизма DBH A444G с параметрами автономной нервной системы и клинико-патологическими характеристиками рака желудка у европеоидов Западно-Сибирского региона. Оказалось, что у больных раком желудка с АА-генотипом в сравнении с пациентами с GG-генотипом наблюдается более высокий уровень симпатической активности, более глубокая опухолевая инвазия стенки желудка, более частое метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов и худшие параметры одногодичной выживаемости при I—II стадии рака желудка.
Ключевые слова: дофамин-Р-гидроксилаза, вегетативная нервная система, рак желудка.
DOPAMINE BETA HYDROXYLASE GENE POLYMORPHISM, PARAMETERS OF VEGETATIVE REGULATION AND CLINICAL-PATHOLOGICAL CHARACTERISTICS OF MALIGNANCY IN GASTRIC CANCER PATIENTS I.G. Solovyeva1, M.A. Gubina2, A.G. Romaschenko1, M.M. Cherenkova3,
O.Yu. Ponebratets3, R.V. Shirokov3, T.Ya. Abramova1, S.V. Sidorov3,
N.V Cherdyntseva4, V.A. Kozlov1 Research Institute of Clinical Immunology, Siberian Branch of the RAMS, Novosibirsk1 Research Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the RAMS, Novosibirsk2 Municipal Clinical Hospital № 1, Novosibirsk3 Cancer Research Institute, Siberian Branch of the RAMS, Tomsk4 14, Yadrintsevskaya Street, 630099-Novosibirsk, Russia, e-mail: irraso@mail.ru1
Relationship between DBH A444G polymorphism and parameters of autonomic nervous system and clinical-pathological characteristics of gastric cancer in Caucasians of the West-Siberian region was studied. Gastric cancer patients with AA-genotype appeared to have higher level of symptomatic activity, deeper tumor invasion of gastric wall, more frequent regional lymph node involvement and lower rates of 1-year survival at stage I—II gastric cancer than those with GG-genotype.
Key words: dopamine-P-hydroxylase, vegetative nervous system, gastric cancer.
Вегетативная нервная система (ВНС) - часть нервной системы, регулирующая постоянство внутренней среды организма (гомеостаз) и адаптацию его к внешним воздействиям. Соответственно, внутренние органы и системы организма находятся под постоянным регулирующим влиянием ВНС, в том числе при развитии злокачественного новообразования. В литературе в последние годы накоплены данные о вовлечении
центрального нейротрансмиттера норадренали-на в промоцию и прогрессию опухолевого роста [10, 25, 28]. В более ранних исследованиях нами показано, что высокий уровень симпатотонии у больных раком желудка (РЖ) ассоциируется с иммуносупрессией и худшими ближайшими и отдаленными результатами лечения [1-4].
Медиатором симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) является
норадреналин. Индивидуальные различия по параметрам симпато-парасимпатического баланса могут быть обусловлены рядом причин: особенностями синтеза норадреналина, его метаболизма, разным уровнем аффинности адренорецепторов к норадреналину. Известно, что норадреналин в норадренергических и адренергических нейронах образуется путем конверсии дофамина под влиянием фермента - дофамин-Р-гидроксилазы (DBH). Семейные и близнецовые исследования показали, что большая часть межиндивидуальных различий DBH-активности в плазме крови и цереброспинальной жидкости генетически обусловлена [14, 22, 27]. Так, S.B. Ross et al. [24] обнаружили высокий уровень корреляции по DBH-плазменному уровню у монозиготных близнецов в сравнении с дизиготными. Следует отметить, что межин-дивидуальные различия в активности DBH, которые обусловлены генным полиморфизмом, находятся в пределах нормы.
Среди известных полиморфизмов гена DBH можно назвать следующие: G444A, G910T, C1603T, C1912T, C-1021T, 5'-ins/del. J.F. Cubells et al. [9] приводят данные об ассоциации 5'-ins/ del полиморфизма гена DBH с DBH-активностью в плазме. В частности, делеция ассоциируется с низким уровнем DBH-активности. У американцев европеоидного происхождения с расстройствами настроения и тревожностью 444А-аллель ассоциируется с низкой DBH-активностью в цереброспинальной жидкости, 444G-аллель -с высокой [8]. В последние годы показано, что стресс-ассоциированные трансмиттеры, в частности адреналин и норадреналин, могут существенно модулировать пролиферацию и апоптоз трансформированных клеток, неоан-гиогенез в опухоли и тем самым вносить вклад в формирование и прогрессию злокачественных новообразований [10, 25, 28]. Изменчивость генов в пределах нормы (генетический полиморфизм), определяющая функциональные изменения белкового продукта, может служить одним из инструментов прояснения вопроса о вовлечении того или иного гена в патогенез заболевания. Одним из важных полиморфизмов, способных влиять на функцию фермента дофамин-Р-гидроксилазы, ответственного за синтез норадреналина, является DBH G444A. В
литературе нет указаний на исследования связи указанного полиморфизма с предрасположенностью к новообразованиям и их прогрессией.
Целью настоящей работы является исследование взаимосвязи полиморфизма гена DBH G444A (rs 77905) с параметрами вегетативной регуляции, клинико-патологическими характеристиками злокачественного процесса и отдаленными результатами лечения у больных раком желудка.
Материал и методы
Обследовано 108 больных РЖ (все европеоиды), в качестве контрольной группы включено в исследование 104 здоровых волонтера европеоидного происхождения (сопоставимых по полу и возрасту с группой больных), жителей
г. Новосибирска. Возраст пациентов - 56,8 ± 1,2 года. Среди обследованных больных - 56 (51,3 %) мужчин и 52 (48,6 %) женщины. Распределение по стадии заболевания: I стадия диагностирована у 38 (35,5 %), II - у 13 (12,4 %), III - у 28 (26,2 %), IV - у 29 (26,2 %) пациентов. Гистологический тип опухоли: высокодифференцированная аденокарцинома - у 16 (14,6 %), умереннодифференцированная - у 30 (28,2 %), низкодифференцированная - у 23 (21,4 %), недифференцированный рак - у 39 (35,9 %) больных. Симптоматические и паллиативные операции выполнены 21 больному, остальным пациентам - радикальные операции: субтотальная резекция желудка - в 22 (25,9 %), гастрэктомия - в 45 (52,9 %), комбинированная гастрэктомия - в 17 (17,6 %), проксимальная резекция желудка - в 3 (3,5 %) случаях.
Исследовали полиморфизм гена DBH во втором экзоне в 444 позиции (DBH A444G). Геномную ДНК выделяли из клеток периферической крови методом высаливания с применением протеиназы К. Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции и рестрикционного анализа [7]. Для определения вегетативного баланса использовали спектральный и временной анализ ритма сердца (РС) («Полиспектр», Нейрософт, г. Иваново). Статистический анализ полученных данных проводили с помощью профессионального пакета программ «Statistica for Windows» (2000, версия 6.0). Для проверки гипотез о значимости различий применялся непараметрический
и-тест Манна-Уитни (в качестве значимого рассматривали уровень вероятности р<0,05).
Результаты и обсуждение
На начальном этапе для исследования гипотезы о том, что уровень симпатической активности может выступать одним из этиопато-генетических факторов развития РЖ, проведено сравнение частоты встречаемости аллельных вариантов полиморфизма DBH A444G у больных РЖ и здоровых. Распределение генотипов соответствовало ожидаемому при соблюдении равновесия Харди-Вайнберга. Оказалось, что больные РЖ не различаются со здоровыми по частоте встречаемости аллелей G и А и по частоте встречаемости генотипов GG, AG, АА (табл. 1).
Полученные данные о равенстве частот генотипов и аллелей в группах больных РЖ и здоровых свидетельствуют о том, что изученные полиморфизмы не влияют на риск формирования РЖ. Однако известно, что факторы, определяющие этиологию и патогенез заболевания, могут различаться. Поэтому на следующем этапе мы исследовали ассоциацию полиморфизма DBH G444A с патогенетически значимыми характеристиками опухолевого процесса и отдаленными результатами лечения больных РЖ.
Значимых различий между группами больных РЖ-носителей GG-, AG- и АА-генотипов по возрасту и полу не обнаружено. В то же время у больных РЖ с АА-генотипом значимо реже, чем у больных с GG-генотипом, встречается минимальная глубина инвазии опухоли в стенку желудка (Т1) (6,7 % против 43,4 %, р=0,015). При
этом все больные с глубиной инвазии Т4 были носителями АА-генотипа (13,3 % против 0 %, р=0,07). Кроме того, у носителей АА-генотипа наблюдается более частое метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов в сравнении с больными с АG- и GG-генотипами (66,6 % против 50 %, р=0,05 и 66,6 % против 34,8 %, р=0,008). В целом, у больных с АА-генотипом реже встречается I стадия заболевания, чем у больных с GG-генотипом (22,2 % против 60 %, р=0,01).
Ассоциацию DBH A444G полиморфизма с отдаленными результатами лечения исследовали у 47 пациентов с І—ІІ стадией заболевания, из них от прогрессирования процесса в первый год после постановки диагноза умерло 4 человека. Оказалось, что среди не доживших до года АА-генотип в позиции 444 встречался значимо чаще, чем среди проживших более года, — 2/4 (50 %) против 4/43 (9,3 %), р=0,019 (группы сопоставимы по объему оперативного вмешательства). Сопряженности DBH полиморфизма с параметрами выживаемости при III стадии РЖ не получено. При IV стадии РЖ больные с вв-генотипом прожили значимо дольше в сравнении пациентами с Ав-генотипом — 34 ± 26,5 мес против 7,5 ± 6,1 мес, р=0,004. В сравнении с пациентами с АА-генотипом у больных с вв-генотипом наблюдается схожая тенденция, но различия не достигают уровня статистической значимости — 34 ± 26,5 мес против 1,3 ± 0,6 мес. р=0,09.
Исследование ассоциации DBH A444G полиморфизма с параметрами вегетативной регу-
Таблица 1
Частота DBH G444A генотипов и аллелей у здоровых и больных рж
Здоровые (п=104) Больные РЖ (n=108)
DBH G444A генотипы
GG 28 (26,9 %) 25 (23,1 %)
AG 52 (50 %) 64 (59,2 %)
AA 24 (23,1 %) 19 (17,6 %)
OR=1,41 (CI 0,68-2,91), р=0,32
DBH G444A аллели
G 108 (51,9 %) 114 (52,8 %)
A 100 (48,1 %) 102 (47,2 %)
Настоящее исследование показало взаимосвязь DBH A444G полиморфизма с параметрами вегетативной регуляции (по данным спектрального и временного анализа РС). Так, АА-генотип DBH A444G ассоциируется с высоким уровнем активности симпатического отдела ВНС.
Структурный ген, кодирующий DBH, состоит из 12 экзонов и локализуется в хромосоме 9q34. Среди описанных полиморфизмов гена DBH: в444А, в910Т, С1603Т, С1912Т, С-1021Т, 5'-ins/del. DBH A444G-полиморфизм во втором экзоне оказывает влияние на процесс мРНК-сплайсинга и не сопровождается структурными изменениями белковой молекулы, то есть оказывает влияние на скорость синтеза DBH [15]. Скорость сплайсинга, то есть скорость прохождения через ядерную мембрану, может влиять на количество белкового продукта: быстрое прохождение в цитоплазму усиливает
Таблица 2
Полиморфизм гена DBH G 444A и параметры вегетативной регуляции
у больных рж (M ± m)
Параметры вегетативной регуляции GG-генотип (n=25) AG-генотип (n=64) AA-генотип (n=19) Р1-2 Р1-3 Р2-3
1 2 3
ТР, мс2 738 і 132 853 і 144 784 і 276 - - -
^Е, мс2 413 і 81 468 і 84 376 і 1211 - - -
ЬЕ, мс2 170 і 39 213 і 44 1861 і 52 - - -
НЕ, мс2 153 і 47 167 і 31 1381 і 61 - - -
ЬЕ пот, у.е. 59,9 і 4,3 53,4 і 2,9 65,1 і 4,6 - - 0,03
НЕ пот, у.е. 40,0 і 4,3 46,5 і 2,9 34,7 і 4,6 - - 0,03
ЬЕ/НЕ, у.е. 2,0 і 0,37 1,8 і 0,23 2,1 і 0,4 - - -
^Е, % 55,3 і 4,0 53,9 і 2,2 57,1 і 3,5 - - -
ЬЕ, % 24,3 і 2,1 24,1 і 1,3 26,3 і 2,9 - - -
НЕ, % 20,1 і 3,41 21,2 і 2,2 14,3 і 1,7 - - 0,09
ЖКЫ", у.е. 866 і 281 856 і 19 760 і 33 - 0,01 0,01
SDNN, мс 24,61 і 2,41 24,5 і 1,9 19,5 і 2,9 - - -
RMSSD, мс 17,1 і 2,71 16,8 і 1,3 12,2 і 2,7 - - -
ЧСС, уд/мин 70,9 і 2,41 72,2 і 1,6 81,6 і 3,4 - 0,007 0,007
Примечание: ТР - общая мощность спектра РС; VLF - спектральная мощность в сверхнизкочастотном диапазоне (0,0033—0,04 Гц), отражающем гуморально-метаболические или центрально-эрготропные регуляции РС; LF - спектральная мощность в низкочастотном диапазоне (0,04—0,15 Гц), отражающем влияние симпатического отдела ВНС на регуляцию РС; НЕ - спектральная мощность в высокочастотном диапазоне (0,15-0,4 Гц), отражающем вагусный контроль РС (колебания парасимпатического отдела ВНС) в абсолютном, процентном выражениях и нормализованных единицах (LF пот, НЕ пот, у.е.); RRNN - величина, обратная ЧСС; SDNN - квадратный корень стандартного отклонения всех R-R-интервалов; RMSSD - квадратный корень среднего значения квадратов разностей последовательных R-R-интервалов.
ляции (по данным временного и спектрального анализа ритма сердца (РС)) показало, что у гомозигот по А аллелю значимо выше номинальное значение высокочастотной составляющей сердечного ритма (LF - «симпатическая» составляющая РС) (р=0,03) и ниже - низкочастотной (HF - «парасимпатическая» составляющая РС) (р=0,03) в сравнении с больными-носителями АG-генотипа. Различий по параметрам LF/HF-соотношения, которое характеризует симпато-парасимпатический баланс, не получено. Кроме того, у больных РЖ с АА-генотипом выявлен более высокий уровень ЧСС (р=0,007) при снижении производного от указанного параметра показателя: ЯККК (р=0,01) в сравнении с пациентами с GG- и АG-генотипом. Полученные различия могут свидетельствовать о более высоком уровне симпатической активности у больных РЖ с АА-генотипом в сравнении с пациентами оппозитных групп (табл. 2).
эффект и сопровождается повышением синтеза фермента, медленное - может ослаблять, так как продукт не синтезируется в «достаточном» количестве. Взаимосвязь полиморфизма гена DBH с параметрами вегетативной регуляции в литературе не описана.
В то же время ряд авторов считают, что уровень DBH в плазме крови является индикатором норадренергической и адренергической активности. Показано, что уровень DBH в плазме крови широко варьирует в популяции, но у каждого отдельного индивидуума остается стабильным в течение длительного времени и мало подвержен каким-либо влияниям, ее концентрация повышается в возрасте от 3 до 10 лет, в дальнейшем наблюдается ее снижение и остается стабильным в возрасте от 21 до 60 лет [11, 23, 26]. Экстремальные воздействия (холо-довые, интенсивные физические упражнения) оказывают минимальные эффекты на уровень DBH активности в плазме, несмотря на то, что они сопровождаются повышением плазменного уровня катехоламинов, что позволяет расценивать уровень DBH в качестве индикатора длительных тенденций в уровне функциональной активности симпатического отдела ВНС [29].
В связи с тем, что большая часть межин-дивидуальных различий DBH-активности в плазме крови и цереброспинальной жидкости генетически обусловлена [14, 22, 24, 29], полученные нами данные согласуются с опубликованными в литературе и расширяют представления о роли DBH в регуляции уровня симпато-парасимпатического баланса. Показана ассоциация плазменной DBH -активности с различными психиатрическими и неврологическими расстройствами [12, 16—20]. Учитывая тот факт, что норадреналин является ключевым нейромедиатором вегетативной нервной системы, регулирующей работу внутренних органов и ответственной за поддержание гомеостаза, представляется достаточно очевидным, что полиморфизм DBH гена может быть фактором, модулирующим клиническое течение различных соматических заболеваний [5, 6, 21, 26, 27]. Однако в литературе отсутствуют данные об исследовании DBH A444G полиморфизма у пациентов со злокачественными новообразованиями. Нами впервые получены данные о взаимосвязи
DBH A444G с клинико-патологическими характеристиками и отдаленными результатами лечения РЖ. У больных РЖ с АА-генотипом DBH A444G в сравнении с пациентами с GG-генотипом наблюдается более глубокая опухолевая инвазия, более частое метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов и худшие параметры однолетней выживаемости при 1-11 стадии РЖ.
Выводы
Впервые показана ассоциация полиморфизма гена DBH A444G с различными клиникопатологическими характеристиками РЖ и исходом заболевания. У больных РЖ с АА-генотипом DBH A444G в сравнении с пациентами с GG-генотипом наблюдается более глубокая опухолевая инвазия, более частое метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов и худшие показатели одногодичной выживаемости при 1-11 стадии. Полиморфизм гена DBH A444G сопряжен с различиями в уровне симпатической активности (по данным спектрального и временного анализа СР) у больных РЖ. У пациентов с АА-генотипом DBH A444G наблюдается более высокий уровень активности симпатического отдела ВНС, чем у больных с GG-генотипом. Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что полиморфизм гена DBH A444G оказывает модулирующее влияние на опухолевую прогрессию при РЖ. Одним из вероятных механизмов реализации указанного влияния является его вклад в особенности функционирования ВНС, связанный с определением уровня активности симпатического отдела.
Авторы выражают благодарность и при-
знательность
д.м.н., проф. В.В. Абрамову
за
научное руководство и помощь в организации исследования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., Гонтова И.А. и др. Основы нейроиммунологии. М.: Академия наук о Земле, 2004. 100 с.
2. Абрамов В.В., Егоров Д.Н., Вардосанидзе В.К., Козлов В.В. Нервная и иммунная система в канцерогенезе. Новосибирск: СО РАМН, 1998. 102 с.
3. Егоров Д.Н., Соловьева И.Г., Черенкова ММ. и др. Влияние вегетативной регуляции на отдаленные результаты радикального хирургического лечения рака желудка // Сибирский онкологический журнал. 2006. № 4 (20). С. 20-26.
4. Соловьева И.Г., Егоров Д.Н., Вардосанидзе К.В. и др. Параметры иммунитета у больных раком желудка // Вопросы онкологии. 2006. Т. 52, № 3. С. 305-308.
5. Abe M., Wu Z., Yamamoto M. et al. Association of dopamine beta-hydroxylase polymorphism with hypertension through interaction with fasting plasma glucose in Japanese // Hypertens Res. 2005. Vol. 28. P. 215-221.
6. Asamoah A., Wilson A. F., Elston R. C. et al. Segregation and linkage analyses of dopamine-beta-hydroxylase activity in a six-generation pedigree // Am. J. Med. Genet. 1987. Vol. 27. P. 613-621.
7. Bhaduri N., Sinha S., Chattopadhyay A. et al. Analysis of polymorphisms in the dopamine Beta hydroxylase gene: association with attention deficit hyperactivity disorder in Indian children // Indian Pediatr. 2005. Vol. 42 (2). P. 123-129.
8. Cubells J.F., van Kammen D.P., Kelley M.E. et al. Dopamine beta-hydroxylase: two polymorphisms in linkage disequilibrium at the structural gene DBH associate with biochemical phenotypic variation // Hum. Genet. 1998. Vol. 102. P. 533-540.
9. Cubells J.F., Kranzler H.R.,McCance-KatzE. et al. A haplotype at the DBH locus, associated with low plasma dopamine p-hydroxylase activity, also associates with cocaine-induced paranoia // Mol. Psychiatry. 2000. Vol. 5. P 56-63.
10. Guo K., Ma Q., Wang L. et al. Norepinephrine-induced invasion by pancreatic cancer cells is inhibited by propranolol // Oncol. Reports. 2009. Vol. 22 (4). P. 825-830.
11. Fahndrich E., Muller-Oerlinghausen B., Coper H. Longitudinal assessment of MAO-, COMT-, and DBH- activity in patients with bipolar depression // Int. Pharmacopsychiatry. 1982. Vol. 17. P. 8-17.
12. Fujita K., Ito T., Maruta K. et al. Serum dopamine-beta-hydroxylase in schizophrenic patients // J. Neurochem. 1978. Vol. 30. P. 1569-1572.
13. Hawi Z., Lowe N., Kirley A. et al. Linkage disequilibrium mapping at DAT1, DRD5 and DBH narrows the search for ADHD susceptibility alleles at these loci // Mol. Psychiatry. 2003. Vol. 8. P. 299-308.
14. Kim C.H., Zabetian C.P., Cubells J.F. et al. Mutations in the dopamine beta-hydroxylase gene are associated with human norepinephrine deficiency // Am. J. Med. Genet. 2002. Vol. 108. P. 140-147.
15. Kobayashi K., Kurosawa Y., Fujita K., Nagatsu T. Human dopamine beta-hydroxylase gene: two mRNA types having different 3’-terminal regions are produced through alternative polyadenylation // Nucleic. Acids. Res. 1989. Vol. 17. P. 1089-1102.
16. Kopeckova M., Paclt I., Goetz P. Polymorphisms and low plasma activity of dopamine-beta-hydroxylase in ADHD children // Neur. Endocrinol. Lett. 2006. Vol. 27. P. 748-754.
17. Lieberman A.N., Freedman L.S., Goldstein M. Serum dop-amine-beta-hydroxylase activity in patients with Huntington’s chorea and Parkinson’s disease // Lancet. 1972. Vol. 1. P 153-154.
18. Marino M.D., Bourdelat-Parks B.N., Cameron L.L., Wein-shenker D. Genetic reduction of noradrenergic function alters social memory and reduces aggression in mice // Behav. Brain. Res. 2005. Vol. 161. P. 197-203.
19. Matuzas W., Meltzer H.Y., Uhlenhuth E.H. et al. Plasma dopamine-beta-hydroxylase in depressed patients // Biol. Psychiatry. 1982. Vol. 17. P. 1415-1424.
20. Nagatsu T., Wakui Y., Kato T. et al. Dopamine-beta-hydroxy-lase activity in cerebrospinal fluid of Parkinsonian patients // Biomed. Res. 1982. Vol. 3. P. 95-98.
21. Ogihara T., Nugent C.A., Shen S.-W., Goldfein S. Serum dopamine-beta-hydroxylase activity in parents and children // J. Lab. Clin. Med. 1975. Vol. 85. P. 566-573.
22. Oxenstierna G., Edman G., Iselius L. et al. Concentrations of monoamine metabolites in the cerebrospinal fluid of twins and unrelated individuals - a genetic study // J. Psychiatr. Res. 1986. Vol. 20. P. 19-29.
23. Paclt I., Koudelova J. Changes of dopamine-beta-hydroxylase activity during ontogenesis in healthy subjects and in an experimental model (rats) // Physiol. Res. 2004. Vol. 53. P. 661-667.
24.Ross S. B., Wetterberg L.,MyrhedM. Genetic control of plasma dopamine-beta-hydroxylase // Life Sci. 1973. Vol. 12. P. 529-532.
25. Sastry S. R., Karpova Y., Prokopovich S. et al. Epinephrine protects cancer cells from apoptosis via activation of cAMP-dependent protein kinase and BAD phosphorylation // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282 (19). P 14094-14100.
26. Schanberg S.M., Stone R.A., Kirshner N. et al. Plasma dopamine beta-hydroxylase: a possible aid in the study and evaluation of hypertension // Science. 1974. Vol. 183. P. 523-525.
27. Weinshilboum R.M., Schorott H.G., Raymond F.A. et al. Inheritance of very low serum dopamine-beta-hydroxylase activity // Am. J. Hum. Genet. 1975. Vol. 27. P. 573-585.
28. Yang E.V., Sood A. K., Chen M. et al. Norepinephrine Up-regulates the Expression of Vascular Endothelial Growth Factor, Matrix Metalloproteinase (MMP)-2, and MMP-9in Nasopharyngeal Carcinoma Tumor Cells // Cancer Res. 2006. Vol. 66 (21). P. 10357-10364.
29. Zabetian C.P., Anderson G.M., Buxbaum S.G. et al. A quan-titative-trait analysis of human plasma-dopamine beta-hydroxylase activity: evidence for a major functional polymorphism at the DBH locus // Am. J. Hum. Genet. 2001. Vol. 68 (2). P 515-522.
nocTynn^a 14.07.11
