CC BY
454
Сравнительный анализ эффективности применения тромболитических препаратов: поиск продолжается
А.В. Сидельников1, И.Е. Чернышева2, А.Г. Колединский1*
1ГБУЗ "Городская клиническая больница №79 ДЗ г. Москвы", Москва, Россия
2ГБУЗ "Научно-практический центр интервенционной кардиоангиологии ДЗ г. Москвы", Москва, Россия
"...Если ты осматриваешь человека, жалующегося на сердце, и он испытывает боли в руках, груди.знай, что ему грозит смерть"
Papyrus Ebers, 1550 г. до Р.Х.
В настоящее время лечение острого инфаркта миокарда (ОИМ) продолжает оставаться одной из важнейших задач отечественного и мирового здравоохранения. В индустриально развитых странах, в том числе и в России, сердечно-сосудистые заболевания являются лидирующей причиной смертности населения. Внедрение в клиническую практику тромболитических препаратов привело к снижению 30-дневной летальности больных с инфарктом миокарда до 5-8%, тогда как в "дофибринолитическую эру" она достигала 17-18%. В соответствии с рекомендациями ESC, ACC и Российского научно го об ще ст ва ин тер вен ци он ных кар дио-логов с целью достижения максимально ранних сроков реперфузии либо при отсутствии возможности проведения экстренной ин тер вен ци он ной кор рек ции ко ро нар но го кровотока методом выбора становится тромболитическая терапия (ТЛТ).
Ин тер вен ци он ные ме то ды ле че ния поз во-ляют восстановить проходимость коронарных артерий в 90-95% случаев, обеспечивают не боль шую ча с то ту ран них и по зд них повторных окклюзий коронарных артерий, достоверно меньшую частоту инсультов, в том чис ле и ге мор ра ги че с ких, по срав нению с ТЛТ. Существенными препятствиями
* Адрес для переписки: Колединский Антон Геннадьевич ГБУЗ "ГКБ №79 ДЗ г Москвы" 115487 Москва, ул. Ак. Миллионщикова, д. 1 E-mail : [email protected] Статья получена 29 октября 2014 г Принята к публикации 22 января 2015 г
широкому применению чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) у больныхс ОИМ являются организационные сложности, заключающиеся в перераспределении потока па ци ен тов в спе ци а ли зи ро ван ные ста ци о нары, имеющие круглосуточную рентгенохи-рургическую службу, а также затраты времени на транспортировку и подготовку пациента коперации. Наконец, необходимо отметить высокую стоимость такого лечения ОИМ.
Более 80% населения Европы проживает компактно и находится в пределах 30-минутной транспортной доступности от ближайшего центра с катетеризационной лабораторией и соответственно при отлаженной системе госпитализации службами скорой помощи более 80% больных с ОИМ могут быть на прав ле ны в та кие ле чеб ные уч реж-дения. Однако даже в этой, близкой к "идеальной" ситуации в силу, например, географических причин (проживание на острове, в го рах и т.д.) не ко то рым па ци ен там в первые часы ОИМ доступна только ТЛТ
В странах с обширными территориями ситуация несколько другая. Так, например, в США только 20-25% (!) лечебных учреждений имеют возможность для проведения круглосуточной первичной ангиопластики при ОИМ, и большинство пациентов нужда-ют ся в пе ре во де для про ве де ния ин тер-венционных вмешательств. Как следствие, только в 4% случаев переведенным в специ-али зиро ван ный ста ци о нар па ци ен там прово дит ся ко ро на ро гра фия в сро ки 90 мин от первого контакта пациента с медиками (12). Так, например, в округе Даллас (Dallas County) рентгеноперационные имеются
в 14 из 16 стационаров, но только 2 (!) из них работают круглосуточно (19).
Вышесказанное справедливо и для Российской Федерации. С одной стороны, здесь имеются крупные территории с областными и региональными лечебными центрами, где доступность экстренной эндоваскулярной помощи в первые часы ОИМ оставляет желать лучшего. С другой стороны, имеются крупные мегаполисы, где из-за загруженности автомагистралей госпитализация пациента нередко возможна только в ближайший ста ци о нар.
Таким образом, несмотря на растущее применение ЧКВ, ТЛТ продолжает оставаться на и бо лее до ступ ным и рас про ст ра нен-ным методом реперфузии при ОИМ.
Метод ТЛТ при ОИМ используется уже ше с тое де ся ти ле тие, впер вые тром бо ли ти-ческие препараты были применены в 1955 г W.S. Tillett (4). В 1958 г. A.P. Fletcher и соавт. со об щи ли об ус пеш ном ис поль зо ва нии стрептокиназы у пациентов с ОИМ (5). В 1976 г. Е.И. Чазов впервые применил внутри ко ро нар ное вве де ние тром бо ли ти че с ко го пре па ра та фи б ри но ли зи на (6). Од на ко всеобщее признание необходимости проведения тром бо ли зи са при ОИМ про изо ш ло сравнительно недавно. В 1980 г. M. DeWood, проведя исследование с применением ко-ронарографии в группе из 517 пациентов в первые 24 ч ОИМ, убедительно доказал, что в основе острой окклюзии коронарной артерии в 80-95% лежит тромбообразова-ние (7). Важную роль в развитии ТЛТ сыграли широкое использование коронарографии, а также морфологические исследования, убедительно продемонстрировавшие, что причиной ОИМ является внутрикоронарный тромбоз, возникающий, как правило, на месте атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью.
Растворение внутрисосудистых тромбов происходит под действием плазмина. Этот трипсиноподобный фермент катализирует ли зис фи б ри на с об ра зо ва ни ем рас тво ри-мых продуктов, что приводит к восстановлению кровотока. Плазмин - основное звено фибринолитической системы, образуется в результате активации его предшественника - плазминогена. Растворение окклюзи-рующего тромба происходит по принципу фенестрации, т.е. первоначально образуется из ви той окон ча тый ход (один или не сколь ко) в пределах тромба с его последующей более полной резорбцией.
Основной задачей реперфузионной терапии при ОИМ является минимизация зоны некроза. Ключевым фактором, влияющим на эффективность реперфузионной терапии, яв ля ются сро ки вос ста нов ле ния ко ро нар-ного кровотока от момента наступления окклюзии. Это в свою очередь зависит как от времени начала проведения ТЛТ, так и от эффективности используемого тромболити-ческого препарата.
Скорейшее восстановление кровотока по окклюзированной артерии приводит кумень-ше нию зо ны не кро за за счет спа се ния ми о-кар да в так на зы ва е мой пе ри ин фаркт ной зоне - зоне гибернирующего миокарда, который потенциально жизнеспособен и имеет обратимое повреждение. Расширение зоны некроза происходит лавинообразно, и наибольшее количество жизней удается спасти при начале реперфузионной терапии в течение пер во го ча са от воз ник но ве ния симп томов ОИМ. Этот час назван "золотым" часом тромболизиса. При проведении ТЛТ в первые 30-60 мин могут быть спасены 60-80 жизней на 1000 пролеченных больных, в период от 1 до 3 ч - 30-50 жизней (1).
В экспериментальных исследованиях при пе ре вяз ке ко ро нар ной ар те рии у со бак в период 40-60 мин происходит повреждение большей части кардиомиоцитов в субэндо-кардиальном слое миокарда. При более продолжительной ишемии изменения охватывают всю толщу миокарда левого желудочка, достигая в течение 3-6 ч субэпикардиально-го слоя. В первые 4 ч после окклюзии погибает около 60% от всей массы миокарда, некроз 40% всей остальной массы миокарда наступает в течение 20 ч.
Таким образом, благодаря реперфузии, во-первых, уменьшается размер очага нек-ро за за счет спа се ния ми о кар да в пе ри-инфарктной зоне. Во-вторых, сохранение мышечного слоя, прилежащего к эпикарду, может способствовать меньшему ремоде-лированию (растяжению) пораженного участка сердца. В итоге это приводит к увеличению так называемой остаточной функции ле во го же лу доч ка и со от вет ст вен но улуч ша-ется качество жизни и увеличивается ее продолжительность.
Эффективность ТЛТ при ОИМ обусловлена ран ним вос ста нов ле ни ем про хо ди мо с ти инфаркт-ответственной коронарной артерии, что диктует необходимость использования ТЛТ уже на догоспитальном этапе оказания помощи. Результаты международных
и отечественных исследований способствовали широкому распространению ТЛТ, и на сегодняшний день в странах Европы и Америки это один из основных методов лечения ОИМ. В сравнении с консервативными методами ТЛТ позволяет снизить госпитальную и долгосрочную летальность на 20-25%.
По сводным данным 9 крупных рандомизированных исследований, ТЛТ, начатая в первый час ОИМ, снижает 35-дневную летальность в среднем на 27%, а терапия, начатая через 7-12 ч, - только на 13%. При начале ТЛТ через 13-24 ч после ОИМ она практически не влияла на смертность (20).
Препарат, используемый для ТЛТ, в том чис ле и для до го с пи таль ной, дол жен быть не только эффективным, но и безопасным для пациента и удобным в применении.
В связи с этим продолжаются исследования, целью которых является поиск препарата со свойствами, предъявляемыми к "идеальному" тромболитику: быстрое достижение реперфузии, желательно 100% восстановление кровотока TIMI III, низкая частота геморрагических осложнений, высокая специфичность к "свежему" тромбу, низкая частота реокклюзии, устойчивость к ингибитору активатора плазминогена 1 -го типа, отсутствие влияния на уровень артериального давления, отсутствие антигенных свойств, при ем ле мая сто и мость и, что немаловажно, удобный способ введения.
Болюсный способ введения препарата имеет несколько потенциальных преимуществ. Во-первых, простота введения препарата ведет к более быстрому началу лечения ОИМ, что улучшает выживаемость пациентов (10, 13). Соответственно увеличение времени "дверь-препарат" ("door-to-drug") на пря мую свя за но с уве ли че ни ем ле таль но-сти (14). Время, отведенное на принятие решения и начало ТЛТ, может быть умень-ше но, ес ли име ет ся в на ли чии бо люс ный фибринолитический препарат. У пациентов, ко то рым пре па рат при ме нял ся бо люс но, терапия начиналась на 15 мин раньше, чем на фоне инфузии альтеплазы (14). Во-вторых, бо люс ное вве де ние пре па ра та - бо лее подходящая стратегия для догоспитальной те ра пии. По свод ным дан ным не сколь ких исследований, было получено 19% снижение уровня летальности при догоспитальном тром бо ли зи се по срав не нию с гос пи-таль ным (15). Тре тье по тен ци аль ное преимущество болюсной ТЛТ - меньшее число врачебных ошибок. Например, при режиме
дозирования болюс + инфузия для альтеплазы было выявлено большое число случаев неправильного дозирования препарата или времени его введения. Так, например, в исследовании GUSTO-1 из 41 021 пациента в 12% случаев препараты вводились с нарушениями и соответственно 30-дневная летальность в этой группе была выше (для альтеплазы 7,7% против 5,5%; для стрепто-киназы 11,3% против 6,4%, р < 0,001). В Национальном регистре инфаркта миокарда, включающем более 71 000 пациентов, среди больных, которым вводилась альтеплаза в дозе > 1,5 мг/кг, частота геморрагического инсульта была достоверно в 2,3 раза выше.
К наиболее частым и опасным побочным эффектам ТЛТ относят кровотечения, и наиболее опасными являются внутричерепные кро воизлияния. По сводным данным 9 исследований, охватывавших 58 600 пациентов, частота внутричерепных гематом (ВЧГ) составила 0,39%. В исследовании GUSTO-1 у 268 (0,65%) из 41 021 пациентов было отмечено развитие ВЧГ, при этом летальность составила 59,7%!
Другой разновидностью геморрагических осложнений являются желудочно-кишечные кро вотечения (ЖКК), их частота в среднем составляет около 5%, частота жизнеугро-жающих ЖКК, в том числе требовавших ге-мотрансфузии, составляет 1,1%. Имеются осложнения, характерные для введения стреп то ки на зы и ани с т ре пла зы, та кие как лихорадочные состояния у 5% больных, артериальная гипотония у 10-15% больных, сыпь у 2-3%.
Повышения фибринолитической активности крови пациента можно добиться двумя способами:
1. Введение в кровь пациента уже активированного in vitro плазмина (фибриноли-зина). Данный метод представляет скорее исторический интерес и в настоящее время не используется. Экзогенный плазмин действует медленно и недостаточно эффективен в растворении артериальных тромбов. Кроме того, он часто дает пирогенную и ал-лер ги че с кую ре ак цию и мо жет вы зы вать серьезные кровотечения.
2. Введение в организм активаторов плазминогена, которые усиливают образование плазмина из эндогенного плазминогена. Поиск новых, более эффективных и безопасных тромболитических препаратов в настоящее время проводится именно в этом на-прав ле нии.
Современные тромболитические препараты условно можно разделить на 3 основные группы:
1. Препараты I поколения, которые в одинаковой мере активируют связанный с фибрином и "свободный", циркулирующий в крови плазминоген. Эти препараты (стреп-токиназа, урокиназа) имеют короткий период полувыведения (Т1/2).
2. Препараты II поколения, которые обладает относительной специфичностью к связан но му с фи б ри ном плаз ми но ге ну и име ют более продолжительный период Т1/2 (про-урокиназа, АПСАК, альтеплаза).
3. Препараты III поколения, обладающие селективностью по отношению к связанному с фи б ри ном плаз ми но ге ну и на и бо лее высокой тромболитической активностью (ме та ли за, фор те ли зин).
Стрептокиназа - один из первых широко применявшихся лекарственных препаратов. Является прямым активатором плазмино-гена и пред став ля ет со бой од но це по чеч ный полипептид с молекулярной массой 47 000 Д, который вырабатывается из культуры ß-ге-молитического стрептококка группы С. Стреп то ки на за - не фер мент ный бе лок, образующий стехеометрический комплекс 1:1 с плазмином, при этом за счет изменения конформации обнажается активный центр молекулы. Комплекс стрептокиназа-плаз ми но ген иг ра ет роль фер мен та при превращении плазминогена в плазмин, при этом приблизительно в одинаковой степени активируются как связанные с фиб-риновым тромбом, так и свободно циркулирующие в крови молекулы плазминогена. Т1/2 комплекса стрептокиназа-плазминоген составляет 15-25 мин и частично он инак-тиви ру ет ся ан ти ст реп то кок ко вы ми ан ти телами. Поскольку стрептокиназу получают из культуры бактерий, она обладает антигенными свойствами. В крови человека практически всегда имеются циркулирующие антитела к стрептокиназе, это связано с большой рас про ст ра нен но с тью стреп то кок ко вых инфекций, однако частота анафилактических реакций невысока - 0,1% (8). Титры антистрептококковых антител быстро нарастают в течение нескольких дней и достигают пика через несколько недель после ТЛТ Этот титр может в 1000 раз превышать исходный уровень. У части пациентов он нормализуется примерно через 6 мес, однако во мно гих слу ча ях ре зи с тент ность и ал лер-
гические реакции при повторном введении препарата, связанные с повышенным уровнем антител, обнаруживаются у пациентов, получивших ТЛТ 2-4 года назад. В связи с этим обычно не рекомендуют повторное введение стрептокиназы или ее введение сразу после перенесенной стрептококковой инфекции.
Для профилактики аллергических реакций (включая анафилактический шок) некоторые авторы рекомендуют введение кортикосте-роидов (180-240 мг преднизолона) и/или антигистаминных препаратов. Как показывают исследования, эффективность стреп-то ки на зы мо жет силь но ва рь и ро вать, что, по-видимому, связано с различиями в титрах антистрептококковых антител. В настоящее время общепринятым считается режим дозирования, предложенный R. Schroder и соавт. в 1981 г. и заключающийся во внутривенной инфузии стрептокиназы 1 500 000 Ед в течение 60 мин (9).
Эффективность применения стрептокиназы при ОИМ активно изучалась в 80-х годах прошлого столетия, тогда было проведено исследование GISSI-1 (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nelTInfarcto Miocardico) (10). В это исследование было включено 11 806 пациентов с ОИМ, около по ло ви ны этих па ци ен тов в те че ние пер вых 12 ч получили 1,5 млн Ед стрептокиназы. Впер вые бы ло по ка за но, что при ме не ние тром бо ли зи са при ОИМ сни жа ет ле таль-ность, и установлена связь эффективности ТЛТ со сроками ее проведения. При введении препарата в первый час заболевания, спустя 2-3 или 3-6 ч летальность составляла 8,2, 9,2 и 11,7% соответственно против 14,6% в кон троль ной груп пе.
Аналогичные выводы были сделаны из исследования ISIS-2 (10). Более 17 000 па-ци ен тов бы ли ран до ми зи ро ва ны на 4 группы: терапия стрептокиназой, терапия аспи-ри ном, со че тан ная те ра пия стреп то ки на зой и ас пи ри ном и кон троль ная груп па. 5-не-дельное снижение летальности составило 25, 23 и 42% для 1, 2 и 3-й групп соответственно. Таким образом, применение стрептокиназы в комбинации с аспирином почти удваивало эффективность лечения. Результаты этих исследований во многом легли в основу современной стратегии ТЛТ при ОИМ.
Проведенный метаанализ результатов исследований с ангиографическим контролем по ка зал, что ча с то та ре пер фу зии при ТЛТ стрептокиназой составляет 44% на 60-й
минуте, 48% на 90-й минуте, через 3ч-72%, спустя 24 ч до 21 сут - 75-85%, что достоверно выше, чем в контрольной группе без ТЛТ (11).
Урокиназа в организме вырабатывается клетками почечной ткани и эндотелиальны-ми клетками сосудов. В отличие от стреп-токтиназы урокиназа является ферментом и непосредственно превращает плазмино-ген в плазмин. В настоящее время установ-ле но, что эн до те ли аль ные клет ки се к ре тируют в кровь и субэндотелиальное пространство два активатора плазминогена: тканевого и урокиназного типов. Существуют две молекулярные формы плазминогена уро ки наз но го ти па: низ ко мо ле ку ляр ная (33 000 Д) и высокомолекулярная (54 000 Д). Препарат урокиназы представляет собой низкомолекулярную форму двухцепочечно-го активатора плазминогена урокиназного типа. Т1/2 урокиназы составляет 15-20 мин. В отличие от стрептокиназы урокиназа не вы зы ва ет об ра зо ва ния ан ти тел, ал лер ги че-ские реакции встречаются гораздо реже, чем при введении стрептокиназы. Урокина-за, как и стреп та за, яв ля ет ся фи б рин не с пе-цифичным тромболитиком, т.е. активирует плаз ми но ген как ад сор би ро ван ный на фи б-рине, так и циркулирующий в кровотоке. В результате расщепляется не только фибрин в тромбе, но и фибриноген, что обуслов-ли ва ет на ли чие си с тем но го ли ти че с ко го со-сто я ния или плаз ми не мии.
Проурокиназа. В 1979 г. была выделена еще одна форма урокиназы, которая имеет одноцепочечную структуру. Эта форма урокиназы была названа проурокиназой. В 1985 г. было установлено, что проурокина-за мо жет са мо сто я тель но рас щеп лять плаз-ми но ген с фор ми ро ва ни ем плаз ми на и имеет сродство к фибрину, т.е. является фибин-селективной. Проурокиназа является естественным ферментом, который может быть выделен из мочи, культуры клеток почек эмбриона человека, однако для клинического применения препарат получают ДНК-рекомбинантным методом. Проурокиназа секретируется клетками в виде белка, состоящего из 411 аминокислот. Первое со-об ще ние о при ме не нии про уро ки на зы у человека сделал Van de Werf в 1986 г. Т1/2 про-уро ки на зы со став ля ла 3-9 мин.
В 2000 г. в России был зарегистрирован и ре ко мен до ван к при ме не нию оте че ст венный фи б ри но ли ти че с кий пре па рат - про-урокиназа рекомбинантная (пуролаза).
В лаборатории генной инженерии РКНПК им. А.Л. Мясникова была получена модифицированная молекула с заменой 24 аминокислотных остатков. Изменение аминокислотной последовательности привело к увеличению периода Т1/2 пуролазы, и он составил 30 мин. Рекомендуемая схема введения пуролазы: 20 мг внутривенно болюсно и 60 мг препарата в виде инфузии в течение 1 ч. В РКНПК им. А.Л. Мясникова проводились испытания пуролазы у 237 пациентов с ОИМ в первые 6 ч от начала заболевания. Ре-перфузия оценивалась без использования коронарографии по критериям: ЭКГ-динамика, пик КФК до 16 ч. Коронарная репер-фузия была достигнута у 176 (74%) больных.
Повторное введение пуролазы хорошо пе ре но си лось все ми боль ны ми, не бы ло зафиксировано аллергических реакций и других побочных эффектов.
Альтеплаза (актилизе) - является тканевым активатором плазминогена (ТАП), в организме этот белок синтезируется эндотели-альными клетками сосудов. Препарат альтеплаза (актилизе) был создан ДНК-реком-бинантным методом. Альтеплаза представляет собой последовательность 527 аминокислот с молекулярной массой 70 000 Д. Актилизе отличается от других ТАП тем, что превращает плазминоген в плазмин только в присутствии фибрина, т.е. препарат являет ся фи б рин спе ци фич ным и не ока зы ва ет системного действия. Селективность фиб-ринолиза при использовании актилизе объясняется несколькими факторами: во-первых, высоким сродством ТАП к фибрину, во-вторых, фибринзависимой активацией ТАП, таким образом, активация ТАП происходит преимущественно в пределах тромба. В результате актилизе in vivo вызывает растворение тромба с минимальным системным действием. Актилизе в дозе 100 мг приво ди ла к уме рен но му сни же нию уров ня циркулирующего фибриногена до 54-60% к 4-му часу ТЛТ. Плазминоген и а2-антиплаз-мин снижались до 52-70 и 25-35% соответственно к 4-му часу наблюдения, и их уровень повышался до 80% к 24-му часу наблюдения. Т1/2 препарата короткий и составляет 4-8 мин, что требует достаточно продолжительного введения для поддержания терапевтической концентрации в крови. Рекомендуемая схема введения - 100 мг препарата за 90 мин. Во время проведения тромболизиса с использованием ТАП происходит активная выработка тромбина, что
активирует тромбоциты, это диктует необходимость сочетать ТАП с внутривенным введением гепарина.
В 1980-х годах прошлого столетия проводились сравнительные исследования препаратов стрептокиназа и альтеплаза. В исследованиях с ангиографическим контролем было показано, что 3-часовой режим введения альтеплазы достоверно чаще вызывал реперфузию коронарных артерий к 60-й и 90-й минуте введения препарата, но при этом в исследованияхTIMI-1, GISSI-1, ISSIS-3 (суммарно более 50 000 пациентов) не бы ло по лу че но до сто вер но го раз ли чия в летальности. И только в исследовании GUSTO-1, в которое был включен 41 021 па-ци ент, бы ло по ка за но, что ус ко рен ный режим введения (100 мг за 90 мин) позволил уменьшить 30-дневную летальность по сравнению со стрептокиназой (6,3% против 7,2%, р = 0,001). В то же время в группе альте пла зы бы ло до сто вер но боль ше ин ва ли-дизирующих инсультов (0,72% против 0,54%, р = 0,03).
У 85 пациентов с ОИМ, обследованных с помощью ангиографии, к 90-й и 120-й минуте по завершении инфузии актилизе репер фу зия от ме ча лась у 71 и 85% па ци ен тов соответственно.
В двойном слепом рандомизированном исследовании ASSET (n = 5013) проводилось сравнение введения актилизе и плацебо у пациентов с инфарктом миокарда в сроки до 5 ч от начала болевого синдрома. Спустя 30 дней и 6 мес летальность в группе актилизе была достоверно ниже (7,2% против 9,8%, р = 0,001 и 10,4% против 13,1%, р = 0,008 соответственно).
В двой ном сле пом ран до ми зи ро ван ном исследовании (n = 721) сравнивалось введение актилизе и плацебо в сроки до 5 ч от начала болевого синдрома. Пациенты в группе актилизе имели достоверно большую фракцию выброса левого желудочка, измеренную с помощью вентрикулографии (50,7% и 48,5%, р = 0,01), размер зоны инфаркта был достоверно меньше в среднем на 19%, бы ло до сто вер но мень ше слу ча ев воз ник но-вения кардиогенного шока (р = 0,02), летальность к 21-му дню составила 3,7 и 6,3%, р = 0,05.
Тенектеплаза (метализе) - рекомби-нантный фибринспецифичный активатор плазминогена, представляет собой изменен ную с по мо щью ген ной ин же не рии мо ле-кулу альтеплазы. Потребовались 3 различ-
ные генетические мутации для увеличения периода Т1/2 в плазме крови (8-кратное по сравнению с альтеплазой), повышения резистентности к ингибитору активатора плазминогена 1 (200-кратное по сравнению с альте пла зой) и тром бо ли ти че с кой ак тив-ности и специфичности.
Препарат связывается с фибриновым компонентом тромба и избирательно катализирует превращение связанного с тромбом плазминогена в плазмин, который разрушает фибриновую основу тромба. В сравнении с естественным ТАП тенектеплаза обладает более высоким сродством к фибрину и устойчивостью к инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатора плаз-ми но ге на 1. По вы ше ние спе ци фич но с ти к фибрину приводит к снижению риска тяжелых кровотечений,так как фибринолитичес-кая ак тив ность ог ра ни че на плаз ми ном на фибриновом субстрате. За счет этого удается избежать расщепления фибриногена, V и VIII факторов свертывания. Ингибирую-щая способность эндогенного ингибитора активатора плазминогена 1 в 80 раз меньше, чем при использовании альтеплазы.
Молекулярная масса тенектеплазы составляет 65 000 кД.
После введения тенектеплазы наблюдается дозозависимое потребление а2-анти-плазмина (ингибитора плазамина), после чего по вы ша ет ся кон цен т ра ция си с тем но го плазмина, что соответствует предполагаемому эффекту активации плазминогена. В сравнительных исследованиях у пациентов, получавших максимальные дозы тенектеплазы (50 мг), отмечено снижение концентрации фибриногена менее чем на 15%, концентрации плазминогена менее чем на 25%, тогда как применение альтеплазы приводило к снижению фибриногена приблизительно на 50%. Т1/2 тенектеплазы составляет 24 мин, что в 5 раз больше Т1/2 нативного плазминогена. Это позволяет вводить пре-па рат в ви де од но крат но го бы с т ро го бо лю са за 5-10 с, что облегчает его использование на догоспитальном этапе. Тенектеплаза выводится с желчью, считается, что нарушение функции почек не приводит к нарушению фармакодинамики препарата.
Эффективность тенектеплазы изучалась во многих клинических исследованиях, например TIMI 10A, TIMI 10B, ASSENT-2, ASSENT-3, ASSENT- 3 PLUS.
Эффективность введения разных доз тенектеплазы изучалась в пилотном исследо-
вании TIMI 10B, включившем 886 пациентов. Болюсное введение препарата, по данным ко ро на ро гра фии, поз во ля ло вос ста но вить кровоток TIMI III в 55, 63 и 66% к 90-й минуте после введения 30, 40 и 50 мг метализе соответственно.
В двойном слепом сравнительном рандомизированном исследовании III фазы ASSENT-2 (количество пациентов 16 949), про во див шем ся для ус та нов ле ния эф фек-тивности болюсной формы тенектеплазы в до зе, за ви ся щей от мас сы те ла, и ус ко рен-ной инфузии альтеплазы для лечения ОИМ, бы ло по ка за но, что эф фек тив ность те нек-тепла зы по сни же нию смерт но с ти че рез 30 дней не уступает таковой альтеплазы, вво ди мой по ус ко рен ной схе ме за 90 мин. При этом те нек те пла за ха рак те ри зо ва лась большей безопасностью. В проспективном ран до ми зи ро ван ном мно го цен т ро вом ис следовании ASSENT-3, включившем 6095 паци-ен тов с ОИМ, бы ло по ка за но, что при ме нение тенектеплазы в комбинации с низкомолекулярным гепарином (эноксипарин) уменьшает ко ли че ст во по вторных ин фарк тов и эпизодов рефрактерной ишемии миокарда. Анализ данных 12 международных рандомизированных исследований высокой степени до сто вер но с ти по ка зал, что те нек те пла за не уступает по эффективности ускоренному введению альтеплазы, но превосходит ее по удоб ст ву вве де ния (бо люс) и по бе зо пас-ности.
Применение тенектеплазы снижает уровень смертности от ОИМ (на 6,2% за 30 дней наблю де ния). При при ме не нии те нек те плазы частота кровотечений (исключая внутричерепные) составляет 26,4% (при использовании альтеплазы 28,9%, р = 0,0003). Частота больших кровотечений составляла 4,68% против 5,94%, р = 0,0002, потребность в гемотрансфузии - 4,25% против 5,49%, р = 0,0002. Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,93% в группе тенектеплазы и 0,94% в группе альтеплазы. В случаях, когда тром бо ли зис про во дил ся в сро ки бо лее чем 6 ч от по яв ле ния симп то мов ОИМ, применение тенектеплазы имело преимущество по показателям 30-дневной смертности (4,3% в группе тенектеплазы и 9,6% в группе альтеплазы), частоты инсульта (0,4 и 3,3% соответственно) и частоты внутричерепных кровоизлияний (0 и 1,7% соответственно).
Таким об ра зом, те нек те пла за, как ми ни-мум, сопоставима по эффективности с аль-
теплазой, но превосходит ее по безопасно-с ти и име ет бо лее удоб ный (бо люс ный) способ введения.
Продолжением традиций отечественной школы разработки, изучения и применения тромболитических препаратов явилось со-зда ние пре па ра та фор те ли зин.
Фортелизин - это инновационный фиб-ринселективный тромболитический лекарственный препарат, разработанный фармацевтической компанией "СупраГен". Он представ ля ет со бой ре ком би нант ный бе лок, полученный по генно-инженерной технологии из E. coli и содержащий аминокислотную последовательность неимуногенной стафи-локиназы. В отличие от нативной стафило-киназы в молекуле фортелизина заменено 3 ами но кис ло ты, бла го да ря че му не вы раба-ты ва ют ся ан ти ста фи ло кок ко вые ан ти те ла при од но крат ном вве де нии и ми ни маль но об ра зу ют ся при по втор ном вве де нии (ти т ры антител на 45-е сутки: 100 - фортелизин, 12 000 - стафилокиназа). Препарат представ ля ет со бой од но це по чеч ную мо ле ку лу из 138 аминокислот массой 15,5 кД.
Фортелизин не является ферментом и ак-ти ви зи ру ет плаз ми но ген с об ра зо ва ни ем стехиометричесекого комплекса в соотно-ше нии 1 : 1 .
Уста нов ле но, что сво бод ный плаз ми но ген в кровотоке имеет закрытую а-конформа-цию; плазминоген, связанный с интактным фибрином, имеет полузакрытую ß-конфор-мацию; и, наконец, плазминоген, связанный с ча с тич но де гра ди ро ван ным фи б ри ном, имеет полностью открытую у-конформацию. Фортелизин реагирует только с плазмино-геном, имеющим открытую у-конформацию, находящимся на тромбе, и не связывается с плазминогеном а-конформации. Этим обусловливается его фибринселективность. Образовавшийся комплекс фортелизин-плазминоген осуществляет превращение плаз ми но ге на в плаз мин, ко то рый ли зи ру ет фибриновые сгустки в тромбе.
В настоящее время данных об использовании в клинической практике фортелизина мало, и продолжается активное изучение данного препарата.
По дан ным мно го цен т ро во го ран до ми зи-рованного исследования, проведенного в 6 российских клинических центрах, 54 пациентам с ОИМ был проведен тромболизис (41 па ци ен ту вво дил ся фор те ли зин и 13 -актилизе 100 мг). Больные первой группы (n = 41) были разделены на 2 подгруппы:
в первой (n = 20) подгруппе фортелизин вводился по схеме болюс+болюс 10 и 5 мг Во второй подгруппе - по схеме болюс + ин-фузия 10 и 5 мг
По дан ным ко ро на ро гра фии, при срав ни-тельном анализе эффективности фортели-зина у 85% больных (34 из 41) обнаруживался кровоток TIMI 2-3, в группе актилизе -у 10 (77%) из 13 пациентов, из них TIMI III 54 и 31% соответственно (p = 0,03). Частота вос ста нов ле ния ко ро нар но го кро во то ка (TIMI 2-3) в подгруппах фортелизина при вве де нии двой но го бо лю са и бо лю са+ин фузии не различалась и составила 80 и 86% соответственно.
Летальных исходов, геморрагических инсультов, аллергических реакций в группах не наблюдалось. При контроле уровня обще го фи б ри но ге на кро ви на фо не вве де ния актилизе в течение 1 -х суток отмечено его более выраженное снижение, чем в группе фор те ли зи на (17).
При проведении фармакоэкономическо-го ана ли за при ис поль зо ва нии фор те ли зина в срав не нии с ак ти ли зе по лу чи лось, что стоимость ТЛТ у одного пациента с использованием актилизе 100 мг составила 43 778 руб., стоимость ТЛТ фортелизином -28 660 руб. (18).
Таким об ра зом, в со вре мен ном ар се на ле практикующего кардиолога имеется широкий перечень препаратов, имеющих фибри-нолитическую активность, сводные характеристики которых представлены в таблице.
ТЛТ позволила значительно уменьшить летальность, обусловленную ОИМ; кроме того, она ис поль зу ет ся для ле че ния ря да других тром бо ти че с ких и тром бо эм бо ли че с ких заболеваний. С учетом опасности геморрагических осложнений внимание исследо-ва те лей сфо ку си ро ва но на III по ко ле нии тромболитических препаратов, обладающих минимальной частотой побочных эффектов. Помимо этого, с помощью генной инженерии проводятся попытки повысить фибринспецифичность, увеличить время полураспада в плазме, улучшить резистентность к плаз мен ным ин ги би то рам.
По статистическим данным Минздрав-соцразвития, в России в 2009 г. было зарегистрировано 162 000 случаев ОИМ (2). Из это го чис ла от дан ной па то ло гии умер ли 68 000 (41,9%) пациентов (3). Одной из причин та кой уд ру ча ю щей ста ти с ти ки яв ля ет ся низкая частота применения реперфузион-ной терапии, в том числе и в силу отсутствия
о
СЕ
о ю 5 О
с
да а О
X X С CD CD s
X
CD X CD
ш 5 +
1— X
о s о
о 1 X
е о X X [CD =
О
о
2 ^
о ю
О
о
о со
СЗ
К ®
Ода s х
со Ж ф
О о Ü ^ ^
оси о
X
CD _ Ш
О
С^ +
О О
о. >
со >
+
о
2 ^
о LQ
X s CE
о CG 5 s CO „
CD X О + c^ + -^Ln
s 1— 1 Ln X s
а
CD X
cd
cd о о
X
+
I
о
о
§ О
о 03 LQ
с
CD X
cd X
cd о
о ё
m ^
CD 2
£ 4
со >
ю + h- +
с
CD х cd X
CD
s .а x
X X s
CD 2 s
^ со „
о + X OJ
^ t
о V 1
X о о
Q. CO
= >
со >
+
о
2 ^
о LQ
О О CD ОЗ
о
о ^
ю "7
Ю сз
Ю
о
о ^ g ^
т °
ю со
Ln I
о о
о
X
ю о о о
X
о
^ о
CD X
^ S
СССР ^
«i «
да^ с-
аа с
сию _ i
.cd а
о
1
да -&
Я «S
«2 Ел
t ® ^ о
о
СП со cd а
CD
а
ё ■&
О CD
да с cd н
8 £ X 5
Ч X
О о
ё iE
а. о = ч
£ ^ - >5 СЕ
СО 2
о
CD
ср
да
о о да
О zr
тромболитических препаратов в стационарах и у бригад скорой медицинской помощи. ТЛТ в России не стала массовым явлением и применяется в 6-17% случаев и в основном у городского населения. Таким образом, разработка эффективных, безопасных и экономически доступных тромболитических препаратов с последующим их внедрением в клиническую практику остается важнейшей задачей здравоохранения.
Список литературы
1. Boersma E., Maas A.C., Decker J.W., Simoons M.L. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour. Lancet. 1996, 348 (9030), 771-775.
2. Заболеваемость России в 2009 году. Статистические материалы. Часть II. (Электронный ресурс) - URL http:/ www.minzdravsoc.ru/docs/mzsr/stat/34/ZD2.doc
3. Демографический ежегодник России. М., 2010, 525 с.
4. Tillet W.S., Johnson A.J., McCarty W.R. The intravenous infusion of the streptococcal fibrinolytic principle (strepto-kinase) into patients. J. Clin. Invest. 1955, 34, 169-185.
5. Fletcher A.P., Alkjaersig N., Smyrniotis F.E. The treatment of patients suffering from early myocardial infarction with massive and prolonged streptokinase therapy. Trans. Assoc. Am. Physicians. 1958, 71, 287-296.
6. Чазов Е.И., Матвеева Л.С., Мазаева А.В. и др. Внутри-коронарное введение фибринозизина при остром инфаркте миокарда. Тер. архив. 1976, 4, 8-19.
7. DeWood M.A., Spores J., Notske R. et al. Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1980, 303, 897-902.
8. Панченко Е.П., Добровольский А.В. Тромбозы в кардиологии. М., 1999, 462 с.
9. Schroder R., Biamino J., von Leitner E. et al. Intravenose Streptokinase - Infusion beim akutem Myokardinfarct. Dtsch. Med.Wschr. 1981, 106, 294-297.
10. Gruppo Italiano per lo studio della Streptochinasi nell'infarcto myocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet. 1986, 1, 397-401.
11. Granger C.B., White H.D., Bates E.R. et al. A pooled analysis of coronary arterial patency and left ventricular function after intravenous thrombolysis for acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1994, 74, 1220-1228.
12. Melandri G., Vagnarelli F., Calabrese D. et al. Review of tenecteplase (TNKase) in the treatment of acute myocardial infarction. Vasc. Health. Risk. Manag. 2009, 5, 249-259.
13. TIMI IIIB Investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and none-Q wave myocardial infarction: results of the TIMI III trial. Circulation. 1994, 89, 1545-1556.
14. Hilleman D.E., Seyedroudbari A. Cost-minimization analysis of direct injection and infusion fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction: a multicenter study. Circulation. 1999, 98, I-381.
15. European Myocardial Infarction Project Group. Prehospital thrombolytic therapy in patients with suspected acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1993, 329, 383-389.
16. Gurwitz J.H., Gore J.M., Goldberg R.J. et al. Risk for intra-cranial hemorrhage after tissue plasminogen activator treatment for acute myocardial infarction: participants in the National Registry of Myocardial Infarction 2. Ann. Intern. Med. 1998, 129, 597-604.
17. Маркин С.С., Семенов А.М., Марков В.А. и др. Иссле-до ва ние но во го оте че ст вен но го тром бо ли ти че с ко го препарата фортелизин у больных с острым инфарктом миокарда. Сибирский медицинский журнал. 2012, 27, 1, 27-32.
18. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Белоусов Д.Ю. Сравнительный клинико-экономический анализ применения тромболитиков Фортелизин и Актилизе у пациентов с острым инфарктом миокарда. Качественная клиническая практика. 2011, 3, 42-52.
19. Concannon T.W., Kent D.M., Normand Sh.-L. et al. Comparative effectiveness of STEMI regionalization strategies. Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2010, 3 (5), 506-513.
20. Grines C., Patel A., Weather W.D et al. Primary coronary angioplasty with intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: six-month follow up and analysis of individual patient data from randomized trials. Am. Heart J. 2003, 145 (1), 47-57.
