CC BY
184
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.127-005.8
ИССЛЕДОВАНИЕ НОВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО ТРОМБОЛИТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ФОРТЕЛИЗИН® У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА
С.С. Маркин1- 8, А.М. Семенов1- 7, В.А. Марков2, Е.В. Вышлов2, А.А. Низов3, С.Б. Аксентьев3, Э.А. Пономарев4, П.А. Лебедев5, ОЛ. Барбараш6, В.В. Кашталап6
1ООО "СупраГен", Москва 2ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН, Томск 3Рязанская областная клиническая больница 4Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25, Волгоград 5Самарская областная клиническая больница им. М.И. Калинина 6Кемеровский кардиологический диспансер 7ГБОУ ВПО "Российский университет дружбы народов", Москва 8ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздравсоцразвития России
E-mail: [email protected]
THE TRIAL OF NEW MADE IN RUSSIA THROMBOLYTIC FORTELYZIN IN PATIENTS WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION
S.S. Markin1, 8, A.M. Semenov1, 7, V.A. Markov2, E.V. Vyshlov2, A.A. Nizov3, S.B. Aksentyev3, E.A. Ponomarev4, P.A. Lebedev5, O.L. Barbarash6, V.V. Kashtalap6
1SuperGene Ltd., Moscow
2Federal State Budgetary Institution "Research Institute for Cardiology" of Siberian Branch under the Russian Academy
of Medical Sciences, Tomsk 3Ryazan Regional Clinical Hospital 4City Clinical Hospital of Emergency Care No. 25, Volgograd 5Samara Regional Clinical Hospital n.a. M.I. Kalinin 6Kemerovo Cardiology Center 7Peoples' Friendship University of Russia 8First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov
Фортелизин® - это новый отечественный фибринселективный тромболитический лекарственный препарат, который является генно-модифицированной стафилокиназой. В настоящем исследовании Фортелизин® показал сравнимую с Актилизе® эффективность у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) при оценке достижения реперфузии по степени TIMI в инфарктсвязанной коронарной артерии. Уровень фибриногена в группе Актилизе снижался значительно сильнее, чем в группе Фортелизина. Частота осложнений в сравниваемых группах не различалась.
Ключевые слова: фибринселективный тромболитик, Фортелизин®, Актилизе®, эффективность, безопасность, больные с инфарктом миокарда.
Fortelyzin is a new thrombolytic, which represents a gene-modified staphylokinase. The present clinical trial showed that Fortelyzin and Actilyse are comparative effective thrombolytics estimating reperfusion in patients with acute myocardial infarction according to TIMI grade. In the Actilyse patients group the fibrinogen level decreased more intensively then in Fortelyzin group. The safety was similar in both groups.
Key words: fibrinselective thrombolytic, Fortelyzin, Actilyse, efficacy, safety, patients with acute myocardial infarction.
Введение
В настоящее время инфаркт миокарда (ИМ) продолжает оставаться одной из наиболее важных проблем отечественного здравоохранения. По статистическим данным Минздравсоцразвития, в России в 2009 г. зарегистрировано 162 тыс. случаев ИМ [2]. Из этого числа от данной патологии умерли 68 тыс. пациентов [1]. Одной из основных причин такой высокой летальности является низкая частота проведения первичной реперфузионной терапии. Это частично обусловлено тем, что во многих стационарах, оказывающих помощь больным с острым коронарным синдромом, вообще отсутствуют тромболи-тические препараты. Таким образом, разработка отечественных эффективных и доступных тромболитиков и внедрение их в клиническую практику остается актуальной научно-технической и организационной задачей.
Фортелизин® - это инновационный отечественный фибринселективный тромболитический лекарственный препарат, разработанный фармацевтической компанией “СупраГен” для лечения больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST (субстанция “Фортеплазе”, производитель ООО “СупраГен”) [6]. Фор-телизин® представляет собой рекомбинантный белок, полученный по генно-инженерной технологии из E. coli и содержащий аминокислотную последовательность не-иммуногенной стафилокиназы. В отличие от нативной стафилокиназы в молекуле Фортелизина® заменены 3 аминокислоты в иммунодоминантном эпитопе, что привело к отсутствию нейтрализующих антистафилокиназ-ных антител при однократном введении и минимальному их образованию - при повторном введении на 45-е сутки наблюдения (титры антител: 100 - Фортелизин®, 12000 - стафилокиназа).
Фортелизин® не является ферментом и активирует плазминоген с образованием стехиометрического комплекса в соотношении 1 : 1. Ключевую роль во взаимодействии Фортелизина® и плазминогена играют лизин-11 N-терминального участка плазминогена и глутамин-46, лизин-50, глютамин-65, аспарагин-69 C-терминального участка препарата.
Наряду с этим N-конец молекулы препарата Форте-лизин® действует как “подвижная рука”, захватывающая молекулу плазмина, и в итоге образуется тройственный комплекс, состоящий из плазминогена-Фортелизина®-плазмина. Произведенные аминокислотные замены в молекуле Фортелизина® привели к тому, что скорость образования комплекса плазминоген-Фортелизин® стала в 1,7 раза быстрее, чем у комплекса плазминоген-ста-филокиназа [5]. В зависимости от различных условий плазминоген может принимать 3 различные конформации: а, ß и у. Установлено, что плазминоген в кровотоке имеет закрытую а-конформацию; плазминоген, связанный с интактным фибрином, - полузакрытую ß-конфор-мацию; плазминоген, связанный с частично деградированным фибрином,- полностью открытую у-конформа-цию. Для превращения плазминогена в плазмин с помощью активаторов плазминогена необходима открытая у-конформация. Фортелизин® реагирует только с плаз-миногеном, находящимся в у-конформации, и не связы-
вается с плазминогеном в а-конформации, т.е. тем, который находится в кровотоке. Эта уникальная способность Фортелизина® связываться только с плазминогеном в открытой у-конформации, который находится на тромбе, и обусловливает его фибринселективность.
Второй механизм фибринселективности Фортелизина® обусловлен различием скоростей ингибирования комплекса плазмин-Фортелизин® в кровотоке и на поверхности фибрина, то есть на тромбе. Этот комплекс нейтрализуется а2-антиплазмином в плазме крови в 100 раз быстрее, чем на поверхности фибрина.
По результатам доклинического (токсикологического) изучения препарата Фортелизин®, проведенного в ФГУ “Российский кардиологический научно-производственный комплекс” Минздравсоцразвития РФ, он был рекомендован для проведения клинических исследований (1-11 фазы) в качестве фибринолитического средства
- активатора плазминогена (Фармакотерапевтическая группа Государственного Реестра ЛС). Результаты 1-11 фазы клинического исследования препарата, проведенного в ГКБ № 23 им. Медсантруд и ГКБ № 81 (Москва), показали, что введение Фортелизина болюсно и болюс-но+инфузионно в дозе 10 мг (1490000 МЕ) больным с ОИМ с подъемом сегмента ¿Т по критериям эффективности, переносимости и безопасности сравнимо с применением Актилизе® (производитель “Берингер Ингель-хайм Фарма ГмбХ и КоКГ”, Германия). При проведении III фазы клинического исследования препарата Фортели-зин® было рекомендовано увеличение его дозы с 10 до 15 мг (2235000 МЕ).
Цель исследования: сравнение эффективности и безопасности Фортелизина® (при введении разными методами - двумя болюсами и болюсно-инфузионным в общей дозе 15 мг) и Актилизе® у пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ¿Т.
Материал и методы
Работа выполнялась в 6 клинических центрах по протоколу: “Открытое проспективное исследование переносимости и эффективности препарата Фортелизин уб Актилизе у больных с ОИМ (III фаза)”. Протокол настоящего исследования согласован с этическим комитетом при Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, а также Росздравнадзором (№ 196 от 28.04.2010 г). Клиническое исследование включало 54 больных с ОИМ с подъемом сегмента ¿Т, поступивших в клинику в первые 6 ч от начала затяжного ангинозного приступа, имевших показания к проведению тромболитической терапии. Диагноз ОИМ устанавливался согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов [4]. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании по испытанию нового тромболитика Фортелизина.
Включенных в исследование 54 пациентов рандомизировали в соотношении 3 : 1 в 2 группы. В 1-й группе пациентам вводился Фортелизин® (п=41), во 2-й группе
- Актилизе® в общепринятой дозировке 100 мг (п=13). Пациенты 1-й группы в свою очередь были рандомизированы в соотношении 1 : 1 на 2 подгруппы. В первой
подгруппе (п=20) Фортелизин® вводился двумя болюсами: 10 мг (1490000 МЕ) и через 30 мин - оставшиеся 5 мг (745000 МЕ). Пациентам второй подгруппы (п=21) Фор-телизин® вначале вводили внутривенно болюсом в дозе
10 мг (1490000 МЕ), а оставшиеся 5 мг (745000 МЕ) -капельно в течение 30 мин Актилизе® вводили согласно инструкции по применению: 15 мг - внутривенно, струй-но, 50 мг - внутривенно, капельно в течение первых 30
мин и остальные 35 мг - в течение 60 мин до достижения максимальной дозы 100 мг. По основным клинико-анамнестическим характеристикам пациенты в обеих клинических группах не различались (табл.
1).
Для оценки состояния кровотока по коронарным артериям (КА) у всех 54 больных выполнялась коронарная ангиография (через 180 мин после введения Фортелизина® или Актилизе®). Оценка степени коронарного кровотока осуществлялась скорригирован-ным покадровым подсчетом по критериям TIMI и TIMI frame count (TFC) [4]. В качестве косвенного метода оценки реперфузии применялся контроль динамики комплекса QRST электрокардиограммы. Критерием реперфузии КА считали снижение сегмента ST>50% от исходного в отведении, где его подъем был максимальным, через 3 ч после введения препаратов. В течение госпитализации проводился контроль уровня общего фибриногена крови (г/л): в течение первых суток - каждые 2 ч, затем через 24, 72 ч, на 7-е сут заболевания и перед выпиской из стационара (в среднем на 21-е сут). Геморрагические осложнения оценивались согласно критериям групп TIMI и GUSTO [4]. Статистический анализ по-
Таблица 1
Клиническая характеристика больных в группах Фортелизина® и Актилизе®
Показатели Фортелизин® (п=41) Актилизе® (п=13) P
Пол (м/ж) 35/6 9/4 нд
Возраст (лет) 54,1+10,1 57,4+9,3 0,24
Масса (кг) 80,0+11,7 80+12,2 0,92
Рост (см) 172+8,8 172+7,2 0,89
Индекс массы тела (ИМТ), отн. ед. 27,7+3,6 28,0+3,1 0,36
Локализация ИМ:
передний ИМ 21 (51%) 7 (54%) нд
задний ИМ 20 (49%) 6 (46%) нд
Наличие в анамнезе:
ИМ 8 (20%) 3 (23%) нд
артериальной гипертензии 28 (63%) 8 (62%) нд
ГЛП II типа 9 (22%) 2 (15%) нд
сахарного диабета 8 (20%) 5 (38%) нд
Время от начала болей до введения
фибринолитика (мин) 210+86,1 250+75,6 0,25
Таблица 2
Частота реперфузии коронарной артерии по ЭКГ-критериям
Показатели Фортелизин® Актилизе®
ЭКГ-признаки Двойной болюс (п=20) Болюс+инфузия (п=21) Всего (п=41) (п=13)
реперфузии 16 (80%) 19 (90%) 35 (85%) 11 (85%)
Таблица 3
Частота и степень реперфузии коронарной артерии по данным коронарной ангиографии
Показатели Фортелизин® Актилизе®
Степень Двойной болюс Болюс+инфузия Всего Всего
кровотока (TIMI) (n=20) (п=21) (п=41) (п=13)
0 3 (15%) 2 (10%) 5 (12%) 1 (8%)
1 1 (5%) 1 (5%) 2 (5%) 2 (16%)
2 6 (30%) 6 (29%) 12 (29%) 6 (46%)
3 10 (50%) 12 (57%) 22 (54%) 4 (31%), р=0,03
2+3 16 (80%) 18 (86%) 34 (83%) 10 (77%)
Таблица 4
Показатель скорригированного покадрового подсчета ОГС) в подгруппах с достигнутой реперфузией 3-й степени по критерию TIMI (кол-во кадров)
Актилизе® Фортелизин® Актилизе® Фортелизин®, б+и Актилизе® Фортелизин®, б+б ,® н и из л те рт б о+ Ф б+ Фортелизин®, б+и
Число больных 4 22 4 12 4 10 10 12
Медиана 28,5 38,0 28,5 34,0 28,5 39,0 39,0 34,0
Минимум 15,0 18,0 15,0 18,0 15,0 20,0 20,0 18,0
Максимум 38,0 56,0 38,0 56,0 38,0 48,0 48,0 56,0
Р 0,164719 0,330905 0118981 0,427222
Примечание: б+и - болюс+инфузия; б+б - двойной болюс, здесь и далее.
Оо
О
Таблица 5
Уровень фибриногена крови в группах больных Фортелизина® и Актилизе® (средняя, максимальные и минимальные значения)
Время Фортелизин® Фортелизин®, Фортелизин®, Актилизе® р между р между р между р между
забора общий (п=41) б+б (п=20) и+б (п =21) (п=13) Фортелизином® Фортелизином® Фортелизином® Фортелизином®
крови медиана медиана медиана медиана (общ.) (б) и Актилизе® (и+б) и Актилизе® (б) и Фортелизином®
мин. макс. мин. макс. мин. макс. мин. макс. и Актилизе® (и+б)
ДоТЛТ 1,77 3,11 4,9 1,77 3,33 4,9 2,11 3,11 4,3 1,77 3,22 4,6 0,82 0,86 0,54 0,52
2ч 0,49 3,11 5,77 1,55 3,11 4,22 0,49 2,94 5,77 0,3 2,66 4,0 0,24 0,21 0,38 0,82
4ч 0,78 2,87 11,77 1,0 2,77 11,77 0,78 2,87 6,66 0,31 2,22 3,11 0,04 0,11 0,04 0,90
бч 0,8 3,11 9,1 0,8 3,11 9,1 2,1 3,15 4,22 0,3 2,57 3,55 0,02 0,11 0,014 0,27
8ч 0,93 3,11 7,33 1,33 3,17 7,33 0,93 3,06 4,4 0,3 2,00 3,1 0,002 0,007 0,003 0,96
10 ч 1,53 2,89 6,88 1,77 2,87 6,88 1,53 2,93 5,59 0,34 2,22 4,0 0,003 0,015 0,005 0,51
12 ч 1,0 3,37 6,22 1,0 3,55 6,22 2,22 3,22 4,32 0,34 2,44 4,0 0,025 0,04 0,065 0,60
14 ч 1,11 3,11 4,88 1,11 2,91 4,88 2,22 3,33 4,6 0,47 2,22 3,55 0,005 0,065 0,002 0,36
16 ч 2,2 3,11 5,8 2,44 3,28 5,8 2,2 3,11 5,33 0,7 2,22 4,0 0,004 0,005 0,018 0,80
18ч 1,33 3,55 7,55 1,33 3,55 5,58 2,12 3,52 7,55 0,7 2,44 4,22 0,027 0,13 0,016 0,25
20 ч 1,0 3,74 5,1 1,0 3,55 4,66 1,3 3,77 5,1 0,9 2,22 4,44 0,006 0,02 0,01 0,59
22 ч 1,0 3,55 6,21 1,0 3,55 6,21 1,33 3,61 4,88 1,8 3,0 4,66 0,065 0,07 0,13 0,91
24 ч 1,5 3,47 5,8 2,22 3,11 5,8 1,5 3,63 5,32 1,2 2,39 3,77 0,003 0,012 0,004 0,36
2 сут. 1,77 3,56 5,5 1,77 3,63 5,5 2,44 3,56 4,93 0,47 2,55 4,0 0,0003 0,002 0,001 0,71
3 сут. 2,6 4,44 8,43 2,66 4,88 8,43 2,6 4,22 8,0 2,5 4,0 6,22 0,97 0,07 0,23 0,24
7 сут. 1,0 4,44 9,0 1,0 4,86 8,87 2,57 4,27 9,0 3,22 4,44 7,99 0,88 0,389 0,59 0,21
21 сут 2,0 4,12 8,21 2,22 4,4 8,21 2,0 4,11 5,3 2,22 4,44 7,99 0,63 0,98 0,41 0,37
Примечание: мин. - минимум, макс. - максимум.
Сибирский медицинский журнал, 2012, Том 27, № 1
лученных данных выполнялся с использованием пакета программ Statistica for Windows 6.0 (StatSoft). Количественные данные представлены в виде медианы, минимума и максимума соответствующих значений, а также в виде среднего (М)±стандартное отклонение (SD); качественные признаки - в виде n, доли в % (т.е. число больных с данным признаком и процент от их общего количества в группе). Статистическая значимость различий между двумя независимыми количественными переменными оценивалась с помощью U-критерия Манна-Уитни для сравнения медиан, применяемого для оценки малых величин. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Частота реперфузии КА по ЭКГ-критериям между группами Фортелизина® и Актилизе® не различалась и составила 85%. Частота реперфузии КА в подгруппах Фортелизина® (двойной болюс и болюс+инфузия) также не различалась и достигала 80 и 90% соответственно (табл.
2).
По данным экстренной коронарной ангиографии, в группе Фортелизина® частота реперфузии КА (TIMI 2+3) наблюдалась у 34 больных, т.е. в 83% случаев, в группе Актилизе® - у 10 больных (77%) и статистически значимо не различалась. Необходимо отметить более высокую степень восстановления кровотока TIMI 3 в группе Фор-телизина® по сравнению с группой Актилизе® - 54% против 31% (р=0,03). Частота восстановления коронарного кровотока (TIMI 2+3) в подгруппах Фортелизина® (двойной болюс и болюс+инфузия) не различалась и составляла 80% против 86% (табл. 3).
Статистически значимого различия по покадровому подсчету TFC в группах Фортелизина® и Актилизе® даже с учетом деления больных по критерию TIMI не установлено. В таблице 4 представлены данные по критерию TFC в подгруппах больных с достигнутой реперфузией TIMI-3.
Летальных исходов, геморрагических инсультов в группах не наблюдалось, также не отмечено аллергических реакций, тошноты, рвоты после введения препаратов. У одного больного через 180 мин после введения Фортелизина® во время стентирования развился синдром no-reflow с полной AV-блокадой, что потребовало временной электрокардиостимуляции и внутриаортальной баллонной контрпульсации. У этого же пациента было зарегистрировано кровотечение - умеренное по классификации GUSTO и большое - по классификации TIMI. По мнению исследователей, это осложнение не было связано с введением Фортелизина®, т.к. появилось через сутки после введения препарата, т.е. после окончания его действия, и было обусловлено последующей противо-тромботической терапией. В группе Актилизе® зарегистрировано 1 маточное кровотечение, легкое (по классификации GUSTO) и минимальное - по классификации TIMI, связанное, по мнению исследователей, с введением Актилизе®. Развитие делирия у пациентов наблюдалось по одному случаю в группах Актилизе® и Фортелизина® и купировалось стандартным назначением галоперидо-
ла. Других побочных явлений либо осложнений клинического течения заболевания и незакономерной динамики лабораторных показателей не зафиксировано.
При контроле уровня общего фибриногена крови отмечено, что, если после введения Актилизе® в течение первых суток заболевания происходило его снижение, то в группе Фортелизина® в дозе 15 мг эта динамика оказалась менее выраженной. Причем, начиная с 4-го часа после введения препаратов, различия между группами по этому показателю достигали статистической значимости (табл. 5). Максимальное снижение уровня фибриногена крови после введения Актилизе® составило 38%, а после введения Фортелизина® - всего 7%. Хотя тканевой активатор плазминогена, согласно официальной инструкции по применению, позиционируется как фибринс-пецифичный тромболитик, через 4 ч после его введения уровень циркулирующего фибриногена уменьшался примерно до 60%. К 24 ч после введения препарата это снижение, как правило, возрастало до более 80% [3]. Таким образом, Фортелизин® в дозе 15 мг показал более значимую фибринспецифичность, чем Актилизе®.
Очень важным является вопрос о том, как эта фиб-ринспецифичность влияет на частоту геморрагических осложнений. Фибринспецифичность не гарантирует уменьшения риска этих осложнений. Известно, что Ак-тилизе®, несмотря на относительную фибринспецифич-ность, вызывает больше геморрагических инсультов, чем стрептокиназа [7]. В настоящем пилотном исследовании при небольшом количестве наблюдений различий по данному показателю не обнаружено. Необходимо проведение более масштабного исследования, чтобы ответить на этот вопрос. Различий по уровню концентрации фибриногена в подгруппах с двойным болюсом и болюс-но-инфузионном введении Фортелизина® с общей дозой 15 мг не обнаружено.
Выводы
1. Частота реперфузии коронарных артерий у больных с ОИМ с подъемом сегмента ST после введения Фор-телизина® (при введении разными методами - двумя болюсами и болюсно-инфузионным в общей дозе 15 мг) и Актилизе® не различалась и составила в обеих группах по ЭКГ-критериям 85%, а по данным корона-роангиографии - 83 и 77% соответственно. Частота реперфузии 3-й степени по критериям Т1М1 после введения Фортелизина® оказалась выше, чем после Актилизе®, составив 54 против 31% (р=0,03).
2. Снижение уровня фибриногена крови после введения Актилизе® выражено значительно сильнее, чем после введения Фортелизина®. Максимальное снижение фибриногена крови после введения Актилизе® составило 38%, а после введения Фортелизина® - 7%.
3. Частота геморрагических осложнений между группами Актилизе® и Фортелизина® (при введении последнего разными методами - двумя болюсами и болюс-но-инфузионным с общей дозой 15 мг) не различалась.
4. При введении Фортелизина® разными методами -двумя болюсами и болюсно-инфузионным - разли-
чий по частоте реперфузии коронарных артерий, динамике уровня фибриногена и осложнениям заболевания между подгруппами не установлено.
5. Исследователями рекомендовано проведение постре-гистрационного клинического исследования препарата Фортелизин® при однократном болюсном введении в дозе 15 мг (2235000 МЕ).
Литература
1. Демографический ежегодник России. - М., 2010. - 525 с.
2. Заболеваемость населения России в 2009 году. Статистические материалы. Часть II. [Электронный ресурс]. - ШЬ http://www.minzdravsoc.ru/docs/mzsr/stat/34/ZD2.doc (дата обращения 17.08.2011).
3. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного препарата АКТИЛИЗЕ® [Электронный ресурс]. - ШЬ http://www.medi.ru/doc/2558.htm (дата обращения 07.07.2011).
4. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы: кли-
нические рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов // Национальные клинические рекомендации. - М., 2008. - 512 с.
5. Маркин С.С., Вилькин Я.Ф., Семенов А.М. Рекомбинантная плазмидная ДНК, содержащая последовательность зрелой стафилокиназы Staphylococcus aureus с заменами кодонов К74, Е75 и R77 на триплеты, кодирующие Ala, штамм Escherichia coli MZ09 и способ получения рекомбинантного белка, содержащего последовательность гена зрелой стафилокиназы с заменами кодонов К74, Е75 и R77 на триплеты, кодирующие Ala : заявка на изобретение № 2010111449/15 (016146) Рос. Федерация ; заявл. 26.03.2010. - (Решение о выдаче патента РФ на изобретение от 16.12.2010 г.).
6. Gulin D.A., Mukhametova L.I., Markin S.S. et al. New thrombolytic agent Fortelysin: kinetics of plasminogen activation and fibrinolysis // VI Moscow International Congress “Biotechnology: State of the art and prospects of development”.
- M., 2011. - P. 272.
7. The GUSTO investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - Р 673-682.
Поступила 17.08.2011
